抗菌藥臨床應用管理常態(tài)化策略第1頁/共82頁抗菌藥臨床應用專項整治開展為期3年的專項整治活動，重點對2級以上公立醫(yī)院的抗菌藥臨床應用進行規(guī)范針對臨床應用中存在的突出問題，采取標本兼治的措施加以解決2級以上醫(yī)院要設置感染科和臨床微生物室，接受抗菌藥物治療住院患者微生物檢驗樣本送檢率應不低于30%抗菌藥物采購目錄要在衛(wèi)生行政部門備案，三級醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過50種，2級不超過35種。確實需要目錄以外的，須經省級衛(wèi)生行政部門核準其申請的品種、規(guī)格的數量和種類2023/4/92第2頁/共82頁建立臨床應用管理體系行政管理技術規(guī)范監(jiān)測監(jiān)控教育培訓從醫(yī)務人員、管理人員和普通大眾入手，最終實現目標完善抗菌藥物臨床應用管理有效措施和長效管理機制，促進抗菌藥物臨床合理應用能力和管理水平持續(xù)改進2023/4/93第3頁/共82頁措施得力質量萬里行與抗菌藥應用整治結合檢查制定了分級管理、指導原則和辦法那一條都離不開專家的支持，當然也包括藥學界全力支持藥師作為醫(yī)療工作的重要技術支持系統，應在處方合理性評價，促進安全、有效、經濟用藥，防止用藥失誤，濫用藥物，維護患者正當用藥權益等方面發(fā)揮更大的作用

2023/4/94第4頁/共82頁整治活動的成績品種數和使用強度都明顯下降－品種由70余種（11年）下降到43種（12年）－使用率：住院由67.3%（10年）下降到54.2%（12年），清潔切口預防用藥率由95.4%下降到54.9%，其他手術從97.3%下降到77.5%－使用強度（DDD/100人·天）由2010年的77.6，下降到2012年的59.8為使管理常態(tài)化制定了標準治療指南2023/4/95第5頁/共82頁完善管理制度和技術干預《抗菌藥物臨床應用管理辦法》部長令84號，

分級管理（非限制、限制、特殊）是亮點抗菌藥臨床應用專項整治2010《抗菌藥物臨床臨床應用指導原則》細菌耐藥監(jiān)測網與抗菌藥物監(jiān)測網《國家抗微生物治療指南》2023/4/96第6頁/共82頁取得巨大成功國外認可、祝賀中國取得的成績專業(yè)技術人員、企業(yè)的支持減輕負擔，耐藥菌下降，門診水平提升得到廣泛認可對我國產業(yè)結構改變帶來深刻影響對企業(yè)，世界生態(tài)的影響深遠2023/4/97第7頁/共82頁監(jiān)測數據顯示院內金黃葡萄球菌中MRSA檢出率達70%大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌對三代頭孢耐藥率超過50%大腸桿菌對喹諾酮類的耐藥率約70%ICU分離的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥超過60%，甚至出現不少全耐藥的鮑曼不動桿菌多重耐藥相關的院內感染，極易導致重癥肺炎，敗血癥治療的失敗加強合理用藥和臨床病原學診斷水平，采取切實可行的院內感染控防措施2023/4/98第8頁/共82頁附加損害指造成生態(tài)學不良影響

－因抗菌藥選用不當，出現耐藥菌株，導致耐藥菌的定植或感染。頭孢菌素或喹諾酮抗菌治療易造成－和環(huán)境和空氣污染一樣重要損害的風險可以通過多種流行病學研究，針對不同的抗生素種類進行評估－頭孢菌素相關與隨后的細菌感染:耐萬古霉素的腸球菌,產超廣譜β-內酰胺酶的肺炎克雷白桿菌,耐β-內酰胺酶類不動桿菌屬,以及艱難梭菌－喹諾酮類相關的細菌感染:MRSA感染,并增加革蘭陰性桿菌諸如銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）的喹諾酮耐藥性。三代頭孢菌素與喹諾酮類似乎都不適合在醫(yī)院作為“主力”抗菌治療而持續(xù)應用2023/4/99第9頁/共82頁2023/4/910

產EBSLs率

年度總DDDs大腸埃希菌肺炎克雷伯菌平均

2006

101.57

35.5

23

29.25

2007

115.53

36.9

29.3

33.1

2008

139.63

39.2

20.4

29.8

2009

161.81

46.5

27

36.75

2010

191.05

44.6

31.6

37.6抗菌藥物總DDDs（萬日）與Gˉ產ESBLs率間的相關性第10頁/共82頁《關于進一步開展全國抗菌藥物專項整治活動的通知》2013-5-7繼續(xù)開展專項整治活動

－品種規(guī)定，臨床應用情況調查，感染科設置，完善技術支撐體系，分級管理制度,杜絕違規(guī)越級處方；目錄動態(tài)管理，清退存在安全隱患、療效不確定、耐藥嚴重、性價比差和違規(guī)的品規(guī)，退、換的不得再入目錄加大指標管制力度

－使用率不超過：住院60%，門診20%，急診40%更加嚴格、針對性強的監(jiān)督措施和指標管理常態(tài)化2023/4/911第11頁/共82頁2023/4/9

12微生物和疾病首選藥物備用藥物格蘭陽性球菌葡萄球菌不產酶株青霉素頭孢一、林可產酶株耐酶青霉素頭孢一、林可耐甲氧西林株萬古萬古＋利福平萬古＋慶大環(huán)丙磷霉素骨髓炎克林

環(huán)丙格蘭陰性球菌淋球菌諾氟沙星大環(huán)、四、頭孢氨芐＋舒腦膜炎球菌青霉素＋SD氯霉素、頭孢呋辛、噻肟、曲松格蘭陰性桿菌大腸桿菌慶大

環(huán)丙、阿米、哌拉、頭二、氨芐＋舒克雷伯桿菌（肺炎桿菌）慶大、四阿米、哌拉、氧氟沙星、氨芐＋舒銅綠假單胞菌尿道感染環(huán)丙、慶大派拉、妥布、阿米、多黏類其他感染羧芐＋慶大、環(huán)丙阿米、哌拉＋慶大、頭三、多黏類抗菌藥的選擇入門第12頁/共82頁青霉素類高效、低毒、臨床應用廣泛。一般用量下毒性不明顯，但大劑量注射對中樞神經系統有一定的毒性，嚴重不良反應包括過敏性休克等芐星青霉素抗菌譜與青霉素相仿，更為長效，吸收較慢，維持時間長。血濃度較低，不能用于重急性感染，僅于敏感菌所致的輕中度感染，風心病及風濕熱病人的長期治療。我國基藥2012版目錄：青霉素、芐星青霉素、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、阿莫西林克拉維酸鉀

（價格相對偏高）2023/4/913第13頁/共82頁14不耐酶青霉素青霉素G：對鏈球菌屬包括A組鏈球菌、草綠色鏈球菌及肺炎鏈球菌等具高度抗菌活性，肺炎鏈球菌近年來出現耐藥株（PISP、PRSP）臨床適應證：首選：溶鏈、肺球、腦膜炎球菌所致肺炎、心內膜炎、腦膜炎，螺旋體所致的梅毒、鉤端螺旋體其他病原體所致的氣性壞疽、淋病、鼠咬熱不良反應主要為過敏反應：過敏性休克、皮疹、藥物熱等其他不良反應發(fā)生率低青霉素仍為許多感染的首選藥，價廉，除過敏反應外，不良反應少，各級醫(yī)院必備抗菌藥2023/4/9第14頁/共82頁15化膿性咽炎、扁桃體炎的抗菌治療常見病原菌：化膿性鏈球菌抗菌藥選用：首選青霉素可選頭孢菌素阿奇霉素、克林霉素：細菌耐藥性高避免選用氨基糖苷類如慶大霉素：耐藥盡可能不選喹諾酮類：敏感性差；控制喹諾酮類的適應證，減少耐藥菌產生2023/4/9第15頁/共82頁16耐酶青霉素常用品種：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：對甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性對表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌具有良好抗菌活性G-菌對其耐藥，MRSA對其耐藥臨床適應證：MSSA所致敗血癥、心內膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染，對于MSSA感染療效優(yōu)于萬古霉素苯唑西林每日4～6g，分3～4次靜滴，嚴重感染可加至12g/d2023/4/9第16頁/共82頁氨芐西林、阿莫西林氨芐西林和阿莫西林的抗菌譜較青霉素更廣泛，毒性極低，且前者更易產生耐藥性。阿莫西林口服吸收快且完全，生物利用度達60～75%對化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌有較強活性，但遜于青霉素。對多數葡萄球菌感染無效，對腸球菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素首選：腸球菌、李斯特、流感嗜血桿菌所致腦膜炎、肺部感染、尿路感染等其他：溶鏈、肺球、傷寒沙門菌所致呼吸道感染、傷寒、心內膜炎等阿莫西林臨床多用

2023/4/917第17頁/共82頁18哌拉西林對銅綠假單胞菌具良好抗菌活性，對腸球菌的作用低于氨芐西林臨床適應證：銅綠假單胞菌和各種敏感G－桿菌所致的敗血癥，呼吸道、尿路、膽道、腹腔，婦科、皮膚、軟組織感染，骨、關節(jié)感染中性粒細胞減少癥和免疫缺陷患者的感染嚴重感染，常與氨基苷類合用

二級醫(yī)院應備有2023/4/9第18頁/共82頁19青霉素、頭孢菌素皮試臨床約有1%～10%對?-內酰胺類抗生素出現過敏反應青霉素規(guī)定需做皮試使用青霉素前須詳細詢問病史既往用藥史及藥物過敏史，包括青霉素類及其他藥物食物過敏史過敏性疾病史如過敏性哮喘，家族史頭孢菌素與青霉素類交叉過敏發(fā)生率3%～6％（10%～20%）

青霉素過敏者，慎用頭孢菌素；如有青霉素嚴重過敏史者，禁用頭孢菌素頭孢菌素皮試無規(guī)定，也無國內外標準按說明書規(guī)定，主張做：用什么，做什么（300μg/ml，NS）2023/4/9第19頁/共82頁20頭孢菌素特性比較G+菌G-菌銅綠腎毒性酶穩(wěn)定一代+++++—+++二代++++—+++三代+++++++/+—+++四代+++++++++—++++2023/4/9第20頁/共82頁一代頭孢特點：－對G+（除腸球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；對G-作用較差，少數大腸、肺桿等有活性－對?-內酰胺酶不穩(wěn)定－T1/2大多較短，不易進腦脊液（CSF）－對腎臟有一定毒性品種：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢羥氨芐（口服）2023/4/921第21頁/共82頁一代頭孢適應證頭孢唑林

：血濃度高，T1/2略長，對酶穩(wěn)定性相對較高，可作為外科手術的預防用藥頭孢氨芐

：抗菌作用略差,用于輕中度呼吸道、尿路、皮膚感染頭孢拉定

：抗菌譜及適應證同頭孢氨芐頭孢羥氨芐：口服頭孢硫脒：體外對腸球菌有抗菌活性2023/4/922第22頁/共82頁二代頭孢特點－對G+菌作用與一代相似，對多數腸桿菌科細菌有較好的抗菌作用，對綠膿無活性－對?-內酰胺酶較穩(wěn)定－在腦脊液中達一定濃度－腎毒性輕適應癥－敏感菌所致呼吸道、尿路、腹腔、中樞感染頭孢呋辛（鈉、酯）2023/4/923第23頁/共82頁三代頭孢特點－對葡萄球菌的作用較一、二代弱，對G-菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強大抗菌作用，部分品種對銅綠假單胞菌作用良好－對?-內酰胺酶穩(wěn)定－腦脊液中達一定濃度－基本無腎毒性品種：

－頭孢噻肟、頭孢曲松

－頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢地秦、頭孢唑肟、頭孢匹胺－頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）2023/4/924第24頁/共82頁頭孢曲松/頭孢噻肟

對大腸桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，對G-菌有良好作用。糞淋球菌和MRSA對曲松耐藥約40%的藥物由肝膽系統排泄頭孢曲松T1/2

6～8h

－可透過血腦屏障，進入羊水和骨骼；約2/3經腎、1/3由肝原型排出，尿和膽汁中濃度較高G-菌對噻肟

－耐藥率較高，以ESBLs、

CTX-M型為主－T1/2

1h適應癥：敏感菌和PISP（青霉素中介）所致呼吸道、尿路、肝膽系統及中樞神經系統感染2023/4/925第25頁/共82頁頭孢他啶對G+菌作用與一代相似或差對G-菌作用突出，對銅綠假單胞菌作用較強，超過其他β-內酰胺類和氨基苷類腸球菌、MRSA、李斯特菌、難辨梭狀芽孢桿菌和脆弱擬桿菌對其耐藥體內分布廣泛，心肌中也有一定濃度體內不代謝，原型經腎排泄，T1/2

2h遇碳酸氫鈉不穩(wěn)當，不宜配伍2023/4/926第26頁/共82頁2023/4/927項目呋

辛唑

啉曲

松他

啶拉

定氨

芐報告總數5463307525260415383586552

致死數81

1.5%3541.2%260

0.5%680.4%20.3%10.2%

腎衰數1532.8%795

2.6%3570.7%1390.9%10.2%20.4%FDAMedwatch系統收集的頭孢類抗菌藥物的ADR報告數2003年第4季度至2012年第3季度FDAMedwatch系統收集到的6種頭孢類抗菌藥物的ADR報告數第27頁/共82頁28含酶抑制劑復方的要求藥動學：合劑的兩個藥物的T1/2應接近藥效學：兩藥的比例應合理，達到最大的抑菌作用2023/4/9第28頁/共82頁29酶抑制劑舒巴坦（Sulbactam)克拉維酸（Clavulanicacid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制劑作用抑制質粒編碼β-內酰胺酶（包括廣譜頭孢他啶和頭孢噻肟水解酶）。強度：他唑巴坦>克拉維酸>>舒巴坦通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性擴大抗菌譜，增強抗菌活性不增強對β-內酰胺類藥物敏感的細菌的抗菌活性2023/4/9酶抑制劑第29頁/共82頁30含酶抑制劑復方的適應證產β-內酰胺酶細菌感染中重度感染的經驗治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于β-內酰胺類敏感菌感染、非產β-內酰胺酶耐藥菌感染2023/4/9第30頁/共82頁31阿莫西林/克拉維酸（5:1）有靜脈及口服制劑氨芐西林/舒巴坦（2:1）

腎功能損害者必須調整劑量哌拉西林/他唑巴坦（8:1）替卡西林/克拉維酸（15:1、15:2）阿莫西林/美洛西林/哌拉西林＋舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦（2:1、1:1）常用含酶抑制劑復方2023/4/9第31頁/共82頁32含酶抑制劑復方比較腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌厭氧菌鏈球菌屬MRSA阿莫西林/克拉維酸++－－++++++++－氨芐西林/舒巴坦+－+++++++++－哌拉西林/他唑巴坦++++++++++++++++－替卡西林/克拉維酸+++NA+++++－頭孢哌酮/舒巴坦++++++++++++±－2023/4/9第32頁/共82頁碳青霉烯類抗菌譜廣

—對G+G-對需氧菌和厭氧菌具有抗菌作用

—有較好的耐酶性能，與其他?-內酰胺類較少出現交叉耐藥治療呼吸道、尿路、皮膚、腹腔和盆腔等部位感染，總有效率為80%。主要用于：產ESBLs細菌引起的反復發(fā)作性或復雜感染對厭氧菌作用優(yōu)異，對銅綠假單胞菌無效亞胺培南、美羅培南、厄他培南2023/4/9332023/4/933第33頁/共82頁亞胺培南-西司他汀抗菌譜廣

—對G+G-需氧菌和厭氧菌具有抗菌作用

—有較好的耐酶性能，與其他?-內酰胺類較少出現交叉耐藥西司他汀是腎肽酶抑制劑，使亞胺培南在腎不受破壞和減少排泄。腎功不全需調整劑量T1/2

約1h偶引起偽膜性腸炎2023/4/934第34頁/共82頁單環(huán)?-內酰胺類-氨曲南主要作用于PBP3,抑制細胞壁合成。－對一些G－菌（大腸、克雷伯奇異變形、銅綠假單胞等）有抗菌作用，抗?-內酰胺酶性能較強，對一些耐?-內酰胺類菌株有效，與氨基苷類合用可加強對銅綠假單胞菌和腸桿菌屬的作用T1/2

1.7h用于呼吸道、皮膚軟組織、腹腔、婦科、胸腔感染和敗血癥與青霉素不存在交叉過敏，但仍慎用；孕婦慎用與氨基苷類合用腎毒性相對增強2023/4/935第35頁/共82頁大環(huán)內酯類的特點（2-1）通常是抑菌劑，高濃度對很敏感細菌具殺菌作用抗菌譜窄

需氧G+和G-球菌和桿菌、部分厭氧菌、不典型病原體不同品種間交叉耐藥

僅5%青霉素敏感對大環(huán)內酯耐藥，而60%青霉素耐藥株對其耐藥堿性環(huán)境中抗菌活性較強

尿路感染時要堿化尿液（非離子化藥物對細胞有較高滲透力，pH偏堿性時其抗微生物作用增強）血藥濃度低在前列腺濃度相對較高，為血漿濃度的40%，母乳濃度也較高2023/4/936第36頁/共82頁大環(huán)內酯類的特點（2-2）藥物不易透過血腦屏障主要經膽汁排泄，進行肝腸循環(huán)毒性低微，主要不良反應為胃腸道反應和肝功能損害口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物細胞內濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內繁殖的病原體由于過度使用，造成耐藥菌株的日益增多。不同品種之間存在交叉耐藥性2023/4/937第37頁/共82頁2023/4/938吸收分布排泄紅霉素易被胃酸破壞，腸道吸收組織和體液中有廣泛的分布，除腦脊液外，均可達抗菌有效濃度主要經膽汁排泄，部分腸道重吸收，尿液排出7～15％羅紅霉素耐酸，生物利用度高72～85％，進食使吸收減少滲透性好T1/2較長，8.4～15.5h，膽管、肺、尿排泄克拉霉素胃酸穩(wěn)定，有首過效應，生物利用度僅為50～55％，代謝產物具活性，食物不改變吸收組織和細胞穿透性好尿液濃度高阿奇霉素胃酸穩(wěn)定，吸收迅速，生物利用度37～40％，T1/248～72h（40～68）組織濃度為血藥濃度10～100倍主要以原形自膽管、小部分自尿排出大環(huán)內酯類抗生素的特點第38頁/共82頁2023/4/939紅霉素金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、脆弱擬桿菌和梭狀桿菌以外的厭氧菌軍團菌、支原體、衣原體、螺旋體羅紅霉素對流感桿菌、卡他莫拉菌的作用比紅霉素弱，對厭氧菌與紅霉素相仿，對嗜肺軍團菌作用略強于紅霉素克拉霉素對G+菌的抗菌活性最強，對流感桿菌的抗菌活性較紅霉素增高，對嗜肺軍團菌、肺炎支原體、溶脲脲原體最強阿奇霉素對大多數革蘭陽性菌抗菌活性較紅霉素強，對革蘭陰性菌的抗菌活性明顯增強，部分腸桿菌科細菌敏感，對肺炎支原體作用最強大環(huán)內脂類抗菌譜和抗菌活性第39頁/共82頁大環(huán)內酯類ADR胃腸道反應：腹痛、腹脹、惡心、嘔吐機制：內酯環(huán)C3及C5位上的雙甲基氨結構能誘發(fā)胃腸蠕動素釋放而刺激胃腸蠕動。肝損害：以膽汁淤積為主，亦可發(fā)生肝實質損害耳毒性：耳聾為主，聽力下降，前庭功能受損劑量高于4g時易發(fā)生用藥1～2周時出現老年腎功能不良者發(fā)生機會多靜脈給藥?？梢娧ㄐ造o脈炎，肌肉或皮下注射會引起劇痛、局部硬結甚至壞死心臟毒性：心電圖復極異常、Q-T間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉型室性心動過速藥疹、藥物熱溶血性貧血、間質性腎炎、腎功能衰竭等罕見2023/4/940第40頁/共82頁大環(huán)內酯類的藥物相互作用只有紅霉素和克拉霉素細胞色素p450酶的抑制劑，可使很多藥物清除率降低：茶堿類地高辛 卡馬西平 環(huán)孢素阿司咪唑 西沙必利

華法林2023/4/941第41頁/共82頁大環(huán)內酯類-臨床需求鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、丹毒（用于青霉素過敏患者）百日咳：攜帶者的治療/密切接觸人員的預防白喉：

－根除白喉棒狀桿菌－不能改變白喉棒狀桿菌急性感染進程幽門螺桿菌：克拉霉素應用最廣性傳播性疾?。⊿TD）社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。地紅霉素的適應癥中提到

2023/4/942第42頁/共82頁

泌尿生殖系統感染-支原體感染

相關疾病敏感試驗/紅霉素

肺炎支原體（M.pneumoniae）人型支原體（M.hominis）

解脲支原體（M.ureaplasma）

發(fā)酵支原體（M.fermentans）

*阿奇霉素和克林霉素敏感**可有部分耐藥支原體肺炎盆腔炎、腎盂腎炎盆腔炎、流產后發(fā)熱、產后熱非淋菌尿道炎、尿道前列腺炎、附睪炎、反復自發(fā)性流產、死胎發(fā)熱、嘔吐、腹瀉和關節(jié)感染敏感耐藥敏感**耐藥*2023/4/943第43頁/共82頁

相關疾病

治療

泌尿生殖系統感染-衣原體感染泌尿生殖系統感染:尿道炎、子宮內膜炎、輸卵管炎、附睪炎及性病淋巴肉芽腫沙眼和包含體結膜炎新生兒/嬰幼兒感染:結膜炎、肺炎沙眼衣原體紅霉素2g/日，分4次，2～3周阿奇霉素1g/日羅紅霉素0.15g日2次克拉霉素0.5g日2次7～14天0.5%紅霉素軟膏紅霉素40mg/kg.d，4次/日共10～14天。2006美國CDC性傳播疾病指南推薦衣原體感染的治療方案阿奇霉素是治療沙眼衣原體感染的一線選擇WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2007；44s77-s832023/4/944第44頁/共82頁克林霉素吸收–IV和口服快速和完全吸收(F=90%)，食物對吸收影響極小不是大環(huán)內酯類外派泵的底物，對大環(huán)內酯類耐藥的外排機制菌株，對克林霉素仍敏感

分布－無論PO還是IV血清濃度極佳－廣泛分布于各種體液及包括骨骼在內的組織中，腦脊液中不能達到有意義的濃度－可透過胎盤，滲入乳汁，禁用于孕婦及嬰兒排泄－主要在肝臟代謝，嚴重肝功能衰竭者可能發(fā)生積蓄，應適當調整劑量－代謝產物主要從尿和膽汁排泄。T1/22.5～3h－透析時不被清除2023/4/945第45頁/共82頁

臨床需求體內分布：骨髓組織濃度最高臨床應用

-對需氧的G＋球菌及較敏感的厭氧菌引起的嚴重感染

-敏感細菌引起的骨髓炎和骨關節(jié)感染

-盆、腹腔感染的聯合治療（覆蓋厭氧菌）需要注意厭氧菌對其耐藥性增加的問題沒有臨床合并應用的指征

－克林霉素、紅霉素與氯霉素雖結構不同，但它們均作用于同一部位，從而這些抗生素之一對核糖體結合均可抑制其它兩藥與該核糖體的相互作用。2023/4/946第46頁/共82頁臨床常見抗感染藥對P450酶的抑制劑CYP1A2環(huán)丙沙星、氟喹諾酮CYP2C19氯霉素、酮康唑、丙磺舒CYP2C9氟康唑、伏立康唑、異煙肼CYP2D6特比萘芬CYP3A4、5、7克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、紅霉素、氟康唑、氯霉素、諾氟沙星、伏立康唑2023/4/947第47頁/共82頁臨床常見抗感染藥對P450酶的誘導劑CYP1A2萘夫西林CYP2B6利福平CYP2C8利福平CYP2C19利福平CYP2D6利福平CYP2E1異煙肼CYP3A4、5、7利福布汀、利福平2023/4/948第48頁/共82頁清潔手術預防用藥抗菌藥物推薦作為某些手術中的預防用藥但在醫(yī)療實踐中，手術預防用藥經常無適應證而用藥不必要的預防用藥增加了患者暴露于抗菌藥物的機會提高了發(fā)生ADR的可能性和促成微生物耐藥性的產生2023/4/949第49頁/共82頁2023/4/950手術預防用藥的目的和指征預防手術部位感染。指發(fā)生在切口或手術深部器官或腔隙的感染指征

—易感因素多

—手術創(chuàng)傷大，時間長

—術中污染多一般清潔切口手術（頭頸、軀干、四肢的體表，無植入的腹股溝疝修補，甲狀腺腺瘤、乳腺纖維腺瘤切除等）大多無須使用第50頁/共82頁2023/4/951預防使用適應證2類清潔-污染切口及部分3類污染切口（進入胃腸道、呼吸道、女性生殖道）清潔手術時間長、創(chuàng)傷大、一旦感染后果嚴重（開顱、心臟和大血管、門脈高壓癥）植入物有感染高危因素第51頁/共82頁2023/4/952預防用藥基本原則外科預防用藥不能代替嚴格的消毒技術和無菌操作手術感染預防用藥應在術前半～2h，手術超過3h加一次清潔小手術一般不給預防用藥。一旦發(fā)生感染將引起手術失敗等嚴重后果的清潔手術，預防用藥不超過24h污染手術一般用藥3天第52頁/共82頁2023/4/953手術部位抗菌藥選擇頭頸部手術經口咽部黏膜切口的大手術心臟手術血管手術乳房腹外疝手術應用植入物或假體手術骨科手術胸外手術一代頭孢一代頭孢＋甲硝唑一、二代頭孢、曲松一代頭孢一代頭孢一代頭孢一、二代頭孢一、二代頭孢一、二代頭孢、曲松常見手術預防感染用抗菌藥（2-1）第53頁/共82頁2023/4/954手術部位抗菌藥選擇胃十二指腸手術膽道手術闌尾手術結、直腸手術泌尿系手術婦科手術二代頭孢二代頭孢，有反復感染史者可選曲松、哌酮、哌酮-舒巴坦二代頭孢或噻肟；＋甲硝唑二代頭孢或曲松/噻肟；＋甲硝唑二代頭孢；環(huán)丙沙星二代頭孢或曲松/噻肟；＋甲硝唑常見手術預防感染用抗菌藥（2-2）注意：對頭孢過敏者可選克林；MRSA發(fā)生率高的單位，如進行異物植入手術，可選用萬古霉素預防感染。氟喹諾酮除泌尿系手術外，不得做其他系統預防用藥第54頁/共82頁2023/4/955圍手術預防用抗菌藥的問題適應證掌握不嚴，使用率過高藥物選擇不合理聯合用藥過多用藥時機不當用法用量不規(guī)范第55頁/共82頁2023/4/956預防使用利益/風險評價利益：降低或杜絕感染，減少麻煩。有利于患者、醫(yī)者和醫(yī)院風險：浪費資源、增加患者和社會負擔、不良反應、耐藥菌生產（潛在）。缺少證據、不符合規(guī)范、不合理用藥有循證依據，為醫(yī)療決策和藥物治療所用第56頁/共82頁2023/4/957無高危因素的三種清潔手術預防用藥臨床研究

探討無高危因素的三種清潔手術無須預防用藥的研究。方法：選擇2009年7月-2011年4月在我院住院需進行乳腺、疝氣、甲狀腺手術無高危因素患者63例，采用隨機數字表隨機分為兩組，試驗組在嚴格的無菌操作條件下進行手術治療，僅采用聚維酮溶液消毒，對照組手術前30min給予五水頭孢唑林1-2g，靜脈滴注，兩組遵從嚴格的無菌操作要求進行手術，對比兩組術后體溫恢復正常時間、切口感染率、住院藥費及術后住院時間。結果：兩組術后體溫恢復時間、切口感染率和術后住院時間無統計學差異，試驗組住院藥費明顯低于對照組。結論：無菌手術切口感染與預防性使用抗菌藥物無關，無高危因素清潔手術我們不推薦常規(guī)給予抗菌藥物預防感染。第57頁/共82頁2023/4/958組別n體溫恢復正常時間住院時間住院藥費（h）（d）（元）試驗組43

32.4±6.2

5.1±2.

845.78±263.66對照組40

31.9±7.1

5.4±2.6

972.67±272.88

t

0.3423

0.5688

2.1542

P

0.7330

0.5711

0.0342兩組術后體溫恢復時間、術后住院時間和住院藥費比較X±s第58頁/共82頁2023/4/959組別n切口感染

例（%）試驗組43

1（2.32）對照組40

1（2.50）

P

1.0000兩組術后切口感染率比較

兩組術后切口感染率無統計學差異兩組術后切口感染率比較第59頁/共82頁治療MRSA的抗菌藥老的藥：萬古霉素，去甲萬古霉素，替考拉寧，復方新諾明新的藥：利奈唑胺頭孢吡普（Ceftobiprole）

替加環(huán)素（Tigecycline）

頭孢洛林（Ceftaroline）

2023/4/960第60頁/共82頁MRSA的特性MRSA是指這種金葡菌株對甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林等異惡唑類青霉素均耐藥，對已上市的β-內酰胺類均耐藥分類根據來源不同可分為

—醫(yī)院獲得性（health-are-associateMRSA，HA-MRAS）入院接觸醫(yī)療機構醫(yī)護人員48h以后，原本正常部位分離到的病原菌，這種病原菌往往對多種抗菌藥物耐藥（多重耐藥）

—社區(qū)獲得性（community-acquiredMRSA

CA-MRSA）是一種新型菌株。與HA-MRAS有明顯不同，患者未接觸過醫(yī)療機構或保健場所。CA-MRSA大多僅對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥，對非β-內酰胺類抗菌藥物敏感。但能產生殺白細胞素（Panton-ValentineLeukocidin，PVL），主要引起皮膚軟組織感染。少數可引起菌血癥或致死性肺炎因患者與病原菌非固定不變的，隨著人流，二者間可以不斷流動

－CA-MRSA可由患者帶入醫(yī)院，并在醫(yī)院傳播；醫(yī)院獲得性MRSA也可由患者帶入社區(qū)，引起感染2023/4/961第61頁/共82頁感染治療難度較大MRSA和MSSA向宿主的細胞表面或細胞外環(huán)境排出一系列的致病因子（30余種）而致病。如殺白細胞素、葡萄球菌A蛋白、類紅素、過氧化氫酶……

—CA-MRSA產生雙組分葡萄球菌細胞膜毒（PVL），可導致白細胞破壞和組織壞死的外毒素，可引起膿腫和/或嚴重肺炎

—HA-MRSA則很少產生PVL

—提示CA-MRSA致病力比HA-MRSA更強英國的一項大型的臨床研究表明，不斷增加的抗菌素使用與CA-MRSA的發(fā)生有關。已有許多證據表明MRSA耐藥性的產生與β-內酰胺類和喹諾酮類抗生素的不當使用有直接關系。不僅會引起MRSA的過渡生長，而且還會提高MRSA的病原性有證據表明MRSA的治療困難，可能與其廣泛耐藥和毒性提高有關2023/4/962第62頁/共82頁MRSA耐藥機制（2-1）藥物作用靶位改變

—主要是新靶蛋白（青霉素結合蛋白）的產生，改變了抗菌素作用的位點產生藥物滅活酶

—β-內酰胺酶導致耐藥；氨基糖苷類滅活酶導致對氨基糖苷類耐藥；還可產生MSL滅活酶導致對大環(huán)內酯類，鏈霉素和林可霉素類耐藥2023/4/963第63頁/共82頁MRSA耐藥機制（2-2）細胞壁通透性改變

—MRSA的肽聚糖合成增多，使細胞壁變厚，妨礙糖肽類抗菌藥物進入細胞與肽聚糖前體相互作用，導致對糖肽類藥物的低水平耐藥主動外排泵的作用

—MRSA天然具有的外排泵系統，可將抗菌藥物主動排出，降低藥物濃度，導致多種多重耐藥。某些藥物，如喹諾酮類可促進該泵的活性2023/4/964第64頁/共82頁MRSA藥物的治療區(qū)別感染是CA-MRSA還是HA-MRSA引起HA-MRSA感染幾乎都是多重耐藥菌株，尤其是在ICU和燒傷病房，對疑似重度MRSA感染患者經驗性首選萬古霉素，以后再根據藥敏結果選擇藥物常用萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗菌藥物，還有利奈唑胺和作用最強的氨基糖苷類阿貝卡星（萬古霉素為首選）。還有替加環(huán)素、達托霉素等2023/4/965第65頁/共82頁PK/PD萬古霉素在血液中濃度高，在胸、腹水中濃度也高但在肺組織中的濃度只有血液濃度的40%左右。利耐唑胺組織分布較好，能較好地分布在肺、骨、腦組織中。阿貝卡星有效范圍和安全范圍狹窄，該藥為濃度依賴性抗菌素，臨床用藥須考慮Cmax/MIC>8來確保臨床療效。無論對β-內酰胺類體外藥敏試驗結果如何，均視為耐藥，不能選擇該類藥物制定治療方案時還要充分考慮感染部位，病情輕重等不同情況，選擇藥物2023/4/966第66頁/共82頁萬古霉素的臨床應用（3-1）呼吸系統感染中重度肺部感染應選擇萬古霉素、利奈唑胺、阿貝卡星等藥物治療，必要時還可與其他藥物聯用。

－失敗率可在40%以上，可能與使用藥物劑量不足有關－建議萬古的血清谷濃度要控制在15～20mg·L-1以上－去甲萬古霉素、利奈唑胺與萬古霉素療效相當

－利奈唑胺在治療以MRSA為主引起的呼吸機相關肺炎療效優(yōu)于萬古霉素骨、關節(jié)感染MRSA引起骨、關節(jié)感染應該考慮外科綜合治療。以藥敏試驗結果為參考。建議用糖肽類或和利福平或夫西地酸聯合靜脈給藥2023/4/967第67頁/共82頁萬古霉素的臨床應用（3-2）菌血癥和心內膜炎人工裝置、靜脈導管、手術，葡萄球菌引起的感染性心內膜炎，因MRSA引起的菌血癥用萬古霉素治療效果優(yōu)于替考拉寧。用糖肽類或利奈唑胺療程不少于14d。有發(fā)生感染性心內膜炎高危因素或已并發(fā)感染性心內膜炎患者用藥時間需在42d以上。泌尿系統感染以G－為多，但不能忽略G＋感染。檢測表明MRSA對呋喃妥因耐藥率為12.9%，對甲氧芐氨嘧啶耐藥率為36.4%?！?007年我國報道葡萄球菌屬對甲氧芐氨嘧啶耐藥率為26.2%，磷霉素為33.7%，利福平49.0%。對單純泌尿系統感染可根據藥敏選擇上述藥物。但如果為復雜泌尿系統感染，尤其有外科膿毒血癥，應該考慮全身用糖肽類抗菌素治療。2023/4/968第68頁/共82頁萬古霉素的臨床應用（3-3）皮膚軟組織感染

—癤腫、膿皰病和單純皮膚潰瘍等主要病原菌為金萄菌，如在社區(qū)獲得的感染一般對夫西地酸和莫匹羅星敏感，而對紅霉素、青霉素耐藥率較高。建議局部使用夫西地酸及莫匹羅星治療。小的膿腫，周圍無蜂窩組織炎，應切開膿腫引流，可不全身用藥。

—如果膿腫周圍有蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎、糖尿病患者足部潰瘍，潰瘍部位有MRSA定植的患者。如為門診及社區(qū)獲得MRSA引起者可用多西環(huán)素、復方新諾明或克林霉素治療有效。不佳者改用糖肽類或利耐唑胺。

—對較嚴重感染或有菌血癥高度風險者，建議靜脈注射糖肽類藥物、利耐唑胺、也可用達托霉素治療。如糖尿病足以MRSA為主要病原體混合感染也可考慮用替加環(huán)素。2023/4/969第69頁/共82頁萬古霉素治療G＋的新進展（2-1）金葡菌敏感性和耐藥性的劃分界限變化

—臨床證據，如果金葡菌的MIC≥4mg·L-1，用萬古霉素治療難以成功治愈。2006年，美國臨床及實驗室標準學會(CLSL)降低了萬古霉素敏感性和耐藥性的劃分界限。耐藥菌、中介耐藥菌以及敏感菌的MIC臨界值分別從≥32改為≥16mg·L-1，8～16改為4～8mg·L-1

和≤4改為≤2mg·L-1，降低了臨界值。

—由于AUC和AUC/MIC值在很多臨床一線較難取得，建議通過監(jiān)測萬古霉素谷濃度可精確而臨床適用的方法來監(jiān)測萬古霉素血藥濃度水平。美國胸科協會（ATS）推薦將萬古霉素谷濃度維持在15～20mg·L-1。這與現在還在部分醫(yī)院使用的由Geraci等推薦萬古霉素有效血藥濃度范圍（Cmax為30～40mg·L-1，Cmin為5～10mg·L-1）不同。研究得知當萬古霉素1g

q12h，MIC＜2mg·L-1

可獲得AUC/MIC≥400期望值。但當MIC≥2時，患者的AUC/MIC的比值不可能達到≥400，應考慮更換其他藥物。2023/4/970第70頁/共82頁萬古霉素治療G＋的新進展（2-2）萬古霉素單獨在常規(guī)劑量下（1g

q12h或15mg·kg-1

q12h）幾乎很少產生腎毒性和耳毒性，但如與氨基苷類等有腎毒性藥物聯用或大劑量長期使用，以及維持其谷濃度≥20mg·L-1，則有腎功能損害的報道，而萬古霉素峰濃度的變化與腎功能損害無直接關聯。根據推薦，監(jiān)測萬古霉素的谷濃度是準確和實用的方法，應在給下個劑量前穩(wěn)態(tài)情況下（大約在第4次給藥后），查谷濃度。如某患者病原體的MIC是1mg·L-1，其最低谷濃度必須不低于15mg·L-1，才能使AUC/MIC達到400。為了改善臨床療效，推薦血清谷濃度為15～20mg·L-1。當菌株MIC≤1mg·L-1

時，腎功能正常者8～12h給藥劑量15～20mg·kg-1，預期臨床有效；若菌株MIC≥2mg·L-1，對腎功能正常者采用常規(guī)劑量很難達到AUC/MIC≥400。臨床需及時了解耐甲氧西林金葡菌的感染現狀與治療進展，可為臨床提供一些合理防治措施。2023/4/971第71頁/共82頁抗生素研發(fā)與微生物變異的賽跑名稱功效上市時間耐藥菌出現時間青霉素常用抗菌藥品1943年1945年鏈霉素抗結核桿菌1947年1947年四環(huán)素廣譜1952年1956年甲氧西林與青霉素相仿1959年1961年頭孢噻吩敏感菌所致呼吸道、皮膚和軟組織、泌尿生殖系統感染1964年1966年慶大霉素細菌感染1967年1970年頭孢噻肟各種敏感菌1981年1983年萬古霉素較強、在其它抗生素對病菌無效時使用1985年1986年利奈唑胺細菌蛋白質合成抑制劑，人工合成的唑烷酮類2001年2002年2023/4/972第72頁/共82頁美國也面臨抗生素濫用的挑戰(zhàn)大約有30%～50%醫(yī)院存在