內(nèi)容：泰閣治療鮑曼不動(dòng)桿菌

病例分享替加環(huán)素的基礎(chǔ)介紹泰閣與仿制品的區(qū)別第一頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣治療鮑曼不動(dòng)桿菌—病例報(bào)告—第二頁(yè)，共54頁(yè)。

基本情況姜XX，女，100歲，165cm，55kg。ID:928851

因摔傷左髖部4小時(shí)、誤吸1小時(shí)于2012-03-0412:00入解放軍總醫(yī)院CCM第三頁(yè)，共54頁(yè)。既往史氣管炎80余年風(fēng)濕病30年肺氣腫10余年右肺腫瘤切除（2002年）肺結(jié)核（已痊愈）右粗隆間骨折（2008年）否認(rèn)高血壓、心臟病史第四頁(yè)，共54頁(yè)。入院診斷1.左股骨頸骨折2.吸入性肺炎3.缺血缺氧性腦病4.低鉀血癥(1.54mmol/l）5.低蛋白血癥(14.5g/l）6.腸道菌群失調(diào)第五頁(yè)，共54頁(yè)。治療經(jīng)過(guò)（第一階段）2012-03-04搶救治療2012-03-11全麻下行左股骨頸骨折頭頸切除、滑膜清理、人工股骨頭置換術(shù)2012-03-15氣管切開(kāi)術(shù)第六頁(yè)，共54頁(yè)。治療經(jīng)過(guò)（第二階段）2012-03-25出現(xiàn)間斷寒戰(zhàn)發(fā)熱T38℃2012-03-26T38.3℃2012-03-27T38.4℃,拔除深靜脈置管（23天）2012-03-28T39.2℃,更換尿管、拔除橈動(dòng)脈置管2012-03-28菌血癥。血培養(yǎng)：泛耐藥鮑曼第七頁(yè)，共54頁(yè)。培養(yǎng)結(jié)果第八頁(yè)，共54頁(yè)。藥敏第九頁(yè)，共54頁(yè)。藥敏第十頁(yè)，共54頁(yè)。藥敏第十一頁(yè)，共54頁(yè)?？股貞?yīng)用情況2012-03-04美羅培南替考拉寧。2012-03-14停美羅培南改用特治星卡泊芬凈2012-03-20停替考拉寧。2012-03-28停特治星改用米諾環(huán)素+舒普深+亞胺培南2012-03-29停舒普深加用替加環(huán)素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）2012-03-30停米諾環(huán)素及亞胺培南2012-04-09停舒巴坦2012-04-13停替加環(huán)素改用美羅培南2012-04-18停美羅培南改用特治星2012-04-19停特治星及卡泊芬凈第十二頁(yè)，共54頁(yè)。體溫波動(dòng)替加環(huán)素第十三頁(yè)，共54頁(yè)。感染指標(biāo)變化38.O℃替加環(huán)素用藥2周第十四頁(yè)，共54頁(yè)。感染指標(biāo)變化替加環(huán)素38.O℃替加環(huán)素第十五頁(yè)，共54頁(yè)。胸片03月25日04月19日第十六頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結(jié)果變化第十七頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結(jié)果變化第十八頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素治療后培養(yǎng)結(jié)果變化第十九頁(yè)，共54頁(yè)?？股貞?yīng)用情況2012-03-04美羅培南替考拉寧。2012-03-14停美羅培南改用特治星卡泊芬凈2012-03-20停替考拉寧。2012-03-28停特治星改用米諾環(huán)素+舒普深+亞胺培南2012-03-29停舒普深加用替加環(huán)素（50mgq12h）+舒巴坦（1gq6h）2012-03-30停米諾環(huán)素及亞胺培南2012-04-09停舒巴坦2012-04-13停替加環(huán)素改用美羅培南2012-04-18停美羅培南改用特治星2012-04-19停特治星及卡泊芬凈第二十頁(yè)，共54頁(yè)。病案分析為何選鮑曼不動(dòng)桿菌的病例？不動(dòng)桿菌是重要的機(jī)會(huì)致病菌及醫(yī)院內(nèi)常見(jiàn)的引發(fā)感染的細(xì)菌不動(dòng)桿菌容易出現(xiàn)多重耐藥，使常規(guī)抗菌藥物敏感性逐漸下降，尤其是重癥監(jiān)護(hù)病房患者易發(fā)生多重耐藥不動(dòng)桿菌感染，使臨床抗菌藥物選用面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。2011年301病原菌構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。2011年協(xié)和病原菌構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。

泰閣(替加環(huán)素)

替加環(huán)素（TYGACIL）:甘氨酰四環(huán)素類的新型廣譜抗菌藥物2011-11-12進(jìn)入中國(guó)主要用于治療各種耐藥菌所致：1.復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染2.復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染3.社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎

第二十五頁(yè)，共54頁(yè)。突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特具有很高的結(jié)合力外排泵第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?不受常見(jiàn)耐藥機(jī)制的影響抗生素作用靶位改變?nèi)缜嗝顾亟Y(jié)合蛋白的修飾與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)(包括碳青霉烯類等)抗生素酶的降解與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)DNA解旋酶突變與喹諾酮類的耐藥相關(guān)3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.泰閣?有效對(duì)抗多種耐藥機(jī)制

泰閣?對(duì)常見(jiàn)致病菌(包括耐藥菌)抗菌活性強(qiáng)第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣(替加環(huán)素)藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過(guò)血漿的分布容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說(shuō)明書。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡上皮細(xì)胞b78倍—134/1.73上皮細(xì)胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑膜液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無(wú)體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004版第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。藥敏數(shù)據(jù)--泰閣?(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對(duì)G-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無(wú)數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n=242不動(dòng)桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160泰閣?100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.030.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.8慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0SENTRY第三十頁(yè)，共54頁(yè)。藥敏數(shù)據(jù)--泰閣?(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對(duì)G+菌的敏感率高，均達(dá)98%以上抗菌藥物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌N=361屎腸球菌N=288A組肺炎鏈球菌n=126B組肺炎鏈球菌N=93草綠色鏈球菌N=75替加環(huán)素100.099.398.399.0100.0100.098.7四環(huán)素90.132.524.965.382.517.264.0頭孢曲松100.0100.090.7紅霉素78.917.09.45.296.879.665.3氨芐西林99.79.7克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星96.320.367.37.6100.096.893.3甲氧芐啶/磺胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉寧98.979.5萬(wàn)古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性利用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空白：文中無(wú)數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451SENTRY第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(56.6-96.2)95%CI:(35.9-99.6)臨床研究-針對(duì)G-菌對(duì)其他廣譜抗生素治療失敗的患者，換用替加環(huán)素仍有較高治愈率1、VasilevKetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29–i40.第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?被推薦用于:

VAP耐藥菌的抗生素選擇致病菌推薦級(jí)別推薦抗菌藥物多重耐藥銅綠假單胞菌1哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯類+氨基糖苷類或氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星）2多粘菌素或粘菌素環(huán)丙沙星MRSA1萬(wàn)古霉素或替考拉寧2利奈唑胺或替加環(huán)素多重耐藥不動(dòng)桿菌1頭孢哌酮/舒巴坦/碳青酶烯類與/或替加環(huán)素2多粘菌素產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL大腸埃希菌1碳青酶烯類或替加環(huán)素2哌拉西林/三唑巴坦中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013)第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?被推薦用于:

多重耐藥致病菌的目標(biāo)性治療(1)病原體抗菌藥物證據(jù)級(jí)別推薦力度MRSA替加環(huán)素#利奈唑胺+達(dá)托霉素+萬(wàn)古霉素+磺胺甲基異惡唑+23444AACBCVRE替加環(huán)素#利奈唑胺+23AA產(chǎn)ESBL(大腸埃希菌、克雷伯菌屬)亞胺培南美羅培南達(dá)托霉素厄他培南#替加環(huán)素#酰氨基青霉素/BLI磷霉素&3333234AAAAAABBLI=β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE=耐萬(wàn)古霉素腸球菌；ESBL=產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；#=如懷疑感染假單胞菌需聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物；+=聯(lián)合覆蓋G-菌和厭氧菌的抗菌藥物；*=僅在當(dāng)?shù)孛舾新省?0%時(shí)才使用此類抗菌藥物；&=無(wú)單藥EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?被推薦用于

多重耐藥致病菌的目標(biāo)性治療(2)病原體抗菌藥物證據(jù)級(jí)別推薦力度假單胞菌屬亞胺培南美羅培南達(dá)托霉素酰氨基青霉素/BLI頭孢吡肟氨基糖苷類&環(huán)丙沙星*左氧氟沙星*44444444AAAAABAA不動(dòng)桿菌屬粘菌素E替加環(huán)素#24AA產(chǎn)碳青霉烯酶菌種(如KPC)替加環(huán)素#粘菌素E44ABBLI=β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE=耐萬(wàn)古霉素腸球菌；ESBL=產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；#=如懷疑感染假單胞菌需聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物；+=聯(lián)合覆蓋G-菌和厭氧菌的抗菌藥物；*=僅在當(dāng)?shù)孛舾新省?0%時(shí)才使用此類抗菌藥物；&=無(wú)單藥EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性膽汁/糞便尿其他第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素對(duì)腎功能損害患者及輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量腎功能損害腎功能損害或接受血液透析治療患者無(wú)需調(diào)整替加環(huán)素劑量肝功能損害輕至中度肝功能損害者(ChildPugh分級(jí)A和B級(jí))無(wú)需調(diào)整劑量重度肝功能損害患者(ChildPugh分級(jí)C級(jí))維持劑量減半并監(jiān)測(cè)其治療反應(yīng)兒童患者18歲以下患者中替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)尚不明確**說(shuō)明書僅批準(zhǔn)用于18歲以上成人替加環(huán)素?zé)o需根據(jù)年齡、性別、種族而調(diào)整劑量第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。用法用量

人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，q12h50mg靜脈滴注時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約30~60min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級(jí)A和B級(jí))患者無(wú)需調(diào)整劑量根據(jù)重度肝功能損害患者(ChildPugh分級(jí)C級(jí))的藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后q12h25mg。重度肝功能損害患者(ChildPugh分級(jí)C級(jí))應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)腎功能損害或接受血液透析患者無(wú)需對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行劑量調(diào)整治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天，治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的推薦療程為7～14天。本品在18歲以上患者中無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?

原研替加環(huán)素第四十頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素制劑最大的挑戰(zhàn)：氧化降解第四十一頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的“酚集團(tuán)”

是造成氧化降解的主要因素

OHOHOH11.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書，CN102512429A第四十二頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素復(fù)溶過(guò)程易發(fā)生氧化降解替加環(huán)素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚集團(tuán)極易氧化，造成分子結(jié)構(gòu)有自然降解傾向，生產(chǎn)過(guò)程必須保持低溫低氧1當(dāng)替加環(huán)素臨床使用稀釋過(guò)程中，溶液的pH值高于酚集團(tuán)的pKa（酸度系數(shù)）,氧化更易發(fā)生，需要酸的緩沖劑保持穩(wěn)定1在替加環(huán)素臨床使用稀釋過(guò)程中增加了與氧的接觸，易于引發(fā)降解1。1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書，CN102512429A第四十三頁(yè)，共54頁(yè)。替加環(huán)素

如果發(fā)生降解

意味著什么？雜質(zhì)升高，有效成份減少，可能增加不良反應(yīng)第四十四頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?專利的二代配方是

專門針對(duì)氧化降解問(wèn)題的解決方案重構(gòu)后保存6小時(shí)，混合后18小時(shí)（復(fù)溶下室溫儲(chǔ)存24小時(shí)；2-8度保存48小時(shí)）1可以和臨床常用的液體復(fù)溶及混合1化合物穩(wěn)定，保證療效及安全性11.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書，CN102512429A第四十五頁(yè)，共54頁(yè)。第四十六頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣?是：替加環(huán)素+專利的二代穩(wěn)定劑的固態(tài)組合物第四十七頁(yè)，共54頁(yè)。泰閣主要臨床研究概覽：研究?jī)?nèi)容代號(hào)/研究組試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)要結(jié)果復(fù)雜性腹腔感染cIAI301和306研究組CE86.7%(T)vs87.1%(I)P<0.0001泰閣等效于亞胺培南皮膚及皮膚軟組織感染cSSTI300和305研究組CE86.5%(T)vs88.6%(V+G)P<0.0001泰閣等效于穩(wěn)可信+氨曲南社區(qū)獲得性肺炎CAP308和313研究組CE89.7%(T)vs86.3%(L)P<0.001泰閣等效于左氧氟沙星HAP/VAP311研究CE62.7%(T)vs67.6%(I)P<0.001總體實(shí)驗(yàn)人群等效于亞胺培南，VAP亞組不及亞胺培南HAP/VAPHAP2000CE85%(T)vs75%(I)高劑量泰閣組顯著優(yōu)于泰能組MRSA、VRE307研究MRSA:ME81.4%(T