從動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制看調(diào)脂治療策略現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四正常動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)

中型肌彈力動(dòng)脈Nature.2000.407,233-241現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Braunwald'sHeartDiseaseATextbookofCardiovascularMedicineNINTHEDITIONLDL-C是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)因素

現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四氧化的LDL作用現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達(dá)減少

功能下調(diào)表達(dá)增加

功能上調(diào)巨噬細(xì)胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四脂蛋白顆粒直徑<75nm（LDL20-30）脂蛋白顆粒濃度(LDL>50-80mg/dL）內(nèi)皮下基質(zhì)的特性（蛋白多糖）內(nèi)皮屏障完整性暴露時(shí)間影響脂蛋白內(nèi)皮下沉積的因素ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:2162-2167

ArteriosclerThrombVascBiol.1995May;15(5):551–561.現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制中的作用LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)因素影響LDL-C內(nèi)皮下沉積的因素:脂蛋白顆粒大小,脂蛋白顆粒濃度,暴露內(nèi)皮下基質(zhì)的特性以及內(nèi)皮屏障完整性LDL-C的沉積導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷以及炎性標(biāo)志物表達(dá)增加

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四2013IAS血脂管理建議

——LDL是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展所必需的/IASPositionPaper.asp現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制形成機(jī)制3降低LDL-C與降低心血管事件的關(guān)系現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012;379:1330現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四MendelianRandomization

（孟德爾隨機(jī)研究）符合條件的入選人群與LDL-C相關(guān)的SNP隨機(jī)分配等位基因LDL-C的平均差異CHD結(jié)果:心血管死亡,MI,冠心病血運(yùn)重建長(zhǎng)期隨訪在孕育階段的隨機(jī)分配應(yīng)該是可促成已知和未知混雜因素的平均分配遺傳較低LDL的基因類似于在出生時(shí)即隨機(jī)接受降LDL治療，遺傳其它等位基因者類似于隨機(jī)接受常規(guī)治療。JAmCollCardiol2012;60:2631–9現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Mega-mRCTN=312.321（多種SNPs的非重疊數(shù)據(jù)）1.0*SNPsprioritizedforinclusioninmega-mRCTbyinversevarianceofsummaryORadjustedperunitlowerLDL-C*Objective:MorepreciselyquantitytheeffectoflifelongexposuretoeachunitlowerLDL-ConriskofCHDJAmCollCardiol2012;60:2631–9現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四Proportionalreductionineventrate(SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0ReductioninLDLcholesterol(mmol/L)21%MajorVascularEventsCTT：LDL-C降低與主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE風(fēng)險(xiǎn)降低20%Lancet2005；366：1267-78現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四他汀的獲益并未超越LDL-C降低帶來的獲益p=8.43×10-19*開始他汀隨機(jī)化治療的平均年齡:63years1.0JAmCollCardiol2012;60:2631–9現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35AmJCardiol.2007Sep1;100(5):747-52TNT研究:

心血管獲益來自于LDL-C的降低TNT研究事后分析顯示心血管事件的獲益來自于LDL-C的降低，而不是應(yīng)用的藥物劑量?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四LDL-C降低與抗炎作用：

LDL-C降低與CRP降低呈線性關(guān)系

JAmCollCardiol2007;49:2003–9

StatinOnlyStatin+EzeEzeOnlyNiacinFibrateFishOilDiet共納入23個(gè)對(duì)照研究，包括57個(gè)干預(yù)組的Meta分析現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四共6項(xiàng)研究被納入，總?cè)藬?shù)為213人兩組的FMD改變并無差別（FMD平均差別為0.22%，P=0.68）兩組之間的LDL-C下降和CRP之間沒有差別結(jié)論：根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，小劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合和大劑量他汀對(duì)于內(nèi)皮功能的影響是類似的。JCARDIOVASCPHARMACOLTHERpublishedonline18June2012LDL-C降低與內(nèi)皮功能：大劑量他汀vs他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)于內(nèi)皮功能的影響的薈萃現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四旨在評(píng)估LDL-C降低與5年非致死性MI以及CHD死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少之間的關(guān)系。共納入5個(gè)生活方式改變研究、3個(gè)膽汁酸螯合劑研究、1個(gè)手術(shù)研究、10個(gè)他汀研究，共計(jì)81,859例樣本。生活方式改變、膽汁酸螯合劑、手術(shù)以及他汀的研究（虛線），實(shí)線為斜率=1。每個(gè)研究相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)減少以及95%可信限在圖中標(biāo)示為陰影。RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.非致死性MI和CHD相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的減少,%–20100806040200LDL-C降低,%253015354020LondonOsloMRCLosAngelesUpjohnLRCNHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管風(fēng)險(xiǎn)相似現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四啟示CONCLUSION：ThepleiotropiceffectsofstatinsdonotseemtocontributeanadditionalcardiovascularriskreductionbenefitbeyondthatexpectedfromthedegreeofLDL-CloweringobservedinothertrialsthatprimarilyloweredLDL-C.

--RobinsonJG,etal.

結(jié)論：與其他降LDL-C的研究相比，所謂的他汀多效性并沒有帶來超越LDL-C降幅以外的心血管危險(xiǎn)的降低。

RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四內(nèi)容2臨床調(diào)脂治療的瓶頸和新的膽固醇治療指南解讀1動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制3降低LDL-C與降低心血管事件的關(guān)系現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四中國(guó)人群膽固醇水平呈上升趨勢(shì)a.CirculationpublishedonlineApril9,2012.b.EuropeanHeartJournal(2012)33,213–220.a中國(guó)2002年居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2007-2008年中國(guó)國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡≥20歲)ab現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況調(diào)查：

總達(dá)標(biāo)率僅為34%，高危/極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率更低中華心血管病雜志2007;35:420-7.查閱2004-2006年開始服調(diào)脂藥物，且同一藥物同一劑量維持≥2個(gè)月的2237名患者病例資料，根據(jù)美國(guó)2004年NCEPATPⅢ指南的目標(biāo)值（達(dá)標(biāo)目標(biāo)值：極高危LDL-C<70mg/dl；高危LDL-C<100md/dl；中高危LDL-C<130md/d（可選目標(biāo)<100md/dl）；中危LDL-C<130md/dl；低危LDL-C<160md/dl

）計(jì)算血脂控制達(dá)標(biāo)率現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四中國(guó)CHD患者LDL-C達(dá)標(biāo)狀態(tài)基線及他汀治療6.4–26.5個(gè)月后LDL-C水平LDL-C達(dá)標(biāo)率（%）:HighRisk<2.6mmol/L;VeryHighRisk1<2.6mmol/L;VeryHighRisk2<1.82mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）：52個(gè)中心，6個(gè)城市，共納入4778例門診CHD患者，調(diào)查其血脂水平、他汀治療率及LDL-C達(dá)標(biāo)率。CircJ2008;72:2040-2045<100mg/dl<70mg/dl現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四2011

ESC/EAS血脂異常管理指南確診心血管疾病陳舊性心梗急性冠脈綜合癥(ACS)冠脈血運(yùn)重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周動(dòng)脈疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官損傷的患者中重度慢性腎臟疾?。℅FR<60mL/min/1.73m3）10年心血管風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分≥10%LDL-C目標(biāo)值70mg/dL和/或降幅≥50%EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.對(duì)于以下極高危患者現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四前瞻性研究結(jié)果顯示：LDL-C降至70mg/dL以下，極高?；颊邿o事件生存比例增加ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.無心血管事件率隨訪時(shí)間（年）極高?；颊週DL-C降至<70mg/dL(18mmol/L)無心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C>70mg/dLLDL-C<70mg/dLP<0.0011.00.20.00.01.02.03.04.0現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療

能達(dá)到LDL-C≥50%的降幅Weng

TC,

et

al.

J

Clin

Pharm

Ther

2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析**本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性，包括75項(xiàng)頭對(duì)頭項(xiàng)研究，其中62項(xiàng)研究比較了兩種不同的他汀類，4項(xiàng)研究比較了3種不同的他汀類，6項(xiàng)研究比較了4種他汀類，另有3項(xiàng)研究同時(shí)比較了5種他汀類。注：橫坐標(biāo)的字母分別是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四他汀“6原則”的存在

決定難以通過提高劑量使降脂達(dá)標(biāo)KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量降低6%降低6%現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四藥物因素：

大劑量他汀治療顯著增加不良反應(yīng)

薈萃分析結(jié)果顯示：使用大劑量他汀顯著增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-21.02.05.010.00.2大劑量治療更佳中等劑量治療更佳現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四藥物因素：

對(duì)于他汀類藥物反應(yīng)的個(gè)體差異很大順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度apoE多態(tài)性O(shè)ATP多態(tài)性內(nèi)源性因素（基因決定）外源性因素現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四強(qiáng)化降脂的理念

臨床實(shí)踐中應(yīng)明確：強(qiáng)化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標(biāo)的強(qiáng)化強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四KesaniemiYA,etal..EurJClinInvest1987;17:391-395LDL-C504540345（mmol/L）＊＊=與最低十分位數(shù)的差異

（P<0.02）115154192(mg/dL)血漿LDL-C水平與膽固醇吸收正相關(guān)膽固醇吸收（%）現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四高膽固醇吸收的人群不能單從他汀的治療中獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示：MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30膽固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148膽甾烷醇(102mmol/mol膽固醇)434例冠心病患者使用辛伐他?。?0-40mg/天）治療5年3個(gè)月與安慰劑對(duì)照的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)N=868高膽固醇吸收水平的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒有減低膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四2013AHA/ACC降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）膽固醇治療指南更新StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四新指南要解決的三個(gè)關(guān)鍵問題

CriticalQuestions（CQ）CQ1:在ASCVD二級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？3W：Whoshouldget

which

therapyat

what

intensity誰(shuí)應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？CQ2:在ASCVD一級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？CQ3:在ASCVD一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四35從ATPIII到ACC/AHA：新的改變現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四新指南，創(chuàng)新之處？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四新指南確定的四類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者

（包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動(dòng)脈疾病或外周血管重建）原發(fā)性LDL–C升高≥190mg/dL（4.9mmol/l）臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C70-189mg/dL臨床無ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，但10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者(匯集隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四四類他汀獲益人群治療方案推薦ASCVD他汀獲益人群健康生活方式是ASCVD預(yù)防的基石。在未接受降膽固醇藥物治療的個(gè)體中，年齡40-75歲，無臨床ASCVD或糖尿病，且LDL–C70-189mg/dL的個(gè)體，應(yīng)每4-6年評(píng)估一次10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dl糖尿病1或2型40-75歲>21歲的成人（ATP定義）且是他汀治療候選人*高和中等強(qiáng)度他汀治療定義（參見表5）高強(qiáng)度降LDL-C≥50%的他汀日劑量中等強(qiáng)度降LDL-C30%-50%他汀日劑量年齡≤75歲高強(qiáng)度他汀（如果不適用換用中等強(qiáng)度他?。┠挲g>75歲或不適用高強(qiáng)度他汀中等強(qiáng)度他汀高強(qiáng)度他?。ㄈ绻贿m用換用中等強(qiáng)度他?。┲械葟?qiáng)度他汀評(píng)估10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%高強(qiáng)度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四新指南推動(dòng)治療模式的轉(zhuǎn)變：降低ASCVD事件

新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡(jiǎn)單、易操作的臨床實(shí)踐模式

對(duì)于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個(gè)目標(biāo)值或減少動(dòng)脈粥樣硬化現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因

1，RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值2，不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度大小。3，為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性（一）使用LDL-C目標(biāo)值可能會(huì)導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他汀）（因?yàn)檫_(dá)標(biāo)了，會(huì)導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療未達(dá)最佳劑量）或?qū)е路撬∷幬铮ㄒ勒埯湶肌⒇愄?、煙酸）的過度治療（指南未推薦他汀治療同時(shí)加用非他汀類藥物常規(guī)用于ASCVD預(yù)防）（為了達(dá)到某一特定靶標(biāo)，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期四設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性（二）“LDL-C達(dá)標(biāo)值”的治療方法會(huì)使患者產(chǎn)生“像一個(gè)失敗者”的不必要的感覺場(chǎng)景一：許多LDL-C＞190mg/dL的家族性高膽固醇血癥患者無法達(dá)到LDL-C＜100mg/dL這個(gè)目標(biāo)值，但是觀察性研究表明這些患者LDL-C下降＞50%就會(huì)有顯著的ASCVD事件降低場(chǎng)景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比無糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目標(biāo)值指導(dǎo)治療”常常會(huì)鼓勵(lì)醫(yī)生或患者使用未經(jīng)RCT證明有效的劑量更低的他汀劑量，同時(shí)為升高較低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治療。然而，在伴有DM的ASCVD一級(jí)/二級(jí)