胰島素的抗炎癥作用內容提要動脈粥樣硬化是一個炎癥反應的過程胰島素有擴張血管的作用胰島素有抗血小板聚集的作用胰島素具有抗炎癥反應的作用胰島素的心臟保護作用MMP:基質金屬蛋白酶RAP:受體相關蛋白NF-kB：核轉錄因子CAMs：細胞間黏附分子ROS：反應性氧自由基，活性氧簇AP-1：激活蛋白Egr-1：早期生長反應因子TF：組織因子I-kB:轉錄抑制因子eNOS:內皮型一氧化氮合酶動脈粥樣硬化的炎癥機制正常的血管內皮它具有兩大非常重要的保護機制，血管內皮是不會發(fā)生炎癥反應聚集過程的：

血管內皮當受到一定刺激的情況下，會產生一氧化氮和前列環(huán)素，這兩大物質具有血管擴張作用。血小板具有抗血小板凝集的作用：在正常情況下，它不允許血小板聚集在這個位置上，也不允許其他炎癥反應細胞、白細胞聚集在這里，防止發(fā)生動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化的炎癥機制高血糖、高脂血癥、高血壓或者抽煙，都可能對內皮造成損害：這些因素對內皮造成損害后會產生黏附因子。這些黏附因子破壞內皮細胞，吸附大量的單核細胞使聚集在破損的位置上面。單核細胞聚集引發(fā)一系列的反應，產生超氧自由基，MMP基質金屬蛋白酶，產生化學趨因子MCP等。最后形成動脈粥樣硬化的斑塊。單核細胞的黏附NF-kB/細胞黏附因子CAMs/ROS單核細胞的侵入激活蛋白AP-1/金屬蛋白酶MMPs動脈斑塊的破裂AP-1/MMPs-Egr-1/組織因子TF血小板的黏附早期生長因子Egr-1/TF血管內皮損害，炎癥與動脈斑塊A.袖帶充氣前的靜脈B.充氣后的同一靜脈

C.去甲腎上腺素誘導的收縮 D.胰島素減輕了這種作用胰島素對NE誘導的血管收縮的作用

----特殊超聲技術觀察腕部橫切面觀察靜脈的收縮情況ABDC局部的胰島素具有抑制去甲腎素上腺素所誘導的血管靜脈收縮的作用。Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

胰島素對NE誘導的血管收縮的作用：相對基線充氣時的靜脈直徑（％）Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)BasalP<0.0512.52550 100 81624 32Inflated100%97%74%67%60%77%80%87%97%胰島素經一氧化氮的作用引起血管擴張

（亞甲蘭MB抑制一氧化氮合成）

靜脈直徑(mm)Mean±SEM.

Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

NE(100ng/min)NE(100ng/min)+IN(32U/min)+MB(0.125g/min)NE(100ng/min)+Insulin(32U/min)A)Westernblot顯示胰島素在人體大動脈上誘導eNOS。這種誘導在25U/mL濃度時觀察到。B)在HAEC不同的胰島素濃度下均沒有觀察到i-NOS條帶，即使是在很高的X線暴露下。AdaptedfromAljadaandDandona.Metabolism.2000;49:147-150.

A)B)InsulinμU/mLμU/mLμU/mLμU/mL0251001000ECNOS140KD-InsulinμU/mLμU/mLμU/mLμU/mL0251001000130kDa-LPS-StimulatedMonocytes胰島素誘導內皮細胞eNOS%ChangeFromBaselineeNOSProteinLevelsInsulin(U/ml,MeanSD)****:P<0.05在2型糖尿病人

胰島素對抗NE誘導的血管收縮的作用消失:相對基線充氣時的靜脈直徑(%)糖尿病的病人當中，血管內皮不能產生一氧化氮，所以胰島素血管擴張作用也隨之消失。Dandona,unpublisheddata.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)Basal12.525501008 16 24 32Inflated在IGT人群

胰島素對抗NE誘導的血管收縮的作用削弱:相對基線充氣時的靜脈直徑(%)Dandona,unpublisheddata.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)BasalInflated12.5 25 50 100 8 16 24 32胰島素抑制血小板凝集的作用400nMU46619Agonist在糖尿病患者中胰島素抑制血小板聚集的作用減弱

（在糖尿病人血小板被高度激活，需要大量的胰島素才能起到輕微的抑制作用。）

CD50ofInsulin(μU/mL)*P<0.001.Dandona,unpublisheddata.

胰島素的抗炎癥作用NF-B激活IB激酶胞漿細胞核炎癥基因mRNA降解NF-B細胞膜激活信號炎癥蛋白IB

激酶在被激活以后會阻止NF-B進入細胞的過程。使NF-B降解，阻止炎癥基因轉錄過程。

BarnesandKarin.NEnglJMed.1997;336:1066-1071.

糖皮質激素進入到細胞和糖皮質激素的受體結合，進入細胞核內，和糖皮質激素反應的基因結合，作用后會產生IB到細胞漿，胞漿內IB拉住很多NF-B，降解使NF-B減少，抑制炎癥反應。BarnesandKarin.NEnglJMed.1997;336:1066-1071.

抗炎藥物糖皮質激素對NF-B激活的影響細胞因子細胞漿編碼順序炎癥基因mRNA細胞核NF-B細胞膜糖皮質激素炎癥蛋白細胞因子

受體糖皮質激素受體糖皮質激素反應成分IB基因蛋白IBAdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

%ChangeInIkB在胰島素或葡萄糖輸注后MNC中IB

數(shù)量的增加IB

水平Densitometry*:P<0.05***91229122吞噬體細胞膜p67-phoxp40-phoxp47-phox胞液Rap1ARap1A特殊顆?；蛘叻置陬w粒O·2

O2rac在正常情況下，細菌侵入后，吞噬體吞噬細菌使酶激活產生超氧化離子，有和細菌斗爭的作用。在糖尿病病人處于被激活的狀態(tài)，即使不需要進行和細菌的斗爭也會有大量超氧化離子存在。稱為氧化應激的過程。這樣一個過多的氧化離子的堆積，會破壞蛋白質,促LDL過氧化，DNA破壞。在高血糖病人中，DNA破壞是正常個體的200倍。Dandona,unpublished.

P47的蛋白促進氧化應激過程p47phox亞單位蛋白水平的相對表達Time(hours): 0 2 4 6Time(hours): 0 2 4 6p47phoxp47phoxMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

在葡萄糖或胰島素輸注后p47phox

亞單位蛋白水平的相對表達密度測定%ChangeInp47phoxSubunit*:P<0.05**MNC產生ROS%肥胖患者在胰島素后由單核細胞產生ROS減少

（血糖水平基本維持不變，胰島素治療中超氧化離子被抑制從50%-60%，而一旦停用，又很快上升）AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05***在輸注胰島素后NF-B與NF-BDNA結合位點的相對結合減少Time(hours)0246%ChangeInIntranuclearNFkB020406080100120140InsulinInfusionDextroseInfusionGelShiftAssayInsulinInfusionDextroseInfusionMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05**%MCP-1的變化在胰島素后血漿

單核細胞趨化蛋白(MCP-1)濃度AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05**胰島素組激活蛋白（AP-1）與雙鏈寡核苷酸包含的AP-1DNA結合位點間的相對結合明顯降低Dandona,submitted.

Time(hours)*:P<0.05*****停止輸注在Eo小鼠（APO-e基因敲除動物模型，在沒有APO-1的小老鼠中，它三個月就會發(fā)生動脈粥樣硬化)）中口服胰島素對大動脈粥樣硬化平均損傷面積以及每個小鼠損傷數(shù)量的作用Shamiretal.,ArtThromVascBiology;23:104-110,2003損傷數(shù)量損傷面積胰島素組Eo小鼠（APO-E基因敲除）大動脈粥樣硬化平均損傷面積以及每個小鼠損傷數(shù)量減少口服胰島素對Eo

小鼠巨噬細胞膽固醇代謝的作用Shamiretal.,ArtThromVascBiology;23:104-110,2003膽固醇合成巨噬細胞膽固醇含量胰島素組Eo小鼠巨噬細胞內膽固醇代謝明顯減少野生型(WT),IRS-1-/-,

IRS-2-/-小鼠典型的袖帶損傷血管。.A,8周;B,20周;From:

Kubota:Circulation,Volume107(24).June24,2003.3073-3080

胰島素受體底物蛋白基因敲除動物胰島素的血管保護作用受損Glucose(mg/dl)Time(hours)胰島素對心肌梗死患者的心臟保護作用

血漿葡萄糖水平Insulin(μU/ml)Time(hours)胰島素對心肌梗死患者的心臟保護作用

血漿胰島素水平*?????*p<0.05,TWANOVA,?p<0.05,pairedt-test與基線相比血漿CRP(ng/ml)的增加Time(hours)GIK-MI-血漿CRP*??*p<0.01,TWANOVA,?p<0.05,t-test

IncreaseinSAA(ng/ml)frombaselineTime(hours)*?

?*p<0.01,TWANOVA,?p<0.05,t-test

GIK–MI血清AmyloidA*

IncreaseinPAI-1(