抗精神病藥在兒童青少年精神分裂癥中的使用阿立哌唑第1頁/共33頁

題錄診斷相關(guān)問題兒童青少年用藥相關(guān)事宜抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用第2頁/共33頁DSM-Ⅳ中的“通常在嬰兒、兒童或少年期首次診斷的障礙”精神發(fā)育遲滯（輕、中、重、極重）學(xué)習(xí)障礙（閱讀障礙、算術(shù)障礙、書面表達(dá)障礙）

動(dòng)作技巧障礙（發(fā)育性協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙）交流障礙廣泛性發(fā)育障礙：孤獨(dú)癥、Rett、Asperger等。注意缺陷及破壞性行為障礙：ADHD、CD和ODD。嬰幼兒期喂食和飲食障礙：異嗜癥、反芻障礙、喂養(yǎng)障礙抽動(dòng)障礙排泄障礙：遺糞癥、遺尿癥嬰兒、兒童或少年期的其他障礙第3頁/共33頁智能殘疾交流障礙孤獨(dú)癥譜系障礙注意缺陷多動(dòng)障礙特殊學(xué)習(xí)障礙運(yùn)動(dòng)障礙其他神經(jīng)發(fā)育障礙。DSM-5中的“神經(jīng)發(fā)育障礙”第4頁/共33頁原有兒童相關(guān)疾病的主要變化DSM-ⅣDSM-5的“神經(jīng)發(fā)育障礙”精神發(fā)育遲滯智能殘疾交流障礙交流障礙廣泛性發(fā)育障礙孤獨(dú)癥譜系障礙注意缺陷及破壞性行為障礙注意缺陷多動(dòng)障礙學(xué)習(xí)障礙特殊學(xué)習(xí)障礙動(dòng)作技巧障礙抽動(dòng)障礙刻板性運(yùn)動(dòng)障礙運(yùn)動(dòng)障礙第5頁/共33頁DSM-IV-TR與DSM-V疾病分類的異同DSM-IV-TR將精神障礙分成以下17類：特發(fā)于嬰兒期、兒童期或青少年期的障礙譫妄、癡呆、遺忘及其他認(rèn)知能力有關(guān)的障礙一般軀體情況引起的精神障礙物質(zhì)相關(guān)障礙精神分裂癥及其他精神病性障礙心境障礙焦慮障礙軀體形式障礙做作性障礙解離障礙性及性別認(rèn)同（身份）障礙進(jìn)食障礙睡眠障礙他處未分類的沖動(dòng)控制障礙適應(yīng)障礙人格障礙可能是臨床關(guān)注焦點(diǎn)的其他情況DSM-5將精神障礙分成以下22類：神經(jīng)發(fā)育障礙精神分裂癥譜系和其他精神病性障礙雙相及其相關(guān)障礙抑郁障礙焦慮障礙強(qiáng)迫及相關(guān)障礙創(chuàng)傷和應(yīng)激源相關(guān)障礙解離障礙軀體癥狀及相關(guān)障礙喂食與進(jìn)食障礙排泄障礙睡眠-覺醒障礙性功能障礙性別煩憂破壞性,沖動(dòng)控制和行為障礙物質(zhì)相關(guān)和成癮障礙神經(jīng)認(rèn)知障礙人格障礙性欲倒錯(cuò)障礙其他精神障礙第6頁/共33頁DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.精神疾病發(fā)作糖皮質(zhì)激素BDNF&NGF神經(jīng)元萎縮/死亡BDNF存活增加和生長5-HT和NE糖皮質(zhì)激素正常存活和生長精神分裂癥的神經(jīng)分子生物學(xué)研究第7頁/共33頁多次復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者永久性

的腦損傷

許多停止治療后復(fù)發(fā)的患者，其功能將不能再達(dá)到先前的水平LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150. 第8頁/共33頁精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病

作者：ThomasR.Insel美國精神衛(wèi)生研究所(NIMH)主任《自然》雜志2010年11月Nature文章的啟示第9頁/共33頁診斷及分類的發(fā)展變遷早發(fā)性癡呆（Kraepelin，1898），起病于10歲之前的占3.5%，起病于10～15歲之間的占2.7%；Bleuler1911年首次用“精神分裂癥”代替了“早發(fā)性癡呆”，起病于10歲之前的占0.5%～1%，起病于15歲之前的占4%；兒童精神疾病分為三組：嬰兒孤獨(dú)癥、兒童期精神分裂癥和兒童期瓦解性精神病（Kanner，1930）；兒童精神分裂癥的分類（DSM-Ⅱ，1968），但指兒童各種精神病性障礙，包括廣泛發(fā)育障礙（PDDs）。早發(fā)性精神分裂癥（EOS）和早早發(fā)精神分裂癥（VEOS）（DSM-Ⅳ，1994）第10頁/共33頁兒童精神分裂癥的病前特征兒童精神分裂癥病前有49%表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，46%為言語遲滯，87%為社交異常。美國國立精神衛(wèi)生研究所對49例VEOS的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)77.3%的患者病前有各種發(fā)育異常。加利福尼亞大學(xué)的研究小組對10歲以前發(fā)病的精神分裂癥進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)72%的患兒6歲以前就存在有嚴(yán)重的言語缺陷和/或運(yùn)動(dòng)發(fā)育問題。NicolsonR,etal.Premorbidspeechandlanguageimpairmentsinchildhood-onsetschizophrenia:associationwithriskfactors.AmJPsychiatry,2000;157(5):794-800.HollitsC,Childandadolescent(juvenileonset)schizophrenia:acasecontrolstudyofpremorbiddevelopmentalimpairments,BrJPsychiatry,1995;166(4):489-495第11頁/共33頁對EOS癥狀的單因素分析顯示，EOS的癥狀有四個(gè)方面：陽性癥狀、陰性癥狀、行為問題和病理性心境惡劣。只有陰性癥狀對EOS診斷有高的預(yù)測性，而陽性癥狀、行為問題與病理性心境惡劣無特異性，也可發(fā)生于雙相障礙和非精神病性狀態(tài)。Werry等對7～17歲起初被診斷為“精神分裂癥”的患者進(jìn)行追蹤，結(jié)果一半以上后來修訂診斷為“雙相障礙”。McClellanJ,etal.Sympromfactorsinearly-onsetpsychoticdisorders.JAmAcadChildAdolesPsychiatry,2002;41(7):791-798.WerryJS,etal.Childrenwithschizophrenia:Clinincalpictureandpharmacologicaltreatment.CNSDrugs,2006;20(10):841-866.兒童精神分裂癥的臨床特征第12頁/共33頁兒童精神分裂癥的雙親出現(xiàn)精神分裂癥譜系障礙的危險(xiǎn)性為24.7%，較成年人發(fā)病的雙親11.3%顯著為高,且二者均較無精神分裂癥的雙親（1.5%）有顯著性的差異，提示兒童精神分裂癥遺傳傾向更為顯著。VishalM,etal.Childandadolescentschizophrenia:PharmacologicalapproachesExpertOpin.Pharmacother,2008;9(12):2053-2068.NicolsonR,etal.Parentalschizophreniaspectrumdisordersinchildhoodonsetandadultonsetschizophrenia.AmJPsychiatry,2003;160(3):490-495.兒童精神分裂癥的遺傳特征第13頁/共33頁

題錄兒童青少年用藥相關(guān)事宜第14頁/共33頁兒童青少年精神藥物治療現(xiàn)況兒童青少年藥物治療的種類與成人基本相同，但是選擇局限。在用藥劑型和劑量上與成人沒有太大差別。經(jīng)驗(yàn)性用藥劑量不容易掌握。對藥物不良反應(yīng)的估量不足。治療依從性較低，中斷率較高。第15頁/共33頁兒童青少年的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物吸收主要在小腸。藥物的大部分清除率與體表面積有關(guān)。肝臟與體重的比值比成人高，2歲兒童比成人高40%，6歲兒童比成人高30%。兒童肝臟微粒體酶系統(tǒng)發(fā)育不全。兒童血漿蛋白結(jié)合率遠(yuǎn)比成人低。兒童血脂水平低，藥物儲存相對較少，腎血液濾過率高，排泄較快，不主張一次給藥。第16頁/共33頁兒童青少年藥物治療的基本原則嚴(yán)格掌握用藥指證，充分評估風(fēng)險(xiǎn)和收益。充分全面了解藥物性能和可能的不良反應(yīng)。起始劑量宜小，逐漸增加至有效劑量。治療期間，不宜輕易、頻繁換藥和聯(lián)合用藥。治療聯(lián)盟的建立是保持治療依從性的重要保障。第17頁/共33頁

題錄抗精神病藥在兒童青少年的臨床使用第18頁/共33頁美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥年齡藥物精神分裂癥雙相障礙ASD激惹行為利培酮13～17歲10～17歲5～16歲阿立哌唑13～17歲10～17歲6～17歲奧氮平13～17歲13～17歲喹硫平13～17歲10～17歲齊拉西酮帕利哌酮12～17歲第19頁/共33頁利培酮Haas對160名13～17歲急性期青少年精神分裂癥患者，進(jìn)行了兩種劑量的利培酮使用安全性、有效性及耐受性的對照研究。HaasM，etal．Efficacy，TheBritishJournalofPsychiatry，2009;194:158－164.8周安慰劑組54例利培酮1-3mg組55例利培酮4-6mg組51例PANSS減分率27%71%*84%*主要不良反應(yīng)嗜睡、激越頭痛EPS、頭暈體重增加>7%2%15%16%耐受性良好良好第20頁/共33頁279例13～17歲急性期青少年精神分裂癥患者，分為低劑量和高劑量兩組進(jìn)行安全性、有效性的對照研究。VishalM.Expertopin.Pharmacother,2008,9(12):2053-20688周低劑量組（141例）0.15～0.6mg/日高劑量組（138例）1.5～6mg/日PANSS減分率64%87%有效率49.6%72.6%主要不良反應(yīng)頭痛、失眠激越、嗜睡嗜睡、體重增加肌緊張EPS9.8%32.8%血清催乳素64%97%第21頁/共33頁奧氮平部分研究顯示，奧氮平對改善兒童青少年精神分裂癥陰性癥狀和抑郁癥狀有一定的優(yōu)越性。Shaw等人對7～16歲精神分裂癥患者進(jìn)行了氯氮平和奧氮平隨機(jī)雙盲對照研究，并進(jìn)行了2年的開放性追蹤。結(jié)果氯氮平組在所有的評定量表中均明顯改善，而奧氮平組只有陰性癥狀量表的減分達(dá)到顯著性差異。Mozes等人對年齡9～14歲的兒童精神分裂癥進(jìn)行了為期12周的奧氮平和利培酮開放隨機(jī)對照研究。兩組的癥狀改善均較顯著；但過度鎮(zhèn)靜和體重增加是患者和家屬的最大抱怨。ShawP,etal.ArchGenPsychiatry,2006,63(7):721-730ArangoC.Eur

ChildAdolesc

Psychiatry，2009;18:418–428DittmannRW,etal．J

ChildAdolesc．Psychopharmacal．2008;18:54–69．第22頁/共33頁喹硫平一項(xiàng)為期12周的開放性研究。12～17歲的青少年精神分裂癥患者56例,喹硫平劑量為200～800mg/日。17例(30%)由于缺乏療效被停止。完成的病例中其PANSS總分和陰性癥狀得分均明顯減少。最常見的副作用是嗜睡(21.4%)，疲勞(17.9)%，體重增加以及總血甲狀腺素水平下降。McConville對10例青少年精神分裂癥患者進(jìn)行了32周開放性研究。喹硫平的日劑量為333～695mg，平均600±122mg。經(jīng)治療患者平均BPRS、CGI評分均有顯著改善。McConvilleB,etal．JChildAdolescPsychopharmacol．2003;13(1):75－82．SchimmelmannBG.JchildAdolescPsychopharmacol,2007,17:768-778第23頁/共33頁阿立哌唑379例患者的大樣本隨機(jī)安慰劑對照治療研究中，對服用阿立哌唑20mg/日和30mg/日治療的13～17歲精神分裂癥急性期患者進(jìn)行了療效對比。阿立哌唑20mg/日和30mg/日治療均顯著優(yōu)于安慰劑兩種劑量之間的療效比較未見顯著性差異。FindlingRL，RobbA，NyilasM，etal．AmJPsychiatry，2008;165:1432–1441．KumraS,OberstarJV,SikichL,etal.SchizophrBull,2008,34(1):60-70第24頁/共33頁阿立哌唑?qū)?02例13～17歲的精神分裂癥急性發(fā)作期患者，起始劑量為2mg/日，5天后達(dá)到目標(biāo)劑量10mg/日或30mg/日。10mg/日組和30mg/日組的PANSS減分率均優(yōu)于安慰劑組10mg/日組的PANSS陰性癥狀的減分率較其它兩組更為顯著，提示對青少年精神分裂癥的陰性癥狀阿立哌唑劑量不應(yīng)過大。FindlingRL，RobbA，NyilasM，etal．AmJPsychiatry，2008;165:1432–1441．KumraS,OberstarJV,SikichL,etal.SchizophrBull,2008,34(1):60-70第25頁/共33頁阿立哌唑的神經(jīng)保護(hù)作用——抗谷氨酸毒性KoprivicaK.Aripiprazoleprotectscorticalneuronsfromglutamatetoxicity.EuropeanJournalofPharmacology651(2011)73–76第26頁/共33頁P(yáng)age12阿立哌唑的神經(jīng)保護(hù)作用——抗氧化作用第27頁/共33頁阿立哌唑的神經(jīng)保護(hù)作用——抗氧化作用精神分裂癥涉及到不同程度的抗氧化狀態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞是氧自由基產(chǎn)生的主要來源阿立哌唑可明顯抑制體外實(shí)驗(yàn)中干擾素刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮和抗炎癥的細(xì)胞因子阿立哌唑可能通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞的氧化作用和隨后的神經(jīng)元反應(yīng)發(fā)揮抗精神病作用第28頁/共33頁適應(yīng)證獲得時(shí)間獲得國家成人精神分裂癥11/2002美國、歐洲、亞洲等60多個(gè)國家和地區(qū)成人雙相障礙09/2004美國、歐洲、亞洲等10多個(gè)國家和地區(qū)輔助治療成人抑郁癥11/2007美國、韓國青少年精神分裂癥(13-17歲)05/2008美國、韓國成人或兒科雙相躁狂發(fā)作輔助治療（輔助鋰鹽或丙戊酸鹽治療）05/2008美國、韓國兒童雙相躁狂(10-17歲)05/2008美國、韓國兒童孤獨(dú)癥（