抗微生物藥的合理應(yīng)用第1頁(yè)/共163頁(yè)2概念抗感染藥物：包括用以治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)等）所致感染的各種藥物?？咕幬铮壕哂袣⒕蛞志钚裕饕┤響?yīng)用的各種抗生素和磺胺、異煙肼、吡咯類、硝咪類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物?？股兀壕哂袣⒕蛞志钚晕⑸锂a(chǎn)品，包括用化學(xué)全合成的具有抗腫瘤、抗寄生蟲(chóng)等作用的微生物產(chǎn)品，以及抗生素的半合成衍生物。第2頁(yè)/共163頁(yè)3抗菌藥物的分類內(nèi)酰胺類

青霉素類頭孢菌素類頭酶素類碳青霉烯類單環(huán)內(nèi)酰胺類

內(nèi)酰胺酶抑制劑及內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方氨基糖甙類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類多肽類惡唑烷酮類:利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox

四環(huán)素類氯霉素類 利福霉素磺胺類

抗結(jié)核分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌藥抗麻風(fēng)分枝桿菌藥抗真菌藥

第3頁(yè)/共163頁(yè)4-內(nèi)酰胺類——青霉素類

作用于革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)耐青霉素酶的青霉素(甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林)廣譜青霉素氨基青毒素（氨芐西林、阿莫西林)抗假單胞菌廣譜青霉素(替卡西林、哌拉西林)苯咪唑類青霉素作用于(美洛西林、阿洛西林)第4頁(yè)/共163頁(yè)5代表性抗菌素及其抗菌譜青霉素G：主要針對(duì)G＋菌，少數(shù)G－菌亦有效，對(duì)消化鏈球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要對(duì)產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效氨芐/羥氨芐青霉素：對(duì)G＋和G－菌均有效，因易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少氧哌嗪青霉素：對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對(duì)產(chǎn)酶的葡萄球菌無(wú)效替卡西林：主要對(duì)G－菌有效，對(duì)假單胞菌有良好的抗菌活性第5頁(yè)/共163頁(yè)6一代頭孢菌素一代頭孢菌素：主要有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定特點(diǎn)

對(duì)G+包括青霉素敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)菌作用弱對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無(wú)效某些一代品種有一定的腎毒性第6頁(yè)/共163頁(yè)7二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素，脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌耐藥對(duì)－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)，腎臟毒性較輕或無(wú)腎臟毒性，僅頭孢呋辛能透過(guò)血腦屏障第7頁(yè)/共163頁(yè)8三代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差頭孢噻肟、頭孢曲松對(duì)綠膿桿菌的作用差頭孢他啶、頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌有高度活性第8頁(yè)/共163頁(yè)9三代頭孢菌素頭孢噻肟(凱福隆)

體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對(duì)抗感染有協(xié)同作用體內(nèi)組織分布廣、腦膜通透好

頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治)

抗菌譜與抗菌活性與頭孢噻肟相似血清消除半衰期7小時(shí)，具有長(zhǎng)效作用，每天用藥一次腦膜炎時(shí)，腦脊液中可獲得有效治療濃度第9頁(yè)/共163頁(yè)10三代頭孢菌素頭孢哌酮(先鋒必)除對(duì)綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對(duì)其他革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的抗菌譜與頭孢噻肟相仿抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱60－80％的給藥量經(jīng)膽汁排出頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用對(duì)不動(dòng)桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟與阿米卡星合用對(duì)80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用第10頁(yè)/共163頁(yè)11四代頭孢菌素

與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)AmpC酶穩(wěn)定，對(duì)部分產(chǎn)ESBL的細(xì)菌有效，但不及碳青霉烯類。頭孢吡肟(馬斯平)對(duì)酶穩(wěn)定，不易被破壞，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性更強(qiáng)，和PBP的親和力更高對(duì)染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的－內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速CSF中可以達(dá)到治療濃度頭孢匹羅頭孢克丁第11頁(yè)/共163頁(yè)12頭孢菌素類抗G+球菌抗G-桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱福?。╊^孢哌酮（先鋒必）頭孢三嗪（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）第12頁(yè)/共163頁(yè)13-內(nèi)酰胺酶抑制劑第13頁(yè)/共163頁(yè)14-內(nèi)酰胺酶抑制劑與-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，犧牲自身，保護(hù)-內(nèi)酰胺類不被水解，正常發(fā)揮作用，因穩(wěn)定性、半衰期等因素，并非所有-內(nèi)酰胺類都能與-內(nèi)酰胺酶抑制劑和用：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦常見(jiàn)組合：羥氨芐青霉素/棒酸、氨芐青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、第14頁(yè)/共163頁(yè)15碳青霉烯類第15頁(yè)/共163頁(yè)16碳青霉烯類亞胺培南-西司他丁（泰能）對(duì)幾乎所有的β－內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強(qiáng)的結(jié)合力，對(duì)革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性?？咕V特別廣，抗菌活力特別強(qiáng)，具有快速殺菌作用。對(duì)厭氧菌的活性是β－內(nèi)酰胺類抗菌素中最強(qiáng)者對(duì)所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過(guò)甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。組織器官分布好。在陽(yáng)性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌、MRSA耐藥。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)亞胺培南先天耐藥。CNS毒性美羅培南：對(duì)大多數(shù)菌抗菌作用與泰能相當(dāng)，CNS毒性小，可安全用于CNS感染。第16頁(yè)/共163頁(yè)17碳青霉烯類厄他培南：主要經(jīng)腎臟排泄，CCr<30ml/min劑量減半，基本不在肝臟代謝高蛋白結(jié)合率，不適于CNS感染抗菌譜不覆蓋銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌，不易誘導(dǎo)泛耐菌常規(guī)劑量1g/d，不能用葡萄糖溶液溶解第17頁(yè)/共163頁(yè)18單環(huán)內(nèi)酰胺類氨曲南：僅對(duì)G-桿菌有效，對(duì)多數(shù)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于三代頭孢。主要以原形經(jīng)腎排出?？蛇M(jìn)入血腦屏障外的其他部位。他內(nèi)酰胺類交叉過(guò)敏少見(jiàn)。2-8g/d第18頁(yè)/共163頁(yè)19頭霉素類頭孢美唑：對(duì)G+菌活性類于二代頭孢對(duì)G-菌活性接近三代頭孢。對(duì)ESBL穩(wěn)定性較頭孢菌素好對(duì)部分厭氧菌有效劑量4-8g/d。頭孢西?。侯^孢米諾：對(duì)G-菌作用較強(qiáng)第19頁(yè)/共163頁(yè)20大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)普通菌抗菌譜類似青霉素但作用弱G+菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌；G-菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌等對(duì)非典型病原體如肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、對(duì)軍團(tuán)菌等高度敏感。新大環(huán)內(nèi)酯類（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進(jìn)一步增大。

14環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素等15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素等第20頁(yè)/共163頁(yè)21糖肽類萬(wàn)古霉素/去甲萬(wàn)古霉素：窄譜殺菌劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，艱難梭菌高度敏感。尤其對(duì)MRSA、MRSE等耐甲氧西林的葡萄球菌（金葡菌、表皮葡萄球菌）。15-25mg/kg.div，5-20mg/d鞘內(nèi)。替考拉寧：抗菌譜與萬(wàn)古霉素相似。對(duì)腸球菌活性似強(qiáng)于萬(wàn)古霉素。半衰期40-70小時(shí)，每天用藥一次。6-12m/kg.d。不能透過(guò)CSF第21頁(yè)/共163頁(yè)22氨基糖苷類的發(fā)展歷程分代時(shí)間抗生素來(lái)源第1代1944鏈霉素鏈霉菌第2代1963慶大霉素小單胞菌第3代1972阿米卡星半合成第4代1983依替米星半合成第22頁(yè)/共163頁(yè)23氨基糖甙類對(duì)需氧陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性，部分品種對(duì)綠膿桿菌有效。對(duì)革蘭陰性球菌的作用較差，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對(duì)鏈球菌和腸球菌無(wú)效。具有抗菌后效應(yīng)。與β－內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用。第23頁(yè)/共163頁(yè)24氨基糖甙類口服吸收差，可用于治療腸道感染如菌痢基本不能透過(guò)血腦屏障，不適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要毒副作用為腎毒性和耳毒性慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星異帕米星第24頁(yè)/共163頁(yè)25氟喹諾酮類第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星。用于腸道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星.

對(duì)肺炎球菌等革蘭陽(yáng)性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌具強(qiáng)的活性大第25頁(yè)/共163頁(yè)26氟奎諾酮類對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、支原體、沙眼衣原體及分枝桿菌均有效。對(duì)革蘭陰性需氧菌的抗菌后效應(yīng)為4－8小時(shí)，對(duì)MSSA、MRSA的后效應(yīng)為2－3小時(shí)。耐藥率逐漸增高，大腸桿菌的耐藥率已超過(guò)50％。代表：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星第26頁(yè)/共163頁(yè)27四環(huán)素類抗菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有效，包括：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、淋球菌腦膜炎球菌、大腸桿菌、布氏桿菌破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌。以及對(duì)立克次體、支原體、衣原體螺旋體、放線菌、阿米巴敏感。目前常用是多西環(huán)素和米諾環(huán)素。第27頁(yè)/共163頁(yè)28磺胺和甲氧芐啶（TMP）最早的抗菌藥物，通過(guò)阻斷葉酸代謝發(fā)揮抑菌作用?？咕V廣，尤其是卡氏肺孢子菌的首選治療?？诜蘸?，組織分布廣泛，包括腦脊液與TMP聯(lián)合有協(xié)同作用第28頁(yè)/共163頁(yè)29其他氯霉素：廣譜抑菌劑，對(duì)對(duì)革蘭陰性桿菌革蘭陽(yáng)性菌、螺旋體、立克支體、支原體衣原體有效。對(duì)厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過(guò)血腦屏障和血眼屏障。林可霉素和克林霉素：抗菌譜與紅霉素相似，厭氧菌對(duì)克林霉素敏感，對(duì)人型支原體和沙眼衣原體敏感。甲硝唑：對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性厭氧菌有及強(qiáng)的殺菌活性，對(duì)阿米巴原蟲(chóng)和滴蟲(chóng)有效。第29頁(yè)/共163頁(yè)30其他磷霉素：國(guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較β內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。第30頁(yè)/共163頁(yè)31利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox）

為惡唑烷酮類合成抗生素【適應(yīng)癥】用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染：

l耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括并發(fā)的菌血癥；

l院內(nèi)獲得性肺炎(hap)，致病菌為金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎鏈球菌(包括多藥耐藥的菌株[mdrsp])。如果已證實(shí)或懷疑存在革蘭氏陰性致病菌感染，臨床上需要聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；

l復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(ssti)，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化膿鏈球菌或無(wú)孔鏈球菌引起。尚無(wú)利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。

只有當(dāng)微生物實(shí)驗(yàn)檢查顯示敏感性革蘭氏陽(yáng)性菌感染時(shí)才應(yīng)該使用利奈唑胺治療復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染。如果已證實(shí)或懷疑同時(shí)存在革蘭氏陰性致病菌感染，在沒(méi)有其他有效治療措施時(shí)才使用利奈唑胺，還必須聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；

l非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致；

l社區(qū)獲得性肺炎(cap)及伴發(fā)的菌血癥，由肺炎鏈球菌(包括對(duì)多藥耐藥的菌株[mdrsp])，或由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致第31頁(yè)/共163頁(yè)32如何選抗菌藥物根據(jù)感染部位第32頁(yè)/共163頁(yè)33第33頁(yè)/共163頁(yè)34第34頁(yè)/共163頁(yè)35第35頁(yè)/共163頁(yè)36經(jīng)驗(yàn)性治療急性非復(fù)雜性下尿路感染初發(fā)病人在治療時(shí)宜用毒性小、口服方便，價(jià)格較低的抗菌藥物，療程通常為3~5天常用方案：復(fù)方新諾明2片，1日2次環(huán)丙沙星0.25g，1日2次阿莫西林/棒酸0.5~1g，1日3次第36頁(yè)/共163頁(yè)37經(jīng)驗(yàn)性治療急性腎盂腎炎伴發(fā)熱等全身癥狀明顯注射給藥，療程至少14天，一般2~4周；熱退后可改為口服給藥。再發(fā)性尿路感染如反復(fù)發(fā)作性腎盂腎炎療程需更長(zhǎng)，常需4~6周，必要時(shí)可采取聯(lián)合用藥常用方案環(huán)丙沙星0.25g，每12小時(shí)1次氧氟沙星0.2g，每12小時(shí)1次頭孢曲松1g，每12小時(shí)1次。第37頁(yè)/共163頁(yè)38經(jīng)驗(yàn)性治療妊娠期尿路感染選用毒性較小的抗菌藥物，如阿莫西林、頭孢菌素類等。不宜用四環(huán)素類、氯霉素、喹諾酮類。常用方案阿莫西林0.25g，每8小時(shí)1次頭孢拉定0.25g，1日4次治療時(shí)間以大于2周為宜第38頁(yè)/共163頁(yè)39經(jīng)驗(yàn)性治療留置導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染應(yīng)考慮常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌以外，還應(yīng)注意表皮葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌對(duì)留置的導(dǎo)尿管應(yīng)加以護(hù)理，并且及時(shí)更換導(dǎo)尿管，必要時(shí)考慮改變引流方式第39頁(yè)/共163頁(yè)40目標(biāo)性治療藥物選擇得當(dāng)，24小時(shí)內(nèi)病人癥狀可好轉(zhuǎn)如48小時(shí)仍無(wú)改善，則應(yīng)考慮換藥參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇藥物第40頁(yè)/共163頁(yè)41目標(biāo)性治療疾病病原宜選藥物可選藥物膀胱炎大腸埃希菌呋喃妥因，磷霉素頭孢氨芐，頭孢拉定，復(fù)方磺胺甲噁唑，氟喹諾酮類*腐生葡萄球菌頭孢氨芐，頭孢拉定呋喃妥因、磷霉素腸球菌屬阿莫西林呋喃妥因腎盂腎炎大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸氟喹諾酮類*、第二代或第三代頭孢菌素克雷伯菌屬第二代或第三代頭孢菌素氟喹諾酮類腐生葡萄球菌頭孢唑啉，頭孢拉定頭孢呋辛腸球菌屬氨芐西林萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素銅綠假單胞菌環(huán)丙沙星、哌拉西林±氨基糖苷類頭孢他啶或頭孢哌酮+氨基糖苷類念珠菌屬氟康唑兩性霉素B注：*大腸埃希菌對(duì)本類藥物耐藥株在50％以上，必須根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用第41頁(yè)/共163頁(yè)42

感染性疾病的初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療給藥頻率的選擇嚴(yán)重感染時(shí)降階梯治療第42頁(yè)/共163頁(yè)43一、感染性疾病的初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療盡早實(shí)施用藥合理準(zhǔn)確用藥劑量充足途徑正確次數(shù)適當(dāng)3日評(píng)估及時(shí)調(diào)整完成療程第43頁(yè)/共163頁(yè)44盡早實(shí)施早期積極地進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥治療是降低病死率和耐藥的有效方法

越早越好早+正確選藥死亡率早+錯(cuò)誤選藥死亡率晚+正確選藥死亡率

有研究顯示：血行感染患者如獲得及時(shí)正確經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥的治療，死亡率為10%，延遲正確經(jīng)驗(yàn)性治療死亡率增加2.4倍，錯(cuò)誤的治療增加3倍以上。第44頁(yè)/共163頁(yè)45準(zhǔn)確選藥根據(jù)可能的致病菌選藥如CAP（社區(qū)獲得性肺炎）可能致病菌：肺炎支原體（20.7%）、肺炎鏈球菌（10.3%）、流感嗜血桿菌（9.2%）（劉又寧2003-2004）根據(jù)當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥情況及感染的發(fā)展及嚴(yán)重程度選藥肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率為32.4%，對(duì)紅霉素的耐藥率為73.3%（李家泰2002-2003）根據(jù)宿主的危險(xiǎn)因素選藥高齡、糖尿病、免疫抑制劑治療、白細(xì)胞減少、近期有無(wú)應(yīng)用抗菌藥第45頁(yè)/共163頁(yè)46院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）分早發(fā)和晚發(fā)2類早發(fā)入院4天發(fā)生肺炎；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金葡、大腸桿菌、變形桿菌、肺炎克雷伯、軍團(tuán)菌晚發(fā)入院>5天發(fā)生肺炎；除上述菌外，尚有耐藥菌；如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、MRSA等。第46頁(yè)/共163頁(yè)47常見(jiàn)的耐藥菌耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP耐甲氧西林的金葡菌MRSA產(chǎn)超廣譜β–內(nèi)酰胺酶（ESBL)G-菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝桿菌產(chǎn)β–內(nèi)酰胺酶（AmpC)G-菌陰溝桿菌、肺炎克雷伯、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬第47頁(yè)/共163頁(yè)48耐青霉素肺炎鏈球菌

耐藥青霉素紅霉素敏感頭孢呋辛阿莫西林/棒酸頭孢噻肟頭孢曲松克林霉素萬(wàn)古霉素第48頁(yè)/共163頁(yè)49MRSA對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括酶抑制劑）、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素耐藥糖肽類抗生素（萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧）對(duì)MRSA敏感第49頁(yè)/共163頁(yè)50ESBL酶G-菌首選碳青酶烯類（亞胺培南、美羅培南、厄他培南）頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西丁等）β–內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等第4代頭孢：頭孢吡肟（馬斯平）第50頁(yè)/共163頁(yè)51AmpC酶G-菌對(duì)青霉素類、一、二、三代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥對(duì)碳青霉烯類及四代頭孢菌素敏感喹諾酮類、氨基糖苷類部分有效第51頁(yè)/共163頁(yè)52銅綠假單胞菌居HAP、ICU肺感染首位通過(guò)產(chǎn)生ESBL、AmpC、主動(dòng)泵出、形成被膜對(duì)多種抗生素耐藥美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)建議：首選抗銅綠假單胞菌的β–內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星或β–內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類+喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯類第52頁(yè)/共163頁(yè)53結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 代表酶(Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam

C

1

頭孢菌素酶

染色體

AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

2be

超廣譜酶

質(zhì)粒

TEM-3∽29,SHV-2∽6

CTX-M、Toho 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NMC-A、Sme-1D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1b內(nèi)酰胺酶分類及其特性第53頁(yè)/共163頁(yè)54結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 代表酶(Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam

C

1

頭孢菌素酶

染色體

AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

2be

超廣譜酶

質(zhì)粒

TEM-3∽29,SHV-2∽6

CTX-M、Toho 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NMC-A、Sme-1D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1b內(nèi)酰胺酶分類及其特性第54頁(yè)/共163頁(yè)55易產(chǎn)AmpC酶的菌株腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的菌株大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌綠膿桿菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的菌株第55頁(yè)/共163頁(yè)56結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 代表酶(Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam

C

1

頭孢菌素酶

染色體

AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

2be

超廣譜酶

質(zhì)粒

TEM-3∽29,SHV-2∽6

CTX-M、Toho 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NMC-A、Sme-1D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1b內(nèi)酰胺酶分類及其特性第56頁(yè)/共163頁(yè)57易產(chǎn)AmpC酶的菌株腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的菌株大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌綠膿桿菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的菌株第57頁(yè)/共163頁(yè)58什么是AmpC酶？AmpC酶革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定阻遏作用， ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高產(chǎn) AmpC酶類型誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型第58頁(yè)/共163頁(yè)59結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 代表酶(Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam

C

1

頭孢菌素酶

染色體

AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

2be

超廣譜酶

質(zhì)粒

TEM-3∽29,SHV-2∽6

CTX-M、Toho 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NMC-A、Sme-1D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1b內(nèi)酰胺酶分類及其特性第59頁(yè)/共163頁(yè)60易產(chǎn)AmpC酶的菌株腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的菌株大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌綠膿桿菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的菌株第60頁(yè)/共163頁(yè)61什么是AmpC酶？AmpC酶革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定阻遏作用， ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高產(chǎn) AmpC酶類型誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型第61頁(yè)/共163頁(yè)62AmpC酶的特點(diǎn)青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感第62頁(yè)/共163頁(yè)63結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 代表酶(Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam

C

1

頭孢菌素酶

染色體

AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

2be

超廣譜酶

質(zhì)粒

TEM-3∽29,SHV-2∽6

CTX-M、Toho 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NMC-A、Sme-1D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1b內(nèi)酰胺酶分類及其特性第63頁(yè)/共163頁(yè)64易產(chǎn)AmpC酶的菌株腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的菌株大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌綠膿桿菌易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的菌株第64頁(yè)/共163頁(yè)65什么是AmpC酶？AmpC酶革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定阻遏作用， ampC基因可自由表達(dá)，將持續(xù)高產(chǎn) AmpC酶類型誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型、質(zhì)粒型第65頁(yè)/共163頁(yè)66不動(dòng)桿菌類

鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、洛菲不動(dòng)桿菌對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類的耐藥率達(dá)89.8%選用碳青霉烯類和頭孢哌酮/舒巴坦第66頁(yè)/共163頁(yè)67劑量充足

β–內(nèi)酰胺類可以適當(dāng)加大劑量，以提高療效。哌拉西林治療一般感染一日6-8g，分2-4次給藥治療嚴(yán)重感染一次3-4g，每隔6小時(shí)1次頭孢噻肟治療一般感染一日2-6g，分2-3次給藥治療嚴(yán)重感染一次2-3g，每隔6-8小時(shí)1次第67頁(yè)/共163頁(yè)68途徑正確

嚴(yán)重感染靜脈給藥中度感染先靜脈或肌注后改為口服輕度感染口服給藥選適當(dāng)時(shí)機(jī)序貫治療是一種降低耐藥和降低費(fèi)用簡(jiǎn)便易行的好辦法第68頁(yè)/共163頁(yè)69次數(shù)恰當(dāng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)選擇時(shí)間依賴性抗菌藥（見(jiàn)后）濃度依賴性抗菌藥介于二者之間的抗菌藥根據(jù)藥物不良反應(yīng)選擇第69頁(yè)/共163頁(yè)703日評(píng)估過(guò)早或過(guò)晚都會(huì)影響療效過(guò)早評(píng)估，頻繁換藥或停藥會(huì)造成誤診或增加耐藥菌株過(guò)晚評(píng)估，會(huì)耽誤病情，失去最佳治療時(shí)機(jī)抗菌藥物的起效時(shí)間是在用藥后的48-72小時(shí)第70頁(yè)/共163頁(yè)71及時(shí)調(diào)整細(xì)菌培養(yǎng)陰性，癥狀消失，體溫正常、血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)正?？煽紤]停藥細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，癥狀改善，血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)下降，體溫下降，堅(jiān)持原方案治療或選擇敏感藥物治療7-8天細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，癥狀不改善，體溫不下降，血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)不下降或上升，根據(jù)藥敏試驗(yàn)換藥細(xì)菌培養(yǎng)陰性，癥狀不改善，體溫、血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)均不降，反而上升，一定要調(diào)整用藥，疑為霉菌或厭氧菌感染或其它隱匿性疾病第71頁(yè)/共163頁(yè)72完成療程明確診斷后，完成療程至關(guān)重要（細(xì)菌負(fù)荷的閾值理論）疾病不同，療程各異急性細(xì)菌性中耳炎7-10天急性細(xì)菌性咽炎及扁桃體炎10天肺膿腫6-10周急性單純性下尿路感染初發(fā)3-5天反復(fù)發(fā)作腎盂腎炎4-6周急性腎盂腎炎伴發(fā)熱至少14天，一般2-4周第72頁(yè)/共163頁(yè)73二、給藥頻率的選擇

給藥頻率根據(jù)以下因素決定

藥代動(dòng)力學(xué)（PK）藥效動(dòng)力學(xué)（PD）

藥物不良反應(yīng)（ADR）抗菌藥分為：

時(shí)間依賴性

濃度依賴性

介于二者之間第73頁(yè)/共163頁(yè)74T>MIC模式圖時(shí)間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時(shí)間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達(dá)到大于85%的臨床療效第74頁(yè)/共163頁(yè)75時(shí)間依賴型抗菌藥

當(dāng)T>MIC≥40～50%τ，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間隔的40-50%，細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上。第75頁(yè)/共163頁(yè)76特點(diǎn)：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過(guò)MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時(shí)間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素第76頁(yè)/共163頁(yè)77特點(diǎn)：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過(guò)MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時(shí)間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素第77頁(yè)/共163頁(yè)78低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點(diǎn)第78頁(yè)/共163頁(yè)79時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分特點(diǎn)與分類代表藥物投藥方法時(shí)間依賴殺菌作用非濃度依賴無(wú)PAE青霉素類第一、二、三代頭孢菌素，氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長(zhǎng)藥物濃度超過(guò)MIC時(shí)間濃度依賴殺菌作用濃度依賴有較好PAE氨基糖苷類喹諾酮類提高血藥濃度，延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間，可每日應(yīng)用一次（氨基糖苷類）介于二者之間殺菌作用非濃度依賴有一定PAE碳青霉烯類，第四代頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素，萬(wàn)古霉素介于二者之間第79頁(yè)/共163頁(yè)80MICβ-內(nèi)酰胺類一日1次給藥或一日多次給藥T>MIC示意圖第80頁(yè)/共163頁(yè)81β-內(nèi)酰胺類

一日多次給藥是β-內(nèi)酰胺類藥的最佳選擇。β-內(nèi)酰胺類一日多次給藥方案T>MIC

增加，因此應(yīng)盡可能縮短給藥間隔，但要注意藥液的穩(wěn)定性。泰能一天一次給藥方案，中樞毒性>多次給藥。第81頁(yè)/共163頁(yè)82濃度依賴型抗菌藥

當(dāng)Cmax/MIC>8-10，或AUC/MIC>100-125時(shí)可獲良好療效，亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。第82頁(yè)/共163頁(yè)83氨基糖苷類氨基糖苷給藥方案選擇一日一次療法有利于Cmax/MIC>8-12，療效高，防止耐藥突變株的產(chǎn)生。氨基糖苷一日多次給藥（如8-12小時(shí)給藥一次）是在首次暴露效應(yīng)之后恰好在“適應(yīng)性耐藥期”給藥，不產(chǎn)生殺菌作用，反而強(qiáng)化適應(yīng)性耐藥。適應(yīng)性耐藥2小時(shí)開(kāi)始，6-16小時(shí)耐藥性最高，24小時(shí)藥效部分恢復(fù)。第83頁(yè)/共163頁(yè)841MICCCmax/MIC>8~12T第84頁(yè)/共163頁(yè)85喹諾酮類

酌情而定是喹諾酮類的最佳選擇。喹諾酮類的毒性與血藥濃度有關(guān)，除半衰期很長(zhǎng)的藥物如加替沙星、氟羅沙星、司帕沙星等外，一般不建議一日一次用藥。但也有報(bào)告左氧氟沙星一日一次用藥收到很好效果。2005版《臨床用藥須知》中左氧氟沙星口服一日400mg分2次或一日500mg一次服。第85頁(yè)/共163頁(yè)86三、嚴(yán)重感染的降階梯治療何謂降階梯治療對(duì)于嚴(yán)重感染病例（如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎VAP、嚴(yán)重的院內(nèi)獲得性肺炎HAP膿毒血癥等），經(jīng)驗(yàn)性起始單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用抗菌譜最廣、殺菌作用最強(qiáng)、發(fā)揮作用時(shí)間最快的殺菌藥如泰能，治療同時(shí)留取病原學(xué)標(biāo)本，以獲得病原學(xué)診斷和藥敏結(jié)果。在24-72小時(shí)內(nèi)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，從廣譜抗菌藥降級(jí)使用窄譜抗菌藥，從多聯(lián)合用藥過(guò)渡到單藥或次聯(lián)合用藥。第86頁(yè)/共163頁(yè)87什么情況下采用降階梯治療必須是多重耐藥引起的嚴(yán)重感染！第87頁(yè)/共163頁(yè)88推薦方案G-桿菌感染的高危病人頭孢吡肟±阿米卡星泰能+阿米卡星復(fù)達(dá)欣+阿米卡星G+球菌感染的高危病人萬(wàn)古霉素G-、G+菌混合感染的高危病人萬(wàn)古霉素+復(fù)達(dá)欣+阿米卡星萬(wàn)古霉素+泰能±阿米卡星萬(wàn)古霉素+羧芐西林/哌拉西林+阿米卡星（在聯(lián)合方案中抗G-桿菌時(shí)可用新喹諾酮類藥物）第88頁(yè)/共163頁(yè)89

在由多重耐藥菌引起的VAP（呼吸機(jī)相關(guān)肺炎）中90%的致病菌對(duì)泰能+阿米卡星+萬(wàn)古霉素聯(lián)合方案敏感。因?yàn)槎嘀啬退幘饕獮殂~綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA。第89頁(yè)/共163頁(yè)90降階梯治療有何好處有研究證實(shí)降階梯治療可使HAP、VAP病人接受經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率由50%提高到90%；療程由15天減至9天；死亡率從30%降至10%以下；同時(shí)可避免病人過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及減少耐藥性的發(fā)生，優(yōu)化成本效益比。（在應(yīng)用亞胺培南的降階梯治療中，其耐藥性未明顯增加）。第90頁(yè)/共163頁(yè)91如何從聯(lián)合治療變成單藥治療銅綠假單胞菌感染的VAP通常用氨基糖苷類加β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療，如果分離出銅綠假單胞菌，則聯(lián)合治療5天內(nèi)可改為β-內(nèi)酰胺類單藥治療。如為其他G-菌，可立即改為單藥治療，有效藥物包括亞胺培南、美羅培南和環(huán)丙沙星等。第91頁(yè)/共163頁(yè)92四、圍手術(shù)期抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用需要預(yù)防應(yīng)用抗菌藥的指征易感因素多：高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、吸煙、免疫功能低下、肥胖等清潔大手術(shù)、開(kāi)顱術(shù)、心血管大手術(shù)等使用人工材料的手術(shù)術(shù)中污染不可避免術(shù)前已有污染第92頁(yè)/共163頁(yè)93預(yù)防用抗菌藥的選擇選擇相對(duì)廣譜、有效、起效快的殺菌劑，同時(shí)安全、價(jià)格便宜氨基糖苷類毒性較大，一般不用喹諾酮類一般不用，但在泌尿系統(tǒng)手術(shù)時(shí)可用首選頭孢菌素類第93頁(yè)/共163頁(yè)94心血管、頭、頸、胸腹壁、四肢手術(shù)：首選一代頭孢菌素上消化道、呼吸道、女性生殖道：多用二代頭孢，少數(shù)用三代頭孢下消化道：應(yīng)選用對(duì)G-桿菌和厭氧菌有效的抗菌藥，如哌拉西林、頭孢美唑，但一般是選一種抗菌藥聯(lián)合甲硝唑或克林霉素。第94頁(yè)/共163頁(yè)95各類手術(shù)最易引起SSI的病原菌及預(yù)防用藥選擇

手術(shù)最可能的病原菌預(yù)防用藥選擇心臟手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢凝固酶陰性葡萄球菌拉定，頭孢呋辛神經(jīng)外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定，凝固酶陰性葡萄球菌頭孢曲松、哌拉西林血管外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌乳房手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌頭頸外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌第95頁(yè)/共163頁(yè)96

手術(shù)最可能的病原菌預(yù)防用藥選擇經(jīng)口咽部粘膜切金黃色葡萄球菌，鏈球菌頭孢唑啉（或頭孢拉定）口的大手術(shù)口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）+甲硝唑腹外疝外科金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定凝固酶陰性葡萄球菌應(yīng)用植入物或假金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定體的手術(shù)凝固酶陰性葡萄球菌頭孢呋辛矯形外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢拉定或頭孢唑啉（包括用螺釘，凝固酶陰性葡萄球菌頭孢呋辛鋼板、金屬關(guān)節(jié)革蘭陰性桿菌置換）胸外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定，頭孢（食管，肺）凝固酶陰性葡萄球菌呋辛；頭孢曲松肺炎鏈球菌，革蘭陰性桿菌第96頁(yè)/共163頁(yè)97用藥時(shí)機(jī)極為關(guān)鍵，其重要性超過(guò)藥物選擇趕在污染發(fā)生之前，“嚴(yán)陣以待”過(guò)早給藥無(wú)益，屬無(wú)的放矢應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前20-30分鐘開(kāi)始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度在手術(shù)室給藥而不是在病房應(yīng)召給藥結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)在手術(shù)前1天給，不宜連用3天。術(shù)前一天中午開(kāi)始口服，2小時(shí)1次，晚8點(diǎn)結(jié)束預(yù)防用藥時(shí)機(jī)第97頁(yè)/共163頁(yè)98應(yīng)用方法應(yīng)靜脈給藥，20-30分鐘滴完，單劑給藥如果體重超標(biāo)或手術(shù)出血量大增加劑量。肌注、口服存在吸收上的個(gè)體差異，不能保證血和組織的藥物濃度，不宜采用常用β–內(nèi)酰胺類抗生素半衰期為1-2小時(shí)，若手術(shù)超過(guò)3-4小時(shí)，應(yīng)給第2個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第3次。第98頁(yè)/共163頁(yè)99短時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗生素的優(yōu)點(diǎn)

減少毒副作用不易產(chǎn)生耐藥菌株不易引起微生態(tài)紊亂減輕病人負(fù)擔(dān)可以選用單價(jià)較高但效果較好的抗生素減少護(hù)理工作量第99頁(yè)/共163頁(yè)100第100頁(yè)/共163頁(yè)101第101頁(yè)/共163頁(yè)102第102頁(yè)/共163頁(yè)103第103頁(yè)/共163頁(yè)104第104頁(yè)/共163頁(yè)105第105頁(yè)/共163頁(yè)106第106頁(yè)/共163頁(yè)107第107頁(yè)/共163頁(yè)108第108頁(yè)/共163頁(yè)109

抗菌藥物藥代/藥效動(dòng)力學(xué)的臨床意義

Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過(guò)程的參數(shù)，可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。

Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。

PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。第109頁(yè)/共163頁(yè)110

常用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名

T＞MIC血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間

Cmax:MIC血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比

AUC:MIC 藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

第110頁(yè)/共163頁(yè)111

動(dòng)物感染模型中與療效相一致的藥代藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù) 藥物種類

T＞MIC

青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 紅霉素、克拉霉素、萬(wàn)古霉素

Cmax:MIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類

AUIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、阿齊霉素、

第111頁(yè)/共163頁(yè)112抗生素后效應(yīng)（PAE）對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均具有約1?2hr的PAE

對(duì)革蘭陰性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗生素具有≥2hr的PAE第112頁(yè)/共163頁(yè)113抗真菌藥物的分類抗真菌抗生素制霉菌素（nystatin）兩性霉素B（amphotericinB）灰黃霉素（griseofulvin）棘白菌素類（Cancidas）合成抗真菌藥物氟胞嘧啶（flucytosine）唑類：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posaconazole）丙烯胺類：特比奈芬（terbinafine）第113頁(yè)/共163頁(yè)114制霉菌素

nystatin，mycostatin來(lái)源：由鏈絲菌（streptomycesnoursei）提取抗菌譜：較廣，主要為念珠菌、隱球菌及少數(shù)雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌等藥理性質(zhì)：胃腸道吸收不良，非胃腸道給藥毒性大臨床應(yīng)用：胃腸道念珠菌感染，200-300萬(wàn)U/日，分3-4次口服；或胃腸道術(shù)前預(yù)防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染第114頁(yè)/共163頁(yè)115兩性霉素B（amphotericinB，AmB）來(lái)源：由鏈絲菌（streptomycesnodosus）提取，此菌產(chǎn)生AmA、AmB，后者療效好，副作用相對(duì)小抗菌譜：廣譜，適用于各種深部真菌感染，如念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、馬尼菲青霉菌、芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌等藥理性質(zhì)：多烯類抗真菌抗生素，有親脂性和親水性兩部分，不溶于水，加入去氧膽酸鈉后水溶性增加，pH=7時(shí)溶解度差，pH=5-6時(shí)較好，一般以GS溶解，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合力強(qiáng)，但對(duì)動(dòng)物細(xì)胞膜膽固醇也起作用第115頁(yè)/共163頁(yè)116兩性霉素B（amphotericinB，AmB組織分布：靜脈給藥，血清和組織液中約不足40%，10%與血漿蛋白結(jié)合，大部分與組織結(jié)合緩慢釋放，肝臟濃度最高，其次為脾、腎、肺，在發(fā)炎的漿膜腔液、關(guān)節(jié)腔液濃度約為血的2/3，肌肉脂肪組織中濃度低，不能通過(guò)血腦屏障。藥代動(dòng)力學(xué)未完全明了，透析不能清除臨床應(yīng)用：各種深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小劑量開(kāi)始，現(xiàn)用現(xiàn)配，避光，慢滴，逐漸加量至0.4-0.6mg/kg/d，盡量使用中心靜脈通路，注意毒副反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)護(hù)；治療隱腦時(shí)需加鞘內(nèi)注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以腦脊液反復(fù)稀釋，緩慢注射總量15-20mg第116頁(yè)/共163頁(yè)117兩性霉素B（amphotericinB，AmB不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏、頭痛胃腸道反應(yīng)血栓性靜脈炎腎毒性低鉀心律失常第117頁(yè)/共163頁(yè)118合成抗真菌藥物氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）抗菌譜：對(duì)念珠菌、隱球菌、著色霉菌等有效，單獨(dú)應(yīng)用極易產(chǎn)生耐藥藥理性質(zhì)：口服吸收快而完全，可透過(guò)血腦屏障，組織分布均勻，不與血漿蛋白結(jié)合，在體內(nèi)基本不代謝，主要由腎排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。臨床應(yīng)用：多與AmB合用，治療隱球菌性腦膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服第118頁(yè)/共163頁(yè)119合成抗真菌藥物-唑類氟康唑抗菌譜：較廣，對(duì)念珠菌和隱球菌作用較強(qiáng)藥理性質(zhì)：口服、靜脈給藥生物利用度相當(dāng)，可透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度約血的80%，半衰期約30小時(shí)，80%以原形由尿中排出臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：150mg，1/周，3-4周甲癬：150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌陰道炎：150mg，1次第119頁(yè)/共163頁(yè)120合成抗真菌藥物-唑類氟康唑：臨床應(yīng)用深部真菌感染系統(tǒng)性念珠菌?。?00-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔念珠菌耐藥，光滑念珠菌效果差隱球菌腦膜炎：多作為AmB+5-FC的后續(xù)治療，首次400mg/d，隨后200mg/d維持第120頁(yè)/共163頁(yè)121合成抗真菌藥物-唑類伊曲康唑抗菌譜廣，對(duì)念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隱球菌、青霉、曲霉、皮膚癬菌等效果均較好藥理性質(zhì)：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收約50%，血漿蛋白結(jié)合率99.8%，分布較廣，但腦脊液、眼液、唾液中含量低，組織中濃度高于血濃度，一般2-3倍，脂肪中達(dá)20倍，腦組織中濃度亦高于血濃度,半衰期約20小時(shí)，肝臟代謝，由膽汁和尿排出第121頁(yè)/共163頁(yè)122合成抗真菌藥物-唑類伊曲康唑（口服）臨床應(yīng)用：淺部真菌：體癬：200mg/d，7天甲癬：200mg，bid7天，停3周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝損第122頁(yè)/共163頁(yè)123伊曲康唑（靜脈）深部真菌感染：200mgbid×2天，200mgqd因賦形劑環(huán)糊精問(wèn)題應(yīng)用超過(guò)2周安全性未定；CCr<30ml/min禁用第123頁(yè)/共163頁(yè)124伏立康唑更廣的抗菌譜，包括毛霉菌、鐮刀菌等更好的藥代動(dòng)力學(xué)口服后迅速且?guī)缀跬耆?-2小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值(Cmax)口服生物利用度高(~96%)可允許靜脈口服序貫用藥吸收不受胃液PH變化影響應(yīng)至少在餐前或餐后1小時(shí)口服伏立康唑第124頁(yè)/共163頁(yè)125伏立康唑靜脈口服CCr<50ml/min不能靜脈給藥體重40kg患者*負(fù)荷劑量

(第一個(gè)24小時(shí)內(nèi))6mg/kgq12h400

mgq12h維持劑量

(第一個(gè)24小時(shí)后)4mg/kgbid200mgbid第125頁(yè)/共163頁(yè)126棘白菌素類1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在抑制其生物活性的同時(shí)，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-β-D-葡聚糖是維持真菌細(xì)胞壁完整性的重要物質(zhì)；如Aspergillus、Candidaspp。1，3-β-D-葡聚糖缺乏導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁通透性增加，細(xì)胞溶解，真菌死亡。1，3-β-D-葡聚糖在人體細(xì)胞不存在第126頁(yè)/共163頁(yè)127卡泊芬凈（科塞斯）對(duì)念珠菌、曲菌、雙相真菌有抗菌活性，對(duì)隱球菌、結(jié)合菌、鐮刀菌無(wú)效。用于侵襲性曲菌、念珠菌病的治療?？诜晃眨枰o脈給藥首日70mg靜注，50mg/d；蛋白結(jié)合率90%～99%，腎、肝、脾、肺濃度高，腦濃度低。主要經(jīng)肝代謝，與P450無(wú)關(guān)腎功能損害和輕度肝損無(wú)需調(diào)整，中度肝損維持量35mg/d第127頁(yè)/共163頁(yè)128抗結(jié)核藥物一線抗結(jié)核藥異煙肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福噴丁（rifapentine）利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamide)鏈霉素(streptomycin)二線抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylicacid)乙丙硫異煙胺（ethionamide）和丙硫異煙胺(prothionamide)異煙腙(isoniazon)卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)環(huán)絲氨酸(cycloserine)其他：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類第128頁(yè)/共163頁(yè)129抗結(jié)核藥的作用機(jī)制細(xì)胞壁影響分支菌酸（mycolicacid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影響糖肽合成：cycloserine細(xì)胞膜抑制分支桿菌素（mycobactin）合成：PAS核糖體：streptomycin，macrolidesRNA合成：rifampinDNAsupercoiling：fluoroquinolones第129頁(yè)/共163頁(yè)130異煙肼/雷米封

isoniazid，INH特點(diǎn)：高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核菌有殺滅作用，對(duì)靜止菌有抑菌作用耐藥：?jiǎn)斡?個(gè)月60%菌耐藥，耐藥菌毒力下降，停藥后可恢復(fù)敏感口服吸收好，30-60分鐘達(dá)峰濃度，分布廣，可滲入干酪病灶、透過(guò)血腦屏障血漿蛋白結(jié)合率極低，經(jīng)肝臟代謝，以原形及乙?；a(chǎn)物從尿排出，腎功不全一般無(wú)須調(diào)整劑量臨床應(yīng)用：各型結(jié)核的治療，劑量成人5-8mg/kg/d，一般300mg/d，兒童10mg/kg/d，療效與峰濃度有關(guān)，與持續(xù)維持濃度關(guān)系不大，一般頓服第130頁(yè)/共163頁(yè)131異煙肼毒副作用：常見(jiàn)周圍神經(jīng)炎胃腸道反應(yīng)少見(jiàn)肝損過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹罕見(jiàn)中樞神經(jīng)障礙：眩暈、驚厥、視神經(jīng)炎其他：溶貧、粒細(xì)胞缺乏、高血糖、狼瘡、關(guān)節(jié)痛第131頁(yè)/共163頁(yè)132利福平（rifampin）特點(diǎn)廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核、非結(jié)核分支桿菌、麻風(fēng)分支桿菌、衣原體、多種G+/G-菌均有效，對(duì)繁殖期結(jié)核菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期也有殺菌作用口服吸收好，生物利用度90%以上，分布廣，腦脊液中濃度較低蛋白結(jié)合率90%，肝臟代謝，膽道及腎排泄，代謝物與母藥活性相同，有肝腸循環(huán)單用易耐藥，耐藥菌毒力下降第132頁(yè)/共163頁(yè)133利福平（rifampin）臨床應(yīng)用：各型結(jié)核治療，腸結(jié)核和泌尿生殖系結(jié)核尤適用麻風(fēng)：其他細(xì)菌感染：如軍團(tuán)菌、布氏桿菌病、MRSA等常用劑量：450-600mg/d第133頁(yè)/共163頁(yè)134利福平（rifampin）不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)、流感樣癥狀一過(guò)性肝功異常少見(jiàn)嚴(yán)重肝損，過(guò)敏罕見(jiàn)溶血，血小板減少，粒缺，精神異常，急性腎衰第134頁(yè)/共163頁(yè)135乙胺丁醇(ethambutol)

對(duì)結(jié)核和非結(jié)核分支桿菌有效，口服吸收率80%，氫氧化鋁抑制其吸收，不能透過(guò)正常血腦屏障，炎癥時(shí)CSF可達(dá)血濃度40%，血漿蛋白結(jié)合20-30%。以原形經(jīng)尿排出，耐藥發(fā)生較慢用于治療各型結(jié)核，15-20mg/kg/d不良反應(yīng)：視神經(jīng)炎，過(guò)敏（皮疹），關(guān)節(jié)痛，周圍神經(jīng)炎，高尿酸，罕見(jiàn)血小板減少和肝損第135頁(yè)/共163頁(yè)136吡嗪酰胺(pyrazinamide)

僅對(duì)人型分支桿菌有效，酸性環(huán)境，細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，單用約6周耐藥口服吸收好，可很好進(jìn)入CSF，蛋白結(jié)合率約50%，小部分經(jīng)肝代謝，大部以原形由腎排除不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肝損，高尿酸，過(guò)敏第136頁(yè)/共163頁(yè)137鏈霉素(streptomycin)

中性至堿性環(huán)境中作用強(qiáng)，原形經(jīng)腎排泄單用4個(gè)月80%耐藥只能胃腸外給藥耳、腎毒性，過(guò)敏，第137頁(yè)/共163頁(yè)138二線抗結(jié)核藥物其他氨基糖甙類：amikacin，對(duì)鳥(niǎo)型分支桿菌有效對(duì)氨基水楊酸：僅對(duì)胞外菌有抑制作用，口服于小腸吸收，分布較廣，腦膜炎時(shí)CSF濃度達(dá)血30-50%，不良反應(yīng)多見(jiàn)，包括胃腸道反應(yīng)，過(guò)敏，肝腎毒性等卷曲霉素和紫霉素：類似于氨基糖甙類第138頁(yè)/共163頁(yè)139二線抗結(jié)核藥物環(huán)絲氨酸：抑菌藥，作用有限，用于耐藥結(jié)核，精神癥狀常見(jiàn)氟喹諾酮類新大環(huán)內(nèi)酯類第139頁(yè)/共163頁(yè)140藥物相互作用利福平使之藥效下降抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢菌素安定氟哌啶醇阿片類口服避孕藥苯妥英奎尼丁茶堿華法令增強(qiáng)利福平效果SMZ-TMPINH使之效果增強(qiáng)苯妥英酰胺咪嗪INH使之效果減低異氟醚加強(qiáng)INH效果胰島素減低INH效果皮質(zhì)激素抑酸藥鏈霉素：加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥作用喹諾酮類：加強(qiáng)茶堿類作用第140頁(yè)/共163頁(yè)141妊娠及產(chǎn)后婦女的抗結(jié)核治療一般HRE（2）+HR（4），不良反應(yīng)并不較常人多見(jiàn)，致畸很少PZA安全性未定SM禁用第141頁(yè)/共163頁(yè)142多重耐藥結(jié)核對(duì)INH、RFP均耐藥治療：原則禁止單一用藥得到藥敏前，應(yīng)予三種從未用過(guò)的藥物治療密切監(jiān)督下治療療程不少于24個(gè)月，菌陰性后維持至少18個(gè)月治療3月后如培養(yǎng)仍陽(yáng)性應(yīng)重復(fù)藥敏基本藥物：EMB+氟喹諾酮類加：利福布丁、新大環(huán)內(nèi)酯類、阿米卡星及其他二線抗結(jié)核藥一種或以上第142頁(yè)/共163頁(yè)143抗生素的不良反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染第143頁(yè)/共163頁(yè)144毒性反應(yīng)神經(jīng)精神系統(tǒng)腦病第八對(duì)腦神經(jīng)損害周圍神經(jīng)病變神經(jīng)肌肉接頭阻滯精神癥狀肝臟毒性：四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑腎臟毒性：氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素血液毒性：氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮第144頁(yè)/共163頁(yè)145變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏性休克皮疹：乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見(jiàn)藥物熱：一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，主要診斷依據(jù)為：應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；尚伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)第145頁(yè)/共163頁(yè)146二重感染發(fā)生時(shí)間：多在用藥后2-3周發(fā)生率：2-3%發(fā)生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，嚴(yán)重可致敗血癥致病菌：葡萄球菌、腸桿菌科、假單胞菌和真菌，多為耐藥菌第146頁(yè)/共163頁(yè)147口腔念珠菌感染念珠菌腸炎抗生素相關(guān)性腸炎（也稱菌群交替性腸炎）腸道內(nèi)的少數(shù)菌如：葡萄球菌、變形桿菌、白色念珠菌、艱難梭菌等在腸道內(nèi)大量繁殖，產(chǎn)生毒素侵入腸道引起腸炎急性假膜性腸炎：由艱難梭菌外毒素引起，多見(jiàn)于胃腸道腫瘤術(shù)后、尿毒癥、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者應(yīng)用廣譜抗生素過(guò)程中，老年人易出現(xiàn)第147頁(yè)/共