第七章

多基因遺傳與常見復(fù)雜疾病☆本章重點內(nèi)容提示：1、多基因遺傳的特點（數(shù)量/質(zhì)量性狀，遺傳特點）2、多基因遺傳病的易患性和閾值模式（易感性、易患性、閾值、遺傳度）3、多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測4、復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究多基因遺傳與常見復(fù)雜疾病

人類的一些遺傳性狀或疾病不是由一對等位基因決定，其遺傳基礎(chǔ)是多對基因，它們對該遺傳性狀或疾病形成的作用是微小的，稱為微效基因。多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)，這些基因稱為加性基因。

多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳或多因子遺傳，又稱復(fù)雜疾病。單基因遺傳特點單基因遺傳性狀在群體中的變異分布是不連續(xù)的。如人群中PAH的活性多基因遺傳特點多基因遺傳性狀在群體中的變異分布是連續(xù)的。如，身高、血壓、智商多基因遺傳特點假設(shè)兩個獨立的基因座A和B均影響收縮壓。每個基因座有兩個等位基因A和a，B和b，在群體中的頻率相等p=q=0.5，若群體處于平衡，則：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4)若以100mmHg為基礎(chǔ)血壓，A和B可使血壓增加10mmHg，a和b不改變血壓2個基因座決定收縮壓性狀分布數(shù)量性狀連續(xù)的單峰分布代表了幾種獨立表型總和紅細胞酸性磷酸酶的活性多基因遺傳特點：兩個極端變異（純種）個體雜交后，子1代大部分為中間型，具有一定的變異范圍，是環(huán)境影響的結(jié)果。兩個中間型子1代雜交后，子2代大部分為中間型，但其變異范圍要比子1代廣泛，也可出現(xiàn)極端變異的個體（純合子）；除環(huán)境因素外，微效基因的分離組合也起作用。3在隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但大多數(shù)個體接近中間型，極端變異個體很少，多基因與環(huán)境因素都起作用。閾值：一個個體的易患性達到一定程度即可發(fā)病，這個限度稱為閾值。閾值代表在一定條件下患病所必需的最低的易患基因的數(shù)量多基因遺傳病的閾值模式遺傳度（率）：易患性高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳度（率）哮喘病遺傳度為80％精神分裂癥為80％高血壓遺傳度為62％冠心病遺傳度為65％糖尿病遺傳度（幼年型）為75％糖尿病遺傳度（老年型）為35％唇裂＋腭裂遺傳度為76％多基因病的遺傳因素證據(jù)1特定疾病或畸形的患者親屬發(fā)病率明顯增高（家族傾向），并與親屬級別成正比。患者親屬發(fā)病率>群體發(fā)病率患者同胞、雙親、子女具有相同發(fā)病風(fēng)險隨親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速降低多基因病的遺傳因素證據(jù)親屬受累親屬百分數(shù)同群體相比親屬的發(fā)病率一級4.1×40同胞級0.7×8

姑和叔級0.3×3

堂、表兄妹多基因病的遺傳因素證據(jù)2雙生子研究對某種多基因病，單卵雙生子發(fā)病的一致性明顯高于異卵雙生子多基因病的遺傳因素證據(jù)單卵雙生子異卵雙生子唇裂±腭裂40%4%幽門狹窄22%2%精神分裂癥46%14%胰島素依賴性糖尿病30%6%一致性性狀多基因病遺傳特點3隨著親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低，群體發(fā)病率愈低的病種中，這種特征愈明顯。這與AD病中親屬級別每降低一級，發(fā)病風(fēng)險降低1/2的情況也是不同4近親婚配時，子女的發(fā)病風(fēng)險增高，但不如AR病顯著5發(fā)病率有種族差異一級親屬三級親屬二級親屬隨親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低。多基因病發(fā)病風(fēng)險估計2一個家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風(fēng)險越高3患病嚴重程度越重，發(fā)病風(fēng)險越高4隨著群體發(fā)病率降低，患病親屬發(fā)病風(fēng)險增高群體發(fā)病率低，提示疾病閾值高多基因病發(fā)病風(fēng)險估計5群體發(fā)病率存在性別差異時，發(fā)病率低的性別的后代發(fā)病風(fēng)險相對高。一般人群的遺傳易患性復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究

研究方法

雙生子法領(lǐng)養(yǎng)研究相關(guān)分析（利用候選基因）連鎖分析多基因病研究的趨向——定位克隆統(tǒng)計學(xué)分析連鎖分析LodScore受累同胞對受累親屬對關(guān)聯(lián)分析單體型相對風(fēng)險遺傳連鎖不平衡染色體畸變定位全基因組掃描多基因病研究的趨向多基因病研究的趨向——定位克隆定位物理圖已知基因未知基因突變篩查篩查文庫多基因病研究的趨向研究孟德爾遺傳病的致病基因，在多基因病群體中應(yīng)用SNP進行關(guān)聯(lián)分析例如：原發(fā)性高血壓Ⅱ型假性低醛固酮血癥——高血壓、高血鉀（AR）WNK4為致病基因首先進行WNK4基因的全長測序，尋找SNP，然后在原發(fā)性高血壓人群中進行SNP關(guān)聯(lián)分析，若有關(guān)聯(lián)，提示該基因為高血壓的相