圍絕經期女性健康的呵護意泰麗——苯甲酸雌二醇軟膏1圍絕經期婦女IMS指南（new）

MHT指導原則不同類型HRT及其具體治療方案之間存在著差別，它們不一定會產生同樣問題、對代謝產生同樣影響，因此對于HRT不能一概而論或簡單歸為一類。理想情況下，每種HRT治療藥物（激素制劑）均應有詳細而充分的數據資料。由于不同藥物的效價、合成及組分、以及給藥方法之間可能存在差異，因此不能將一種產品的試驗結果簡單推論至其他產品（所有雌激素引起的嚴重副作用均限于口服結合雌激素聯合療法）。HRT的主要目的是預防，而不是治療；研究表明，圍絕經期婦女接受HRT治療對健康具有保護作用，可以避免長期并發(fā)癥，如骨折和心、腦疾?。ɑ谟^察性研究和臨床前期研究）；健康總體策略不僅包括激素替代治療，還應包括生活方式的調整以及其他預防措施，尤其是停止吸煙、喝酒等。比例雌二醇雌酮生育期21圍絕經期12口服雌二醇15經皮雌二醇115雌激素天然和非天然（化學合成）生理：身體需要；不需要，待排泄。6雌激素——雌二醇雌激素主要來源于卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經LH刺激卵泡內膜分泌睪酮，再經顆粒細胞在FSH刺激下轉化為雌二醇，即“雙細胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。這里雌激素的定義是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起更年期綜合征等雌二醇缺乏疾病。

（一）天然雌激素

雌二醇

雌酮雌三醇

活性:

100%（最強）

(1/10)(3/100)

雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮分型還原型（抗自由基，能給出電子而消滅自由基）氧化型（一定條件下可通過氧化其他物質獲取電子還原轉化為雌二醇，但在絕經期婦女轉化率低,不到5%）來源卵巢雌二醇氧化代謝（主要）活性高低（雌二醇的1/10)代謝物硫酸雌酮，雌酮，硫酸雌二醇，葡萄糖酸雌二醇，雌三醇硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，兒茶酚雌激素，甲基化雌激素，醌自由基等毒性活性高，需要量少，代謝產物少，很快被腎臟排泄，無毒性活性低，需要量多，代謝產物多，容易在組織堆積，刺激增生；代謝產物有致癌性和氧化性，增加血栓和癌癥的風險。臨床好雌激素——需要經皮補充（治療）壞雌激素——盡量減少攝入，幫助排泄（致病）10雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮炎癥降低CRP增加CRP高血壓治療高血壓血壓增加老年性癡呆治療引起血栓抗血栓促進血栓形成乳腺癌預防和治療風險增加中風預防和治療增加風險結腸癌預防，減少50%增加54%非小細胞肺癌預防增加1倍最小劑量不需要需要窗口期無（卵巢功能下降開始——終身）有心腦血管病預防促進，誘發(fā)111966年，美國醫(yī)生威爾遜（wilson）在其暢銷書《永恒的女性》寫道：人生的規(guī)律就是青春苦短，韶華難留，對于女性尤其如此，但是有一樣東西可以讓女性永葆青春，永遠迷人，這就是雌激素。女性在50歲左右的時候，會失去卵泡、卵細胞、雌激素，這是一場突如其來的災難。但是雌激素可以拯救他們，有了雌激素，乳房和生殖器就不會萎縮，女人不會變得遲鈍，不會失去魅力，她們會生活得更愉快。女性需要補充失去的雌激素（雌二醇），就象糖尿病人需要補充胰島素一樣重要。德國埃朗根大學維爾德和彼德曼教授在《柳葉刀》醫(yī)學雜志指出：“雌激素（雌二醇）豐富的女性較為年輕，而雌激素水平較低的婦女看上去比實際年齡大，估計年齡與實際年齡之間的差異高達8歲！”雌二醇早期補充可全面預防皮膚老化：糾正皮膚膠原缺乏的狀態(tài)，增加皮膚的厚度，減少皺紋的產生。雌激素——女人天然的化妝品！——助女人一生美麗！14都是激素惹的禍?。萍に厝狈Φ慕Y果年齡35歲以后40歲以后50歲以后皮膚失去光澤和彈性乳房開始下垂潮熱、出汗、心悸月經量減少情緒不穩(wěn)定、煩躁多疑骨質疏松性生活質量下降性交困難、陰道萎縮心腦血管疾病色素沉著皮膚萎縮動脈硬化精力下降精力不足，注意力下降老年癡呆癥ModifiedfromSperoffL,etal.In:MitchellC,ed.ClinicalGynecologicEndocrinologyandInfertility.6thed.LippincottWilliams&Wilkins;1999:643-724.vanderMoorenMJ,KenemansP.Drugs.2004;64(8):821-36.生活質量嚴重下降更年期各個階段的癥狀小結陰道粘膜萎縮性交疼痛尿急皮膚萎縮中期癥狀潮熱、盜汗失眠心理癥狀月經紊亂早期癥狀骨質疏松心血管疾病老年癡呆遠期后果以上種種極大地降低了婦女的生活質量18激素治療的作用改善膚質：皮膚光潤、細膩、柔滑、充滿彈性抗衰老：推遲絕經期，延緩衰老改善經期不適：經期不適常與雌激素分泌不平衡有關提高性生活質量，終身享受性福治療各種更年期綜合癥，恢復精力，延緩衰老預防各種老年性疾病的發(fā)生……19為何年老色衰？——失去了激素的保護！自絕經后皮膚膠原含量與年齡反相關絕經后最初5年的膠原丟失30%1絕經后平均丟失率2.1%每年2**觀察到的絕經20年的婦女的皮膚情況.1BrincatM.BrJObstetGynaecol.1985;92:256-9.2BrincatM,etal.ObstetGynecol.1987;70:840-5.21絕經后隨著時間延長皮膚膠原含量下降;BrincatM,etal.BrJObstetGynaecol1985;92:256.激素早期補充可有效預防膠原丟失HT有保護作用，能對抗膠原丟失！22HT維持絕經后婦女皮膚厚度研究

84位婦女不同HT情況:通過高頻超聲和計算機圖象分析測量皮膚厚度*P<.01與絕經后未HRT組ChenL,etal.SkinResTechnol.2001May;7(2):95-7.

皮膚厚度(mm)*絕經前,n=25絕經后未HT，n=25絕經后HTn=342323可糾正皮膚膠原缺乏的狀態(tài)雌激素早期補充可全面預防皮膚老化可增加皮膚的厚度可減少皮膚皺紋的產生激素補充的療效與開始的時間密切相關在絕經早期（圍絕經期）補充激素有顯著的預防價值25雌激素與骨骼雌激素26骨質疏松癥是一個嚴重疾??！一種靜悄悄的流行病50歲60歲 70歲據有關資料估計，每5名50歲以上的婦女中，約有1位患骨質疏松，每2名中有1位有骨量減少Ref:田秦杰，絕經后婦女的激素替代療法，2009.

29Ref:1.CooperCetal,Osteoporosis,1992;2:285-2892.Bockvar,etal.J-Am-Geriatr-Soc.2003;51(3):399-403人數多愈后差

髖部骨折后約20％在1年內死亡55%將遺留不同程度功能障礙

25％患者能恢復到傷前生活質量花費高骨質疏松的嚴重后果

－以髖骨骨折為例根據瑞金醫(yī)院報告的數字，四種骨折的年平均手術費用為12,160元30絕經后骨質疏松的原因骨折危險增加雌激素減少是根本原因單位骨表面積同時發(fā)生骨轉換的單位增加每一骨轉換單位破骨〉〉成骨骨密度下降骨質疏松激素治療時間對骨質丟失的影響Lindsay.R.Themenopause:sexsteroidandosteoporosis.ClinObstetGynecol.30(4):847-859,1987.激素治療要及早開始！把握“時間窗”，從圍絕經期開始！32

Ref:KannelWB,etal.Annalsofinternalmedicine,1976,

85(4):447-52.未絕經絕經后每1000名婦女中的心血管疾病發(fā)病率心血管疾病是女性絕經后最常見的死亡原因！絕經后,動脈粥樣硬化損傷加速進行,心血管疾病的發(fā)病率較絕經前顯著增加！與未絕經同年齡段的女性相比，絕經后婦女的心血管發(fā)病率為2-6倍33雌激素可降低女性

患心血管疾病的風險！雌激素對心血管的有益作用血脂：可使脂質構成向有利的方向變化。降低血液中膽固醇和甘油三酯濃度，而高密度脂蛋白——一種對心血管有益的脂蛋白，濃度相對升高血管：雌激素可作用于血管內皮系統(tǒng)、血管平滑肌使血管舒張,且可改善血管壁的構成,保持血管壁彈性。抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成Ref:KannelWB,etal.Annalsofinternalmedicine,1976,

85(4):447-52.激素補充可減少絕經后婦女心血管疾病的危險因素或減緩其程度,有效降低絕經后婦女心血管疾病的發(fā)病率！34圍絕經期的長期危害研究已經證實，婦女骨質疏松性骨折所致的死亡率超過乳腺癌、宮頸癌和子宮內膜癌的總和！絕經后死于心血管疾病的占絕經后婦女死亡率之首,女性一生有23%死于心梗的危險性，遠大于乳腺癌4%的死亡危險性！35圍絕經期的病理生理變化卵巢的改變<40歲：卵泡數量的變化近似線性>40歲：卵泡數量減少更快，直至無卵泡殘留殘留卵泡對FSH和LH反應逐漸降低，直至完全喪失反應卵泡消耗在生育期最后10年內明顯加速：“折棍”現象圍絕經期卵泡數量急劇減少KimW.Endocninolgyofmenopause；EditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17；NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-25836圍絕經期內分泌變化自測

（按出現先后）雌激素下降代償期：骨密度下降，生育力減低和胚胎非整倍體增加→抑制素降低→FSH增高→月經期縮短→孕酮（黃體酮）降低，E2波動（可正常）→功血→月經延長；雌激素衰竭期：絕經，17β-雌二醇(E2)和孕酮直線下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）<2:1。37圍絕經期的內分泌變化垂體激素FSH：波動性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，為卵巢功能衰退的標志孕激素：排卵減少或無排卵，最早缺乏雌激素：波動性下降雄激素：總睪酮基本不變,游離睪酮指數上升14013012010080604020322824201612844446 50485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年齡的變化(n=257)

(pg/ml)(ng/ml)圍絕經期雌二醇絕經后期FSH雌酮KimW.Endocninolgyofmenopause；EditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17；NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-258雌、孕激素逐漸下降38比例雌二醇雌酮生育期21圍絕經期12口服雌二醇15經皮雌二醇1139雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮分型還原型（抗自由基，能給出電子而消滅自由基）氧化型（一定條件下可通過氧化其他物質獲取電子還原轉化為雌二醇，但在絕經期婦女轉化率低,不到5%）來源卵巢雌二醇氧化代謝（主要）活性高低（雌二醇的1/10)代謝物硫酸雌酮，雌酮，硫酸雌二醇，葡萄糖酸雌二醇，雌三醇硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，兒茶酚雌激素，甲基化雌激素，醌自由基等毒性活性高，需要量少，代謝產物少，很快被腎臟排泄，無毒性活性低，需要量多，代謝產物多，容易在組織堆積，刺激增生；代謝產物有致癌性和氧化性，增加血栓和癌癥的風險。臨床好雌激素——需要經皮補充（治療）壞雌激素——盡量減少攝入，幫助排泄（致病）40雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮炎癥降低CRP增加CRP高血壓治療高血壓血壓升高老年性癡呆治療引起血栓抗血栓促進血栓形成乳腺癌預防和治療風險增加中風預防和治療增加風險結腸癌預防，減少50%增加54%非小細胞肺癌預防增加1倍最小劑量不需要需要窗口期無（卵巢功能下降開始——終身）有心腦血管病預防促進，誘發(fā)41Menopausalhormonetherapywithestrogenplusprogestindoublesawoman'sriskofdeathfrombreastcancer,nearlydoublestheriskofdeathfromnon-smallcelllungcancer,andincreasestheriskofdeathfromcolorectalcancerby54%,accordingtoanupdatedanalysisoftheWomen'sHealthInitiativerandomizedtrials.42來自《國際婦科》雜志報道：美國K·N婦科疾病研究中心著名婦科專家DianeF·Merritt博士通過多年臨床研究，首次提出“雌毒學說”。該學說指出：女性雌激素代謝產生的垃圾——雌毒，才是女人衰老、更年期提前以及子宮、卵巢、乳房疾患的根本原因。多年來致力于婦科領域研究的DianeF·Merritt博士，2001年12月從剛剛摘除的子宮肌瘤活撿取樣中發(fā)現，在瘤體中不規(guī)則分布著大量類雌激素代謝垃圾——雌酮物質，這令Di－aneF·Merritt博士很意外。隨即他又對50名乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進行分析，結果驚人的一致，即都發(fā)現了這種物質。進一步實驗證實：這種物質是激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，在體內生成后不斷“流竄”，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導致細胞增生、腫大甚至產生細胞變異、癌變，這是目前發(fā)現的對女性身體傷害最大的沉積毒素。43只有經皮補充才能恢復絕經前的雌激素環(huán)境（美國70%用經皮雌二醇）Postmenopausalwomenhavesignificantlyreducedamountsofestrogenandareversalofthepremenopausaldominanceofestradioltodominanceofestrone.Giventhebioconversionoforal17-betaestradioltoestroneviathehepaticfirst-passeffect,restorationofapremenopausalestrogenmilieucanonlybeachievedwithtransdermalorpercutaneousestrogentherapy.44意泰麗?

（苯甲酸雌二醇軟膏）

()EstradiolBenzoateOintment化學名稱：3-羥基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17β-醇-3-苯甲酸酯苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，大大延長了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-β雌二醇的2.34倍），故意泰麗?比普通的雌二醇制劑效價更高，療效更好。45皮膚是藥物腸外吸收的最大器官高效性：不經過首過效應（不會代謝成傷害性

的雌酮），藥物生物利用度高；安全性：減輕肝臟負擔；雌二醇直接到達靶器

官起作用，經過肝臟的比例小，代謝

成雌酮后就很快被排除，無副作用；簡便性：使用方便，每天只涂抹1次，沒有胃腸

道消化液的分解微生物的破壞，代謝產

物的積蓄；專家預測：經皮給藥是未來給藥途徑的發(fā)展趨

勢，未來將有1/3的藥物可經皮輸送。46優(yōu)勢一、意泰麗經皮吸收率高（25%）內固醇激素非常容易經皮吸收（分子量小、脂溶性、細胞內受體、自由進出細胞）—女性的福音！意泰麗油包水混合型基質：使角質層軟化，

由角質層細胞膜—透過表皮的其它各層。通過毛囊口、毛囊—皮脂腺及毛囊壁—真皮

內，再從真皮向四周播散。少量物質—角質層細胞間隙滲透而進入真皮。促透皮劑：影響皮膚角質層結構，形成微細孔道—加快吸收：意泰麗專利技術：多種促吸收透皮劑更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理想的經皮雌二醇制劑。47優(yōu)勢二、雙相基質使產品品質增加意泰麗的油相基質：穩(wěn)定脂溶性的苯甲酸雌二醇；促進皮膚水合作用，軟化、保護表皮（較其它基質強），相當于包裹作用，水分蒸發(fā)減少，增強吸收；蓄積在皮膚的苯甲酸雌二醇以穩(wěn)態(tài)釋放經皮進入血循環(huán)并送至全身；維持長的半衰期；輕度油性減少涂抹阻力，涂抹面積增大，吸收面積大，吸收速度和吸收率增加（整個生物利用度增加）。意泰麗水相基質：釋藥、透皮吸收較快；加上促透皮劑使雌二醇達峰時間較快。48批號時間（月）觀察項目性狀PH值相當標示含量衛(wèi)生學檢查94082036白色凝膠4.697.69%符合規(guī)定94082136白色凝膠5.198.87%符合規(guī)定94082236白色凝膠5.0096.06符合規(guī)定優(yōu)勢三、穩(wěn)定性試驗（穩(wěn)定性好）留樣觀察結果（36個月）49雌激素名稱生物活性（%）按發(fā)情行為測定按陰道上皮角化測定17-β雌二醇100100雌酮1722雌三醇1<1苯甲酸雌二醇128234苯甲酸雌酮1541優(yōu)勢四、意泰麗?的生物活性高50優(yōu)勢五、意泰麗?透皮性更強人體透皮試驗結果（放射免疫法測定）：用藥后血清雌二醇水平有明顯提高，平均達峰時間為60分鐘，峰濃度平均值為54.60pg/ml，顯著高于0時血清E2水平（P<0.01）；用藥后20小時血清E2水平亦明顯高于0時血清E2水平（P<0.05）實驗結果表明：苯甲酸雌二醇凝膠可迅速透入皮膚，明顯升高血清E2水平，平均峰濃度可達200.38pmol/L，相當于早卵泡期水平，能夠達到臨床治療要求。51長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-696口服雌二醇后血清雌二醇與雌酮的比例為1∶5（首過效應），而經皮給意泰麗?，雌二醇進入體內后血清雌二醇與雌酮的比例大于1∶1，更接近生育期女性的比例52口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高（僅約3ng/ml）和FSH降低有限（遺憾沒測雌酮）長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-69653長期口服天然雌二醇并不明顯提升血中雌二醇濃度和明顯降低FSH長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-69654優(yōu)勢七、能模擬人生理性周期性分泌，不抑制內源性雌激素分泌：即每日晨涂擦后產生的吸收峰與人體分泌雌激素的時間接近，從而避免了外源性雌激素恒釋吸收而可能產生對人體自身分泌雌激素能力的負反饋抑制的副作用；優(yōu)勢八、使用方便：每日1支的定量獨立包裝大大方便醫(yī)生和病人使用及劑量上的準確掌握。55優(yōu)勢九、不引起乳腺增生，且還有增生治療作用（降低雌酮在組織的堆積）。優(yōu)勢十、因其穩(wěn)定性好，國際上將其作為決定雌激素活性國際單位的標準物質56意泰麗?的使用一、圍絕經期婦女（睡前涂抹）【規(guī)

格】華麗的紫色筒狀牡丹女人精包裝，1筒12支，1支1.5g:1.35mg，1月用2筒；【用法用量】外用，每次1.5g（含1.35mg苯甲酸雌二醇或雌二醇0.98mg）涂于干凈皮膚上（如手臂內側、下腹部、腰部、臀和大腿等部位），每日1次，每月按月歷1～24日連用，15～24日每日并用口服甲羥孕酮片4mg（建議用生理性經皮黃體酮）。57二、對于35歲以上卵巢功能下降希望延緩衰老追求高品質生活的女性（清晨起床時涂抹）

意泰麗半支：月經結束后用10天

目的：1.給力主卵泡發(fā)育，節(jié)約庫存卵

泡，延緩更年期到來；2.使雌二醇保持年輕水平，維持青

春美貌。意泰麗?——人生沒有更年期！58內分泌激素周期性變化59關于補充孕激素的最新觀念60為什么要補（生理性）孕激素模擬生理，回歸年輕態(tài)；有效保護子宮內膜和乳腺組織；孕激素可以通過抑制有絲分裂對抗雌酮代謝產物對乳腺及子宮的刺激作用，抑制雌激素誘導的hTERT（人端粒酶逆轉錄梅）的表達；孕激素在腦內代謝，作為神經內固醇，激活GABA幫助睡眠：Progesteronecanbemetabolizedinthebrain,whereitactsasaneurosteroid.Oneofthebrainmetabolites,allopregnanolone,hasanaffinityforandactivatesthegamma-aminobutyricacid(GABA)receptor,resultinginvaryingdegreesofsedation.孕激素可以做為雌激素，睪酮及皮質素的原料，儲備或急用，有利于其他內分泌激素的平衡；加用孕激素更有效解決潮熱問題。6162腎上腺皮質激素的生物合成腎上腺皮質激素的生物合成途徑見圖63雌二醇：抗氧化劑——好雌激素——需要也只能經皮補充。雌酮：雌二醇氧化后的代謝產物——氧化劑——壞雌激素（其進一步的代謝產物具有致癌性和致血栓性）——需要減少攝入和幫助排除。（雌激素代謝產物與腫瘤的關系研究，北京大學第二臨床醫(yī)院國外醫(yī)學婦產科學分冊2000年第27卷第5期，273-275；雌激素的代謝機制及其與疾病的相關性，中國臨床藥理學雜志

2000年第4期第16卷綜述）苯甲酸雌二醇經皮吸收：高效、方便、安全性（避免首過效應后的壞雌激素增加），是理想的經皮補充雌二醇制劑。總結64Hormonetherapyadministrationinpostmenopausalwomenandriskofstroke.WomensHealth(LondEngl).2011May;7(3):355-61.

RenouxC,SuissaS.SourceCenterForClinicalEpidemiology,JewishGeneralHospital-LadyDavisResearchInstitute,Montreal,Quebec,Canada.AbstractHRT,consistingofestrogensalone,orincombinationwithaprogestogen,iswidelyusedforthereliefofsymptomsinpostmenopausalwomen.EarlyobservationalstudieshavesuggestedthatHRTmightbeassociatedwithareducedriskofcardio-andcerebro-vascularevents.TheseencouragingresultspromptedrandomizedcontrolledtrialsassessingtherisksandbenefitsofHRTinprimaryandsecondarypreventionofarterialvascularevents.However,theseclinicaltrialsandfurtherobservationalstudiesdidnotconfirmtheprotectiveeffectofHRT;itisnowestablishedthatHRTincreasestheriskofstroke.Thisincreasedriskismainlyrelatedtoanincreasedriskofischemicstroke.Oralestrogenaloneandcombinedwithprogestogenareassociatedwithasimilarincreasedrisk,whichmaybedosedependent.Conversely,alowdoseoftransdermalestrogenswithorwithoutaprogestogendoesnotseemtobeassociatedwithsuchaninc