抗癌藥物紫杉醇的研究進(jìn)展第1頁/共23頁內(nèi)容紫杉醇簡介藥用紫杉醇的藥源問題藥用紫杉醇的藥效(水溶性)問題未來發(fā)展方向第2頁/共23頁紫杉醇簡介紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥目前主要來源于紅豆杉屬植物第3頁/共23頁理化性質(zhì)英文名：Paclitaxel,Taxol?orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml穩(wěn)定性：pH4～8穩(wěn)定；pH<4較穩(wěn)定；pH>8易分解；在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；紫杉醇簡介第4頁/共23頁紫杉醇研發(fā)過程年代進(jìn)展1958

NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968從紅豆杉中分離出紫杉醇1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機(jī)制1983臨床Ⅰ試驗(yàn)1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準(zhǔn)上市紫杉醇簡介NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.第5頁/共23頁獨(dú)特的藥理作用機(jī)制3’位與β-tubulinN末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合7位與β-tubulinArg282結(jié)合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇簡介第6頁/共23頁市場需求抗癌一線用藥

銷售額年增長率5億美元

理論需求量

2g/人,500萬人/年1000kg/年實(shí)際銷量

350kg/年紫杉醇簡介紫杉醇供需相差十分懸殊

圖1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）圖2：國際紫杉醇銷售額（億美元）第7頁/共23頁紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題上游產(chǎn)業(yè)——藥源問題

下游制劑產(chǎn)業(yè)藥效（活性、水溶性）安全性生物相容性第8頁/共23頁藥源問題紅豆杉

主要原料植物國家一級保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長緩慢分布有限Taxol含量低

樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵樹=10噸樹皮=1kgTaxol=500病人第9頁/共23頁藥源問題解決辦法（一）人工栽培采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗尋找紅豆衫的替代物

從紅豆杉非樹皮部位提取產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長周期縮短簡便、直接缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低生長緩慢2、提取工藝復(fù)雜第10頁/共23頁藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇新方法用10-DAT

缺點(diǎn)：合成過程相對復(fù)雜

（11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步

2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴3、總收率太低（2%）優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、提取相對容易，充分利用再生資源2、產(chǎn)率高

3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)

4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造第11頁/共23頁藥源問題解決辦法（三）生物方法組織和細(xì)胞培養(yǎng)微生物發(fā)酵生物合成研究階段紅豆杉生物合成途徑基本明確10種相關(guān)酶基因被克隆表達(dá)利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量

優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長

2、適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié)

3、成分簡單，有利于分離純化4、成本低、生長周期短

5、為半合成提供原料6、有望工業(yè)化生產(chǎn)缺點(diǎn)：1、產(chǎn)量低、不穩(wěn)定

2、工業(yè)化放大研究第12頁/共23頁藥效問題紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑：

聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇

存在問題穩(wěn)定性和水溶性較差（7mm/L）過敏反應(yīng)產(chǎn)生沉淀第13頁/共23頁藥效問題解決辦法（一）——紫杉醇結(jié)構(gòu)修飾和改造紅色：活性必需基團(tuán)藍(lán)色：最易修飾基團(tuán)KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227第14頁/共23頁前藥開發(fā)的要求水溶液中穩(wěn)定性前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，迅速轉(zhuǎn)化為活性原藥藥效問題解決辦法（一）——修飾紫杉醇開發(fā)水溶性前藥第15頁/共23頁有價(jià)值的紫杉醇前藥小分子修飾的紫杉醇前藥丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶鹽衍生物水溶性高分子支載的紫杉醇前藥乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH第16頁/共23頁脂質(zhì)體藥物包封于磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)中靶向給藥新劑型藥質(zhì)體：藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合提高靶向性，增加穩(wěn)定性環(huán)糊精包合提高藥物的穩(wěn)定性、生物相容性大分子結(jié)合物給藥系統(tǒng)利用單抗、白蛋白、球蛋白等能在腫瘤部位聚集的大分子與紫杉醇結(jié)合(7-succinylpaclitaxel-HAS結(jié)合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包載紫杉醇生物適應(yīng)性好可生物降解——紫杉醇藥物輸送體系藥效問題解決辦法（二）第17頁/共23頁未來發(fā)展方向紫杉醇生產(chǎn)植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法Bristol-MyersSquibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎-植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol如何控制植物細(xì)胞生產(chǎn)紫杉醇的不穩(wěn)定性是難點(diǎn)之一第18頁/共23頁未來發(fā)展方向藥物安全性、生物相容性、耐藥性毒性和藥代動力學(xué)耐藥化合物研究靶向藥物的開發(fā)第19頁/共23頁參考文獻(xiàn)KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.

SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151第20頁/共23頁RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJ

CamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSB

NovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)

DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英進(jìn)等《抗癌新藥紫杉醇和多烯紫杉醇》化學(xué)工業(yè)出版社，2002DanielGuenard,

FrancoiseGu