-注用美塞鈉明成份本品主要成分是培美曲塞二鈉名稱(chēng)為氨基-4氫-氧代-咯[2，3-d]啶-基)乙基苯甲酰]谷氨酸二鈉二倍半水合物?；瘜W(xué)構(gòu)造式為：分子式：C20H19N5Na2O6·2.5H2O分子量：516.41輔料名稱(chēng)：甘露醇。性狀本品為類(lèi)白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。適應(yīng)癥適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。規(guī)格0.2g按C20H19N5Na2O6〕。用法用量培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)歷的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制〞的說(shuō)明進(jìn)展。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup]10分鐘的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過(guò)2小時(shí)，-.

-應(yīng)在培美曲塞給藥完畢30分鐘后再給予順鉑滴注。承受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書(shū)。[u]預(yù)服藥物：[/u]皮質(zhì)類(lèi)固醇——未預(yù)服皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松〔或相似藥物〕可以降低皮膚反響的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。維生素補(bǔ)充——為了減少毒性反響，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑時(shí)間次給予培美曲塞治療開(kāi)場(chǎng)前天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服?；颊哌€需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)展。葉酸給藥劑量350μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg?！矃⒁?jiàn)【考前須知】項(xiàng)下的“警告〞局部〕。[u]實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)和推薦的劑量調(diào)整方法：[/u]監(jiān)測(cè)——所有準(zhǔn)備承受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)場(chǎng)、第8天和第15天需檢查上述工程?；颊弑仨氃谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐去除率≥45ml/min，才能開(kāi)場(chǎng)培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)展肝功能和腎功能的生化檢查。-.

-推薦劑量調(diào)整方法——根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)展劑量調(diào)整者如果21天周期仍未從不良反響中恢復(fù)療應(yīng)延遲進(jìn)展待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)展治療。表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整中性粒細(xì)胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75%(藥)血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何原劑量的50%(藥)如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒不包括神經(jīng)毒性包括度轉(zhuǎn)氨酶上升應(yīng)停頓培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開(kāi)場(chǎng)治療，按照表2的要求進(jìn)展治療。表2：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]4非血液學(xué)毒性原劑量的75%原劑量的75%需要住院的腹瀉(不分級(jí)別)或3度、4度腹瀉原劑量的75%原劑量的75%3度或4度粘膜炎原劑量的50%原劑量的100%[sup]a[/sup]NCI的CTC標(biāo)準(zhǔn)[sup]b[/sup]不括神經(jīng)毒性[sup]c[/sup]包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高-.

-出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見(jiàn)表。如果出現(xiàn)3或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停頓治療。表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整CTC分級(jí)培美曲塞劑(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100%原劑量的100%2原劑量的100%原劑量的50%如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高〕，應(yīng)停頓培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停頓治療。老年患者—年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。兒童——不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的平安性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——只要患者肌酐去除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)展，無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐去除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清去除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐去除率＜45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實(shí)際體重(kg)/72*清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐去除率×0.85肌酐去除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類(lèi)抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警覺(jué)，密切監(jiān)測(cè)?！矃⒁?jiàn)【藥物相互作用】〕。-.

-肝功能不全患者——培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見(jiàn)表2。〔參見(jiàn)【考前須知】項(xiàng)下“肝功能不全的患者〞局部〕。[u]配藥及給藥考前須知：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)展。[u]靜脈滴注溶液的配制：[/u]1.配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。2.計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)支藥含有200mg培美曲塞支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能到達(dá)標(biāo)示量。3.每支200mg藥品用8ml％的氯化鈉注射液〔無(wú)防腐劑〕溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈滴注前觀(guān)察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過(guò)10分鐘。-.

-6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。良反響本品不良反響資料均來(lái)自于國(guó)外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)承受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及承受順鉑單藥治療的惡性胸膜間皮瘤患者中大于％的不良反響的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12*不良反響分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。“非常常見(jiàn)〞指≥10％；“常見(jiàn)〞指＞％和＜％?！脖颈碇辛谐龅乃胁涣挤错懓l(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀(guān)認(rèn)為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)〕。隨機(jī)承受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間〔包括5％〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括AST和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反響包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。下表列出了在臨床研究中隨機(jī)承受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素B12的265名患者及承受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5％的不良反響的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中患者均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并已經(jīng)過(guò)前期化療。*不良反響分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。-.

-“非常常見(jiàn)〞指≥10％常見(jiàn)〞指]5％和[10表中列出的所有不良反響發(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀(guān)認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān)〕隨機(jī)承受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間〔包括5％〕的臨床相關(guān)的毒性反響包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反響/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反響包括室上性心律失常。三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅱ期臨床研＝1643度和度實(shí)驗(yàn)室毒性反響的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅲ期臨床研究根本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生12.8％和5.3％轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生15.2％和〕不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵冖蚱谘芯恐邪切┯懈闻K轉(zhuǎn)移/或異常肝功能基線(xiàn)異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過(guò)化療而有些已經(jīng)過(guò)屢次化療。禁忌禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。考前須知警告腎功能下降的患者培美曲塞主要通過(guò)尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐去除率≥45ml/min，培美曲塞無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐去除[45ml/min的患者，無(wú)足夠患者的研究資料來(lái)給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐去除[45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療?！矃⒁?jiàn)【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法〞〕。-.

-國(guó)外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全〔肌酐去除率19ml/min的患者，未承受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，承受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。骨髓抑制培美曲塞可以引起骨髓抑制性粒細(xì)胞減少和貧反響骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)展劑量調(diào)整?！矃⒁?jiàn)【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法〞〕。葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療承受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)承受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反響?！矃⒁?jiàn)【用法用量】局部〕。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，承受培美曲塞治療時(shí)總的不良反響發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性中性粒細(xì)胞減少胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。一般考前須知培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)歷的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)展培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反響均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類(lèi)皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松〔或相似藥物〕預(yù)處理可以降低皮膚反響的發(fā)生率及嚴(yán)重程度?！矃⒁?jiàn)【用法用量】局部〕。-.

-培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯病癥的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)展體腔積液引流。實(shí)驗(yàn)室檢查所有準(zhǔn)備承受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)場(chǎng)、第8天和第15天需檢查上述工程?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100，000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐去除率≥45ml/min時(shí)，才能開(kāi)場(chǎng)培美曲塞治療。肝功能不全的患者膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調(diào)整見(jiàn)表2?！矃⒁?jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群〞局部〕腎功能不全的患者培美曲塞主要通過(guò)腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾龋I功能不全患者的總體去除率下降增加度腎功能不全患者與培美曲塞聯(lián)合用藥的平安性尚未確參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群〞局部〕。藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用尚未確定。-.

-尚沒(méi)有研究證明使用培美曲塞是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：妊娠婦女承受培美曲塞治療可能對(duì)胎兒有害。妊娠6天～15天的小鼠，靜脈予以〕或培美曲塞，有胎兒毒性并能致畸予小鼠0.2mg/kg劑大約為人類(lèi)推薦劑量的1/833美曲塞即可引起胎兒畸形〔距骨和頭顱骨的不完全骨化〕時(shí)可導(dǎo)致腭裂〔相當(dāng)于人類(lèi)推薦劑量的1/33〕。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加，同時(shí)胚胎發(fā)育緩慢。沒(méi)有有關(guān)妊娠婦女承受培美曲塞治療的研究，因?yàn)榻ㄗh患者避孕。如果在妊娠期間使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期間懷孕，應(yīng)告知可能對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。哺乳：培美曲塞或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是培美曲塞可能對(duì)吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害，承受培美曲塞治療的母親應(yīng)停頓哺乳。兒童用藥兒童用藥的平安性和有效性尚未確定。老年用藥按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)展，無(wú)需特殊方案〔參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群〞局部〕藥物相互作用化療藥物——順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)曲塞也對(duì)所有鉑類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。維生素——同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。-.

-細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝——體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過(guò)CYP3A酶，CYP2D6，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物去除率降低。沒(méi)有進(jìn)展研究觀(guān)察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)?，如果按照推薦的給藥日程〔每21天1次〕，培美曲塞對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。阿司匹林——給予低到中等劑量〔每6小時(shí)325mg的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。布洛芬——腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為mg次/日時(shí)，可使培美曲塞的去除率降低20%(AUC增加約20%)的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的去除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物〔如丙磺舒〕也可能延遲培美曲塞的去除。對(duì)于腎臟功能正肌酐去除率≥80ml/min患者美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥〔400mg次/日對(duì)于有輕到中度腎功能不肌酐去除率在45到79ml/min之間〕的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類(lèi)抗炎藥。長(zhǎng)半衰期的非甾體類(lèi)抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天藥當(dāng)天和用藥后2天要中斷非甾體類(lèi)抗炎藥的治療果一定要應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反響，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。藥物過(guò)量-.

-僅有幾例培美曲塞藥物過(guò)量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反響為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹?？深A(yù)料到的藥物過(guò)量并發(fā)癥主要有骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取適宜醫(yī)療措施。臨床研究中出現(xiàn)3天以上4度白細(xì)胞減少或3天以上4度中性粒細(xì)胞減少使用甲酰四氫葉酸血小板減少或血小板減少相關(guān)的出血或粘膜炎，應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m[sup]2[/sup]，以后50mg/m[sup]2[/sup]，每6小時(shí)1次，連用8天。通過(guò)透析解除培美曲塞過(guò)量的作用尚未確定。藥理毒理1.藥理培美曲塞是一種構(gòu)造上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸復(fù)原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過(guò)程。培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。-.

-臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此時(shí)人群承受的為單藥培美曲塞，未承受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療。通過(guò)觀(guān)察粒細(xì)胞最低值來(lái)判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線(xiàn)檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療，未見(jiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞的累積毒性。培美曲塞全身給藥后〔AUC38.3μg·hr/ml〕，中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時(shí)間約為8～9.6天，經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線(xiàn)水平的時(shí)間為4.2～7.5天。2.毒理遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究〔Ames測(cè)定，CHO細(xì)胞測(cè)定〕均未顯示致突變作用。生殖毒性美曲塞按照0.1mg/kg/或更大劑相當(dāng)于人類(lèi)推薦用量的1/1666予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育力下降、精液過(guò)少和睪丸萎縮。致癌作用：未進(jìn)展培美曲塞致癌作用的研究。藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)中國(guó)人使用培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。國(guó)外文獻(xiàn)資料顯示曲塞藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在426例多種腫瘤類(lèi)型的患者中進(jìn)展用單藥治療，劑量為0.210分鐘靜脈內(nèi)給藥。