抗血小板藥物臨床應(yīng)用第1頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五心腦血管發(fā)病趨勢(shì)世界衛(wèi)生組織（WHO）曾宣布：世界上每年有1700萬人死于心血管病，占人類死亡人數(shù)的1/3。WHO稱心血管病為“世界公眾健康的頭號(hào)敵人”，并將每年9月的最后一個(gè)星期日定為世界心臟日。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì),中國(guó)因冠心病死亡人數(shù)居世界第二,并以每10年30%速度增長(zhǎng).近20年,隨著新型藥物和新技術(shù)的出現(xiàn),冠心病死亡率已經(jīng)明顯下降,但ACS

5年死亡率目前仍高達(dá)20%冠心病具有“發(fā)病率高，死亡率高”的特點(diǎn)，直接威脅著人類的身體健康。第2頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄1

抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評(píng)價(jià)PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345第3頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，這已被20多年來相關(guān)臨床試驗(yàn)和大量臨床實(shí)踐所證實(shí)。但是，接受PCI治療的冠心病病人無論是在圍手術(shù)期還是術(shù)后長(zhǎng)期，發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性均明顯增高。據(jù)報(bào)道，術(shù)后24h內(nèi)急性血栓形成的發(fā)生率為0.6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.5%～18%，術(shù)后1年因血栓性疾病導(dǎo)致心肌梗死或死亡的發(fā)病率為15.8%。第4頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五冠脈血栓的形成血管內(nèi)皮破損血管內(nèi)皮脫落血管內(nèi)支架第5頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導(dǎo)致血栓形成的高危因素，經(jīng)常處于血小板活化和纖溶活性下降狀態(tài)。

2、PCI的器械擴(kuò)張可使冠狀動(dòng)脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達(dá)組織因子，從而啟動(dòng)凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。

PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險(xiǎn)的主要原因第6頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成。接受新的PCI技術(shù)，如血管內(nèi)放射治療、帶膜支架、藥物洗脫支架植入術(shù)時(shí)，比普通金屬支架植入術(shù)后的內(nèi)皮愈合速度減慢，使血栓危險(xiǎn)性增高。

4、接受PCI的病人往往合并心臟以外其他部位的動(dòng)脈，以及冠狀動(dòng)脈PCI靶病變以外的粥樣硬化斑塊。第7頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制

“血小板聚集學(xué)說”在PCI中占有重要位置血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動(dòng)脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細(xì)胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集及黏附至內(nèi)皮細(xì)胞C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細(xì)胞增殖、遷移及炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22第8頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五近期發(fā)表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在ACS治療中是主要的治療靶標(biāo),尤其是接受PCI治療的患者AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)AHA/ACC:PCI指南(2011)AHA/ACC:CABG指南(2011)ESC:NSTE-ACS指南(2011)中國(guó)PCI指南(2012)

以上指南均對(duì)冠心病抗血小板治療的方案進(jìn)行了更新近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進(jìn)展,但仍然有許多問題沒有解決第9頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄1

抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評(píng)價(jià)PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345第10頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥溶栓藥阿司匹林替羅非班噻氯匹啶

氯吡格雷西洛他唑第11頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五血小板激活系統(tǒng)膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集第12頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗血小板藥的類型口服抗血小板藥阿斯匹林抵克力得波立維西洛他唑安步樂克靜脈抗血小板藥阿昔單抗替羅非班(欣維寧)等第13頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗血小板藥作用機(jī)制環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達(dá)）5羥色胺受體抑制劑：安步樂克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：欣維寧第14頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【阿司匹林】作用機(jī)制：①抑制前列腺素合成酶，減少PGH2和TXA2的合成②抗炎作用臨床評(píng)價(jià)：

A最經(jīng)濟(jì)，應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑

B抗血小板作用相對(duì)較弱,胃腸道副作用

第15頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五阿司匹林的抗血小板作用X膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集Aspirin第16頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五既往對(duì)于PCI術(shù)后病人,通常給予高劑量阿司匹林(>200mg/d).2009年中國(guó)PCI指南推薦PCI術(shù)后,對(duì)于無高出血風(fēng)險(xiǎn)和阿司匹林過敏者,阿司匹林應(yīng)100-300mg/d最近PCI-CURE研究發(fā)現(xiàn)<100mg/d和>100mg/d預(yù)防缺血無差異,且小劑量出血率較低因此,2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中將PCI術(shù)后阿司匹林劑量標(biāo)準(zhǔn)定為81mg/d第17頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【氯吡格雷/噻氯匹定】作用機(jī)制：選擇性地與血小板表面ADP受體結(jié)合，而不可逆地抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集臨床評(píng)價(jià)：

A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林

B起效慢,偶可引起粒細(xì)胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴(yán)重不良反應(yīng).且價(jià)格高第18頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷作用機(jī)制膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X第19頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五近期氯吡格雷研究關(guān)于氯吡格雷負(fù)荷劑量問題2011年一項(xiàng)MATA分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)前或術(shù)中給予600mg比300mg更能減少主要MACE事件發(fā)生率,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)2010年發(fā)表的CURRENTOASIS-7研究顯示，ACS患者應(yīng)用高負(fù)荷量（600mg）和高維持量（150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生，而大出血無明顯增加,這一問題基本已有定論。第20頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011指南推薦因此2011AHA/ACCF/SCAIPCI指南推薦PCI術(shù)前或術(shù)中應(yīng)給予600mg負(fù)荷劑量氯吡格雷PCI術(shù)后給予150mg/d,6天后改為75mg/d植入DES者,如無高出血風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)堅(jiān)持服用氯吡格雷75mg/d至少12個(gè)月;對(duì)于植入BMS者,應(yīng)堅(jiān)持服用氯吡格雷75mg/d,至少1個(gè)月,最好至12個(gè)月第21頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011指南推薦2011ESCNSTE-ACS指南推薦：ACS擬行PCI者予600mg氯吡格雷負(fù)荷量（或初始300mg+PCI時(shí)300mg）,接受PCI者如非出血高危予150mg維持量治療7天2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期介入治療者予600mg氯吡格雷負(fù)荷量，非出血高危者可繼以150mg維持量治療6天，證據(jù)級(jí)別為ⅡbB。第22頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】作用機(jī)制：

阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成，從而達(dá)到抗血栓的目的。臨床評(píng)價(jià)：

直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，作用最強(qiáng)，最直接，最昂貴的抗血小板制劑。第23頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】

單克隆抗體：ReoPro（abciximab阿昔單抗）肽類：KGD環(huán)肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）目前北美已經(jīng)批準(zhǔn)使用以上GPIIb/IIIa受體拮抗劑，而國(guó)內(nèi)只有替羅非班（欣維寧）被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床分類第24頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識(shí)１.能使ＰＣＩ術(shù)后急性缺血事件的發(fā)生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術(shù)等2.三種ＧＰＩＩb/Шa受體拮抗劑在ＰＣＩ中的作用均已得到全面評(píng)價(jià)。其中阿昔單抗能使ＰＣＩ術(shù)后３０天內(nèi)主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替羅非班可使之下降１５％－３５％３.雖然所有ＰＣＩ患者應(yīng)用ＩＩb/Шa受體拮抗劑都能獲益，但獲益最大的是肌鈣蛋白陽(yáng)性或是合并糖尿病的高危患者第25頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識(shí)４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對(duì)各種ＰＣＩ操作都是有益的５.ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素６.ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會(huì)增加患者出血的危險(xiǎn)性第26頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推薦GPIIb/IIIa抑制劑只應(yīng)用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性)病人和STEMI中有大面積前壁心肌梗死或大量血栓負(fù)荷病人不推薦常規(guī)用于行PCI的STEMI病人第27頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄1

抗血小板藥物新指南

新抗血小板藥物地位的評(píng)價(jià)PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345第28頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五理想的抗血小板藥快速起效口服可予期的反應(yīng)穩(wěn)定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控第29頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五現(xiàn)有抗血小板藥的局限性起效慢抑制作用不強(qiáng)反應(yīng)變異大不可逆性和出血危險(xiǎn)第30頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五新抗血小板藥根據(jù)對(duì)血小板激活的生物學(xué)的了解，有助于開發(fā)更多新型抗血小板藥目前進(jìn)行的研究將確定是否這些新藥應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)的治療方案新進(jìn)展——新型P2Y12拮抗劑第31頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受體抑制劑可逆性不可逆不可逆可逆激活藥物前體，受代謝限制前體，不受代謝限制活性藥物起效時(shí)間2-4h30min30min持續(xù)時(shí)間3-10天5-10天3-4天大手術(shù)前停藥5天7天5天P2Y12受體抑制劑之比較2011歐洲心臟病學(xué)會(huì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南更新解讀.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011，第3卷第5期:97-99第32頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

對(duì)有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。普拉格雷安全性：顯著增加嚴(yán)重出血TIMI嚴(yán)重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

對(duì)有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。第33頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五TRITONTIMI-38:

普拉格雷的臨床探討“我們應(yīng)當(dāng)記住，歷史上，氯吡格雷能夠取代噻氯匹定并不是因?yàn)槠淇寡“遄饔酶鼜?qiáng)，而是因?yàn)槠涔撬瓒拘愿?，安全性更好?！薄癟RITON亞組分析顯示：普拉格雷或者不用，或者應(yīng)用時(shí)就必須高度謹(jǐn)慎那些有卒中史、TIA、心臟手術(shù)、低體重、腎功不全以及老年的患者。然而要去評(píng)估某一患者對(duì)某一治療手段的特定風(fēng)險(xiǎn)，顯然是有效，卻很難做到的……”FDA對(duì)普拉格雷出血危險(xiǎn)給出黑框警示

July10,2009下列患者禁用/慎用活動(dòng)性出血

TIA/卒中病史>75歲計(jì)劃行CABG（手術(shù)前停藥7天）體重<60kg

出血傾向Serebruanyetal.Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,Stuttgart第34頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛:

一個(gè)口服、可逆性P2Y12抑制劑替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)ExpertOpin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接發(fā)揮作用不是前藥，無需體內(nèi)代謝快速達(dá)到峰值（1.5-3h）個(gè)體差異小與氯吡格雷相比，更強(qiáng)效抑制血小板聚集可逆性結(jié)合半衰期7-8h，最后一次給藥后48h，抗血小板效果衰減循環(huán)中的所有血小板均可恢復(fù)功能第35頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛通過變構(gòu)結(jié)合部位發(fā)揮效應(yīng)CardiovascularTherapeutics,27(2009),259–274第36頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PLATO研究簡(jiǎn)介及目的目的：評(píng)價(jià)在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，18624名患者ACS患者，伴或不伴ST段抬高試驗(yàn)組：Ticagrelor劑量：180mg負(fù)荷+90mgbid維持

對(duì)照組：Clopidogrel劑量：300-600mg負(fù)荷+75mgqd維持.NEnglJMed2009;361:1045-57第37頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PLATO研究結(jié)果替格瑞洛相比氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點(diǎn)16%替格瑞洛顯著降低心肌梗死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛與氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)?8頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第39頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011ESC指南--NSTEMI-ACS抗血小板推薦第40頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄1

抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評(píng)價(jià)PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345第41頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

氯吡格雷抵抗早在2003年，德國(guó)Müller在105例PCI病例中，發(fā)現(xiàn)約5%的病人對(duì)氯吡格雷無反應(yīng)。大量文獻(xiàn)顯示：氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%-35%之間。氯吡格雷抵抗病人中，MACE*發(fā)生率為40%，而氯吡格雷敏感者僅6.7%。由于氯吡格雷抵抗的發(fā)生率不低，且對(duì)于PCI術(shù)后病人的預(yù)后影響較大，因此臨床應(yīng)充分加以重視。*MACE：主要心血管不良反應(yīng)第42頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

氯吡格雷抵抗的定義臨床方面定義：

治療失?。ò凑罩改戏脴?biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷，患者順應(yīng)性良好，仍發(fā)生心腦血管事件）

實(shí)驗(yàn)室抵抗定義：

Muller：氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量4h后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制率較基線值降低10%為無反應(yīng)，降低為10%-29%為半反應(yīng)。超過30%為正常；第43頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制氯吡格雷抵抗基因因素:

CYP基因多態(tài)性

ABCB1基因多態(tài)性

P2Y受體基因多態(tài)性臨床因素：患者依從性疾病類型個(gè)體差異藥物之間相互作用：質(zhì)子泵抑制劑其他第44頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2C19基因多態(tài)性

目前至少已發(fā)現(xiàn)25個(gè)等位基因

--CYP2C19*1為野生型，功能正常。

--其余均為突變型，除*17外，均為功能缺失型

CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上

--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點(diǎn)突變，73-83%--CYP2C19*3：第4外顯子發(fā)生G636A點(diǎn)突變第45頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

CYP2C19

野生純合子CYP2C191/1雜合子CYP2C191/2突變純合子CYP2C192/2快代謝型(RM)RapidMetabolizer慢代謝型(PM)Poormetabolizer中間代謝型(IM)InternediateMetabolizer基因型代謝表型第46頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效關(guān)系的臨床研究第47頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第48頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五突變者未突變者心血管死亡/心梗/卒中的風(fēng)險(xiǎn)突變者未突變者支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷臨床療效的關(guān)系結(jié)論：使用相同劑量的氯吡格雷，突變型患者心血管不良事件的發(fā)生率顯著高于非突變型患者。第49頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2010年3月，美國(guó)FDA要求波立維說明書中加入黑框警示波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測(cè)的，檢測(cè)結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CYP2C19慢代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略第50頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：--增大氯吡格雷用藥劑量：

增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），及增大維持劑量（150mg每天）--考慮換用其它治療方案，但需充分評(píng)估各自的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)局第51頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PLATO遺傳學(xué)亞組分析：8月29日下午ESC2010大會(huì)揭曉德國(guó)，10285例CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者在氯吡格雷治療早期（30天）可觀察到心血管事件發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。替卡格雷的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于氯吡格雷，且不受CYP2C19基因型的影響，但出血發(fā)生率增加。第52頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011年ESC、ACC更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，第20頁(yè)2011版ACC指南，第11頁(yè)2011年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）均更新了臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，都把CYP2C19基因診斷項(xiàng)目作為Ⅱb類指導(dǎo)建議列入其中。可以看出，兩大學(xué)會(huì)對(duì)于基因分型檢測(cè)在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。I類：獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；IIa/b類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；III類：無獲益或有害。我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比第53頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果RM:42%IM:47%PM:11%第54頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第55頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Results

With75mgdaily,CYP2C19*2heterozygoteshadsignificantlyhigheron-treatmentplateletreactivitythandidnoncarriers(VASPplateletreactivityindex[PRI]:mean,70.0%;95%CI,66.0%-74.0%,vs57.5%;95%CI,55.1%-59.9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.6;95%CI,207.7-243.4,vs163.6;95%CI,154.4-173.9;P

<

.001forbothcomparisons).AmongCYP2C19*2heterozygotes,dosesupto300mgdailysignificantlyreducedplateletreactivity,withVASPPRIdecreasingto48.9%(95%CI,44.6%-53.2%)andPRUto127.5(95%CI,109.9-145.2)(P

<

.001fortrendacrossdosesforboth).Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

<

.001forboth).Clopidogrel,225mgdaily,reducedplateletreactivityinCYP2C19*2heterozygotestolevelsachievedwithstandardclopidogrel,75mg,innoncarriers(meanratiosofplateletreactivity,VASPPRI,0.92;90%CI,0.85-0.99,andPRU,0.94;90%CI,0.84-1.04).InCYP2C19*2homozygotes,evenwith300mgdailyofclopidogrel,meanVASPPRIwas68.3%(95%CI,44.9%-91.6%)andmeanPRU,287.0(95%CI,170.2-403.8).

攜帶CYP2C19*2

的雜合子服用3-4倍維持量可將氯吡格雷無效比例由52%降至10%。

攜帶CYP2C19*2

的純合子即使服用4倍維持量的氯吡格雷也難以達(dá)到正常代謝人群的血小板抑制水平第56頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2011年ESC指南更新中推薦：對(duì)于抗血小板治療過程中是否需要檢測(cè)血小板功能，指南推薦：應(yīng)用負(fù)荷劑量氯吡格雷前不需要常規(guī)檢測(cè)血小板功能(IIb)，也無需常規(guī)檢測(cè)血小板基因分型(IIb)新型抗血小板藥物第57頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目錄1

抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評(píng)價(jià)PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345第58頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益>>風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)

是臨床用藥的基本原則。第59頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五對(duì)于心血管高危患者，長(zhǎng)期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件的危險(xiǎn)性，但可能增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者應(yīng)認(rèn)真評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡情況，并在必要時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施。ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比第60頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)指南建議對(duì)接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者可給予PPI,以預(yù)防消化道事件的發(fā)生同年法國(guó)Gilar首先報(bào)道PPI與氯吡格雷相互作用,發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷抗血小板效力2009年加拿大及美國(guó)兩項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示ACS患者氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)FDA提出警示:高危患者必須用氯吡格雷;謹(jǐn)慎用PPI同年SCAI發(fā)表聲明:PCI后必須堅(jiān)持服用抗Pc藥物,根據(jù)患者個(gè)體情況酌情使用PPI2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項(xiàng)研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果第61頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2009年ESC大會(huì)公布最新研究結(jié)果顯示在接受氯吡格雷治療時(shí)可以聯(lián)用PPI2009年COGENT研究顯示:聯(lián)合用藥組患者胃腸出血顯著降低,心臟事件無顯著差異2010年美國(guó)三大權(quán)威學(xué)會(huì)ACCF\ACG\AHA聯(lián)合更新專家公識(shí)認(rèn)為目前缺乏大規(guī)模的對(duì)不同PPI藥代動(dòng)力學(xué)特征對(duì)照研究2010年美國(guó)FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個(gè)可選擇的替代治療方案同年EMA也對(duì)之前的警告作出更新第62頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PPI影響氯吡格雷療效的機(jī)制氯吡格雷是前體藥，需要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶氧化為活性物，其中CYP2C19起重要作用PPI因抑制細(xì)胞色素P450酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，降低活性,從而增加心血管不良事件的發(fā)生奧美拉唑：抑制肝細(xì)胞色素P450酶CYP2C19代謝作用強(qiáng)，降低氯吡格雷活性泮托拉唑：抑制肝細(xì)胞色素P450酶CYP2C19代謝作用弱第63頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PPI影響氯吡格雷療效的機(jī)制奧美拉唑?qū)β冗粮窭诇p效作用的一個(gè)可能的解釋為:CYP2C19酶對(duì)奧美拉唑代謝具有空間選擇性,但這種選擇性在埃索美拉唑或其他PPI藥物上并不明顯,埃索美拉唑或泮托拉唑并不會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷減效這是一個(gè)重大臨床發(fā)現(xiàn),對(duì)臨床用藥有重大影響第64頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥：

10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)6%-10%人群。ACS未置支架或置BMS者需雙抗3個(gè)月,DES者12個(gè)月盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合用藥時(shí)間：對(duì)于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動(dòng)脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。識(shí)別高?；颊?服ASP頭3個(gè)月胃腸不良反應(yīng)多,可用PPIHp檢測(cè)：

有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進(jìn)行Hp檢查，對(duì)于陽(yáng)性者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為UBT，檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d必須用PPI應(yīng)用泮托拉唑,而不用奧美拉唑,停用PPI時(shí),可用黏膜保護(hù)劑或H2受體拮抗劑嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)?？筆c藥物或內(nèi)鏡干預(yù)止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周不主張不加選擇的一律加用PPI第65頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五聯(lián)合專家共識(shí)推薦下列患者加用PPI胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌）雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時(shí)應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項(xiàng)以下危險(xiǎn)因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素胃腸道保護(hù)性治療第66頁(yè)，共75頁(yè)，2023年，2月20日，星期五根除幽門螺桿菌抗血小板治療更安全ACCF/ACG