慢性乙型肝炎抗病毒治療的誤區(qū)1第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五乙型肝炎的威脅慢性乙型肝炎是威脅人類健康的全球性疾病抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法慢性乙型肝炎具可治性、難治性、復發(fā)性和長期性的特征2第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗病毒治療時代隨著α干擾素和核苷類藥物的問世，臨床醫(yī)師被帶進了一個慢性乙型肝炎的抗病毒治療時代新藥涌現(xiàn)：長效α干擾素（聚乙二醇干擾素α2a，聚乙二醇干擾素α2ab）核苷類：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋已相繼上市，更新的核苷類藥物（如特比夫定、克拉夫定、替諾福韋等）有望近期獲準應用，更多的選擇，預示出現(xiàn)更多的困惑或混亂3第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五現(xiàn)實的挑戰(zhàn)和考驗如何對患者保證療效最大化成本最小化副作用最小化4第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五導致認識誤區(qū)的因素藥物因素作用機理藥效特點適應證療程劑量副作用人的因素盲目要求病人依從性營銷策略5第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五總體認識上的誤區(qū)及分析6第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五總體認識上的誤區(qū)及分析(1)盲目樂觀，指望根治(2)過于悲觀和害怕副作用(3)相信游醫(yī)廣告7第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(1)盲目樂觀，指望根治認為通過抗病毒治療可以完全根治。表現(xiàn)為:一旦發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，或診斷為乙型肝炎，便立刻實施抗病毒治療，使用α干擾素或拉米夫定，甚至兩者聯(lián)合應用，完全不考慮炎癥活動程度和病毒復制水平。結果導致那些無明顯肝臟炎癥活動的無癥狀HBV攜帶者接受治療，最終發(fā)現(xiàn)對這類人群治療基本無效，反而使他們必須承受治療所帶來的副作用。研究表明，無癥狀HBV攜帶者HBVDNA復制水平很高，現(xiàn)有的抗HBV治療很難清除肝細胞內(nèi)的閉合共價環(huán)狀DNA(cccDNA)。即便治療短暫有效，停藥后很快復發(fā)和在治療過程中出現(xiàn)對拉米夫定的耐藥（出現(xiàn)YMDD變異）。另一種情況是對已經(jīng)進入肝硬化失代償期和有黃疸的患者進行α干擾素治療，結果導致病情加重。8第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(2)過于悲觀和害怕副作用認為抗病毒藥物對慢性乙肝根本無效，既然無法清除HBV，無法使HBsAg轉陰，患者則無法從治療中得益。即便短暫有效，但最后還是難免復發(fā)，特別是有的患者在停藥后比治療前更嚴重，據(jù)此認為所謂抗HBV治療是得不償失的。這種觀點使得那些有明顯HBV復制和肝炎活動的進展期乙肝患者錯過了及時接受抗病毒治療的最佳時機。害怕α干擾素的嚴重副作用或拉米夫定停藥后的病情加重，不敢用藥。事實上，這兩種情形在絕大多數(shù)情況下是可以控制的，并且是安全的。只要嚴格按規(guī)范用藥，密切觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時對癥處理，嚴重后果是可以避免的。9第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(3)相信游醫(yī)廣告由于現(xiàn)有藥物無法根治慢性乙肝，社會上游醫(yī)泛濫，虛假乙肝治療廣告乘虛而入。大量慢性乙肝患者由于輕信而被誤診誤治，輕則遭受經(jīng)濟損失，重則威脅生命。特別是目前大量充斥各類公眾媒體的游醫(yī)廣告宣稱使用所謂“祖?zhèn)髅胤健被颉盎虔煼ā笨焖購氐赘温砸腋?，使“大三陽”、“小三陽”完全轉陰的各種騙局騙術，對慢性乙肝患者危害甚大。10第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五α干擾素治療的誤區(qū)及分析11第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五α干擾素治療的誤區(qū)及分析(1)適應證的選擇過寬(2)劑量選擇不當(3)療程過短(4)忽視副作用(5)依從性問題

12第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(1)適應證的選擇過寬過分注重患者有接受抗病毒治療的經(jīng)濟條件，而忽視對適應證的選擇，是目前較突出的問題。無效：如對無癥狀HBV攜帶者、無HBV復制指標（HBeAg和HBVDNA均陰性）的乙肝患者。導致病情加重：肝功能失代償，或有明顯黃疸的患者使用α干擾素。13第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五下列指征預期干擾素效果較好①乙型肝炎處于活動期（通常有ALT升高，肝組織病例檢查顯示炎癥改并），無肝功能失代償；②HBV處在活動性復制狀態(tài)；③HBVDNA水平相對較低；④抗-HBcIgM陽性；⑤年齡在10~60歲之間。14第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(2)劑量選擇不當α干擾素劑量選擇過小。原因主要是擔心使用大劑量α干擾素副作用太大，或出于經(jīng)濟原因等因素而選擇單價較低的小劑量（等于或小于300IU）的α干擾素，導致最終治療失敗。成年人慢性乙肝，每次劑量通常需要標準α干擾素500IU或以上，每周注射3次或隔日一次。長效α干擾素，劑量為：每周注射一次，PEG-IFN-α2a135~180ug，或PEG-IFN-α2b80~100ug。15第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(3)療程過短使用α干擾素不到3個月便停藥。原因：對療程認識不足、副作用太大難以耐受，最終的結果是無效或復發(fā)。α干擾素的療程須在6個月以上，最好能在12個月以上。在HBVDNA轉陰后，再堅持α干擾素用藥6個月以上，停藥后復發(fā)的幾率相對較低。開始應用α干擾素后越早出現(xiàn)療效反應者，遠期效果越好。16第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(4)忽視副作用α干擾素是具有明顯副作用的生物制劑初次使用者常常估計不足，而未采取相應的預防措施和及時的對癥處理，增加早期痛楚。17第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五α干擾素的副作用初期：寒戰(zhàn)高熱，頭痛和全身酸痛等。可用常用的解熱鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚、洛索洛芬鈉等）緩解癥狀。這些癥狀通常是在首次應用α干擾素時最嚴重，以后隨著用藥時間延長而逐漸減輕。白細胞和血小板下降也是相當常見的副作用，并常有患者因此不能耐受而停藥。應用數(shù)月后，脫發(fā)亦較為常見。在應用過程中如出現(xiàn)甲狀腺機能亢進或嚴重抑郁表現(xiàn)，應立刻停用α干擾素并給予相應治療。α干擾素所致的嚴重抑郁情緒有時會導致自殺傾向，必須高度警惕。18第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(5)依從性問題思想準備不夠：在患者尚未充分了解α干擾素的療效、療程和副作用的情況下，便匆匆使用。中途停藥：既增加了治療成本，又承受了α干擾素副作用，并且無法獲得預期的療效。因此，患者的依從性問題必須在開始注射第一針α干擾素之前給予充分評估。19第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五影響依從性的因素對副作用的耐受性全療程的經(jīng)濟承受能力（尤其是使用昂貴的長效α干擾素時）對療效的期待值生活與工作的變動妊娠20第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五改善依從性的因素水針劑、預充填制劑、多劑量筆劑型、長效制劑等有助于增加依從性。治療前對患者進行適當?shù)慕】到逃歉纳茖Ζ粮蓴_素依從性的重要環(huán)節(jié)。α干擾素的治療是一個長期的選擇，治療前應讓患者有足夠的時間和知情信息進行考慮。

21第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五核苷類藥物治療的誤區(qū)及分析22第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五核苷類藥物治療的誤區(qū)及分析(1)適應證的選擇不當(2)隨意增減劑量(3)療程太短(4)停藥后未作監(jiān)測觀察23第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗HBV治療進入核苷類藥物時代拉米夫定：一度好評如潮。首個具有抗HBV作用的核苷類藥物對HBVDNA有強大的抑制作用口服方便用藥期間副作用很小隨著拉米夫定廣泛而長期的應用，問題日益受到重視耐藥性問題停藥后乙肝復發(fā)病情加重24第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五目前對核苷類藥物的研發(fā)方興未艾。臨床醫(yī)師期待更多更好的核苷類藥物面世。最近國內(nèi)上市:阿德福韋和恩替卡韋而目前仍有數(shù)個同類新藥正在進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，接近上市?？笻BV治療進入核苷類藥物時代25第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(1)適應證的選擇不當HBV攜帶者，肝功能正常,無法得益。一旦診斷為HBV攜帶者，肝功能正常，急匆匆開始服用抗病毒藥。這種錯誤的情況在臨床上相當常見，特別是在基層醫(yī)院或由非?？漆t(yī)師負責治療時。許多患者在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，由于恐懼心理立刻就醫(yī)，要求醫(yī)生盡快用最新最好的藥物進行“轉陰”治療。醫(yī)師在患者的要求下輕易給用拉米夫定，或使用阿德福韋，或恩替卡韋，甚至連轉氨酶都未檢測，更未檢HBVDNA定量。26第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五拉米夫定專家共識拉米夫定適應證：伴有丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高和病毒活動復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?7第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五已經(jīng)批準的治療對象:伴有ALT升高和病毒活動復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。治療時機：ALT≥2×ULN，并持續(xù)增高至少1個月，或6個月內(nèi)反復增高，建議實施治療；ALT持續(xù)正常，建議暫不實施治療；ALT1-2×ULN，根據(jù)具體情況，決定是否實施治療。使用方法和治療對象（2004年拉米夫定專家共識）28第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五使用方法和治療對象（2004年拉米夫定專家共識）建議治療對象:2.3.1接受化療或免疫抑制治療的病人2.3.2肝硬化病人:代償性和失代償性肝硬化2.3.3擬接受肝移植和肝移植后病人2.3.4兒童慢性乙型肝炎病人1.LiLL,etal.ProphylacticlamivudinepreventshepatitisBreactivationandmortalityinpatientsreceivingimmunosuppressionandchemotherapy.Hepatology2000;32(4)Pt2:11832.LiawYF,etal.EffectsoflamivudineondiseaseprogressionanddevelopmentoflivercancerinadvancedchronichepatitisB:aprospectivedouble-blinedplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology[Abstr].2003;38(4)Suppl1:262A3.DeJonghFE,etal.SurvivalandprognosticindicatorsinhepatitisBsurfaceantigen-positivecirrhosisoftheliver.Gastroenterology1992;103:1630-16354.FontanaRJ.MangementofpatientswithdecompensatedHBVcirrhosis.Seminarsinliverdisease.200323(1):89-1005.XeniaHom,etal.PredictorsofVirologicResponsetolamivudineTreatmentinChildrenWithChronicHepatitisBInfection.ThePediatricInfectiousDiseaseJournal,2004,23(5)441-4456.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed,2002；346:1706-17137.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-3698.姚光弼，等.國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的IV期臨床試驗.中華肝臟病雜志

2003；11（2）：103-10829第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五無癥狀HBV攜帶者

是抗病毒治療的適應證嗎？就慢性HBV感染的自然史而言，大多數(shù)感染者在相當長時間里表現(xiàn)為無癥狀HBV攜帶者，肝功能正常，肝組織病理檢查無明顯異常，這些患者無論其HBVDNA水平高低，均無抗病毒治療的指征。多數(shù)對HBV處于免疫耐受狀態(tài)，對肝臟在較長時間內(nèi)不會造成嚴重病變；現(xiàn)有的三種核苷類藥物均達不到將HBV徹底清除的目標。對HBeAg陽性、HBVDNA水平很高的感染者，使用拉米夫定治療后，HBVDNA定量檢測多數(shù)會有所下降。但一旦停藥，或將來對拉米夫定耐藥，HBVDNA將迅速回復到原有的狀態(tài)。有的患者有可能因停藥出現(xiàn)轉氨酶等肝功能指標異常，而進入肝炎活動期?；仡櫺栽u估顯示，這種抗病毒治療的結果是得不償失的，患者無法從中得益。30第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五肝硬化晚期

是抗病毒治療的適應證嗎？

對失代償HBV相關肝病的拉米夫定治療，目前肝病學術界仍有很大爭議。患者已處于肝硬化晚期，或肝功能嚴重失代償，亦不管青紅皂白就用上拉米夫定。有些報道顯示抗病毒的短期好處。從現(xiàn)有法定藥物審批資料來看，拉米夫定的適應證是不包括失代償慢性HBV相關肝病的。一旦中途停藥或出現(xiàn)耐藥（YMDD變異），患者病情將可能出現(xiàn)嚴重惡化，甚至迅速死亡。31第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五對肝硬化晚期患者實施抗HBV治療，必須慎之又慎。如果確需應用，則應先建立完善的病情監(jiān)測方案，并需獲得患者知情同意。如果患者有肝移植的指征和經(jīng)濟條件許可，則可以應用拉米夫定或其他核苷類抗HBV藥物，以達到提前強效抑制HBV，減少移植后乙肝的發(fā)生。肝硬化晚期

是抗病毒治療的適應證嗎？32第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五2.使用方法和治療對象2.3.2肝硬化病人失代償性肝硬化：根本的治療當屬肝移植。多項研究證明，拉米夫定治療可延緩病情進展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率。治療中不宜隨意停藥；同時要實施護肝、對癥等綜合治療；要加強定期監(jiān)測和隨訪，以便及時處理可能出現(xiàn)的病情變化；要加強病人教育，爭取良好配合；避免使用不必要或療效不明的藥物。建議治療對象33第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五2.使用方法和治療對象2.3.3擬接受肝移植和肝移植后病人

術前應給予1-3個月的拉米夫定治療，術中無肝期和術后應聯(lián)合使用HBIG。肝移植后仍應繼續(xù)長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。建議治療對象34第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五拉米夫定的使用方法和治療對象2.1使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗的?？漆t(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無經(jīng)驗的非?？漆t(yī)生或病人決定是否開始或停止拉米夫定治療。每日1次，每次100mg口服。無論在治療中還是在治療結束時都不宜減量給藥。35第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五2003年拉米夫定專家共識應用注意事項：

①ALT2~3倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續(xù)增高至少1個月，或6個月以內(nèi)反復增高，可以開始治療；②ATL持續(xù)正常的患者可暫不進行治療，每隔3~6個月隨訪肝功能、血清病毒學標志物和進行肝細胞肝癌監(jiān)測；③ALT水平在1~2倍ULN之間，需根據(jù)具體情況(如肝活檢結果等)，在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實施治療。無論治療與否均應密切隨訪，為治療提供更為科學的根據(jù)；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期等。對于已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥并出現(xiàn)HBVDNA水平復升的患者，目前最好的辦法是改用阿德福韋或恩替卡韋繼續(xù)治療?？稍谒幬镛D換過程中實施1至3個月的聯(lián)合用藥。36第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(2)隨意增減劑量不規(guī)范用藥：為追求最大療效，隨意增加服藥劑量；由于擔心拉米夫定停藥后加重，減為半量或隔日服藥。這也是不規(guī)范用藥。臨床試驗表明，每日服用100mg（1片），是目前公認的拉米夫定治療慢性乙肝的標準方案。隨意加量只會增加副作用和費用，而療效不見得增加。減量服藥，則可能會增加HBV耐藥的機會。37第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五增減劑量對拉米夫定而言，加量和減量都是不推薦的。恩替卡韋，則有兩種服藥劑量：對于初治的患者，每日服用0.5mg（1片）已經(jīng)足夠；但對于拉米夫定耐藥的患者，則需每日服用1mg（2片）。阿德福韋的用法為每日服用10mg（1片）。38第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五(3)療程太短匆匆開始拉米夫定治療，數(shù)月后又匆匆停用；或者已用足一年，即按所謂”計劃”停藥。療程過短，是目前拉米夫定治療慢性乙肝過程中一個相當突出的問題。如同應用α干擾，使用拉米夫定或其他核苷類藥物進行抗HBV治療，必須是一個慎重的選擇，但通常不是一個緊急的選擇。如果用藥時機不成熟，寧可不用，也不要”匆匆地上，匆匆地下”。39第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五根據(jù)專家共識，拉米夫定的療程至少1年。2003年拉米夫定專家共識40第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五療程(2004年拉米夫定專家共識)至少1年，應強調(diào)療程個體化和長期性治療前HBeAg陽性病人治療1年時綜合療效完全應答者建議至少再繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復查1次，仍維持完全應答者可停藥觀察。治療1年時綜合療效部分應答者建議繼續(xù)用藥直至達到完全應答后，再至少繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復查1次，仍維持完全應答者可停藥觀察。41第41頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五療程(2004年拉米夫定專家共識)至少1年，應強調(diào)療程個體化和長期性治療前HBeAg陰性伴HBVDNA陽性病人：綜合療效完全應答者療程至少2年。所有病人：治療1年時綜合療效無應答者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥物治療。42第4