SOP-Z-QA-002/F01/00SOP-Z-QA-002/F01/00NO。AnalyticalMethodValidationStandardOperationProcedure分析方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程Dept.Dept.部門Name姓名Signature簽名Date日期Preparedby QC制定 質(zhì)量掌握部Reviewedby QC審核 質(zhì)量掌握部Reviewedby QA審核 質(zhì)量保證部Approvedby批準(zhǔn)EffectiveDate生效日期ReviewDate復(fù)審日期DistributionDepartment分發(fā)范圍:PM-Manufacture生產(chǎn)部制造PM-Package生產(chǎn)部包裝PM-Warehouse生產(chǎn)部倉庫EM設(shè)備工程部GM人事行政部

QA質(zhì)量保證部QC質(zhì)量掌握部EHS環(huán)境安康安全部Other其他〔說明具體部門〕 TableofContentsSOP-Z-QA-002/F02/00SOP-Z-QA-002/F02/00名目Purpose目的 2Scope范圍 3EHS環(huán)境安康安全 3Definition定義 3Responsibility職責(zé) 5FlowChart流程圖 5Procedure程序/要求 67。1 Requirement要求 67。2 Procedure步驟 9References參考 18Annexures附件索引 18RevisionHistory版本歷史 18Purpose目的描述分析方法的驗證步驟,確認(rèn)分析方法到達(dá)使用要求。為以下試驗的驗證供給指導(dǎo)和參考.鑒別試驗；雜質(zhì)的定量測試或限度檢查；原料藥和制劑中有效成分含量測定；制劑中其它成分〔如防腐劑等〕的測定；制劑溶出度、釋放度等檢查中,其溶出量等；微生物限度。Scope范圍本程序適用的化學(xué)方法和微生物方法的驗證,這些檢測方法用于以下目的:進(jìn)展穩(wěn)定性爭論從而建立產(chǎn)品的有效期;商業(yè)用途及臨床用途的產(chǎn)品及其生產(chǎn)過程、清潔過程的放行檢測。另外,依據(jù)需要,本程序也可適用于在使用的上市產(chǎn)品、賦形劑、和原料產(chǎn)品的方法的開發(fā)和驗證。EHS不適用。Definition定義空白樣品不含被測物的特定樣品。賦形劑在劑型配方中除原料藥以外的其他成分。勸慰劑和藥品組成根本一樣但不含活性成分或用惰性成分替代活性成分的制劑,或由藥品賦形劑組成的混合物,其用量等同于藥品制劑中的用量。準(zhǔn)確度真實(shí)值或認(rèn)可的參考值與測量值之間的相近程度。檢測限(DL〕定的數(shù)值。等同于檢測限度〔LOD〕.定量限〔QL)分析規(guī)程的定量限是指樣品中的被分析物能被準(zhǔn)確和準(zhǔn)確定量的最低量.定量限是樣品組成中低水平化合物的定量分析的參數(shù)，尤其應(yīng)用于雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的測定。等同于最低定量限〔LOQ〕。專屬性〔選擇性)指在一些可能存在的組分，如雜質(zhì)、降解物、基質(zhì)等存在時，對被分析物準(zhǔn)確牢靠測定的力量。假設(shè)一個分析方法缺乏專屬性，可由其他關(guān)心的分析方法作補(bǔ)充。線性分析規(guī)程的線性是指〔在給定的范圍〕〔數(shù)量〕呈比例關(guān)系的力量.范圍分析規(guī)程的范圍是樣品中被分析物最高和最低濃度〔數(shù)量)之間〔包含最高和最低濃度〕的間隔,已證明在此范圍內(nèi)分析規(guī)程具有適宜的周密度、準(zhǔn)確度和線性。周密度分析方法的周密度是指在規(guī)定條件下自均質(zhì)樣品的屢次取樣所獲得的一系列測量之間的接近程度.周密度可從三個水平考慮：重復(fù)性、中間周密度和重現(xiàn)性。承受均質(zhì)的,可信的樣品進(jìn)展周密度的爭論。如不具備，可使用人工配制的樣品或樣品溶液進(jìn)展?fàn)幷?。周密度通常以?biāo)準(zhǔn)偏差或相關(guān)系數(shù)表示。重復(fù)性在短時期內(nèi)一樣操作狀況下的測量周密度，亦稱為方法偏差。中間周密度中間周密度表示試驗室內(nèi)部變量的周密度，比方不同的測試日,不同的分析員或不同的設(shè)備。加標(biāo)樣品一種制備好的物料，通常是在勸慰劑〔空白制劑〕中參加了量的被分析物。耐用性分析規(guī)程的耐用性是衡量它不受方法中參數(shù)的微小的、但是經(jīng)過設(shè)計的變化的影響的力量,指示了規(guī)程在常規(guī)使用中的牢靠性。系統(tǒng)適用性分析規(guī)程的系統(tǒng)適用性是很多分析規(guī)程的根本要素,通過對設(shè)備、電氣、分析操作和樣品進(jìn)展綜合評估。方法驗證方案特性值？各項試驗的目的？如何進(jìn)展數(shù)據(jù)分析？此方案必需由質(zhì)量掌握部經(jīng)理和質(zhì)量保證部經(jīng)理批準(zhǔn)。藥典方法的驗證(確認(rèn))性,這就是通常所說的方法確認(rèn).一般要進(jìn)展方法確認(rèn)的有:滴定法色譜法〔有關(guān)物質(zhì),含量,限度試驗，鑒別〕，光譜法〔如用于鑒別〕。每一類型的藥典方法確實(shí)認(rèn)在USP附錄〈1226〉中已有規(guī)定。如某一藥典方法用于其他品種，必需進(jìn)展完整的方法驗證。內(nèi)包裝材料直接與制劑接觸的包裝材料。外包裝材料與制劑不直接接觸的包裝材料。Responsibility職責(zé)5.1 質(zhì)量保證部。1依據(jù)驗證主打算,確定需要進(jìn)展驗證、再驗證或確認(rèn)的分析方法.5。1。2收集和預(yù)備支持性的分析文件資料,供給任何有關(guān)分析方法的現(xiàn)狀或存在問題的相關(guān)信息。分析文件資料包括，但不限于:待驗證/確認(rèn)的分析方法及擬定的掌握標(biāo)準(zhǔn)。分析方法的研發(fā)或早期驗證報告,如有.相關(guān)的注冊申報文件和公司的內(nèi)部文件,或藥典參照資料。5.1.3審核驗證數(shù)據(jù)記錄。5。1。4審核和批準(zhǔn)方法驗證/確認(rèn)方案。5.1.5審核和批準(zhǔn)方法驗證/確認(rèn)總結(jié)報告。。6審核和批準(zhǔn)補(bǔ)充的或修訂的方法驗證/確認(rèn)方案，如適用。質(zhì)量掌握部5。2。1起草方法驗證/確認(rèn)方案和總結(jié)報告。5.2.2依據(jù)已批準(zhǔn)的方法驗證/確認(rèn)方案實(shí)施驗證.匯總數(shù)據(jù)及圖譜信息，對過程中消滅的不合格進(jìn)展必要的試驗室調(diào)查。FlowChart流程圖方法驗證需求方法驗證需求N藥典方法Y方法驗證方案制定〔確認(rèn)方法的各項參數(shù)〕方法確認(rèn)方案制定〔確認(rèn)方法的適用性〕方案執(zhí)行報告制定方法投入使用Procedure程序/要求Requirement要求方法驗證/確認(rèn)方案方法驗證/確認(rèn)方案應(yīng)在實(shí)施驗證前建立并獲批準(zhǔn),確定了預(yù)定的和認(rèn)可的承受標(biāo)準(zhǔn)。驗證/確認(rèn)過程〔要求驗證特性〕的結(jié)果要認(rèn)真記錄，以此得出結(jié)論來判定此方法是否可到達(dá)預(yù)定要求.方法驗證/確認(rèn)方案包含以下根本要點(diǎn):有一個可追蹤的方案編號。描述待驗證/確認(rèn)的分析方法。描述每項驗證活動及其目的。需評估的驗證/確認(rèn)特性參數(shù)的名稱〔如，線性、準(zhǔn)確度等)要求驗證的特性參數(shù)(參見附件1〕:a〕準(zhǔn)確度線性和范圍周密度—重復(fù)性中間周密度f〕定量限g〕檢測限h〕耐用性i〕系統(tǒng)適用性測試要求確認(rèn)的特性-參見現(xiàn)行版USP附錄<1226>比照品參照SOP—Z—QC-003《參比比照品治理程序》中的規(guī)定。。7記錄試驗中所用物料的特征〔比方,批號、過濾器供給商和型號、勸慰劑組成等〕中將使用的物料、設(shè)備、試劑和樣品/標(biāo)準(zhǔn)品濃度、參數(shù)設(shè)定〔比方，流速、色譜柱批號、樣品儲存溫度、試劑濃度等).7.1.1.8規(guī)定重復(fù)測試的次數(shù)。7。1。1。9在評估每一驗證特性值時將承受預(yù)定的承受標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計工具(比方,均值、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差、線性回歸分析等〕。7.1。1。10承受標(biāo)準(zhǔn)可利用開發(fā)爭論的資料及其他信息來建立驗證承受標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)驗證明驗的結(jié)果不符合承受標(biāo)準(zhǔn),失敗的根本緣由的評估及整改措施必需記錄并說明,并返回研發(fā)部門進(jìn)展進(jìn)一步的評估,QAQC的批準(zhǔn)。藥典分析方法藥典賦形劑的方法不需再驗證.試方法應(yīng)依據(jù)科學(xué)依據(jù)進(jìn)展驗證。藥典方法通常被認(rèn)為已經(jīng)通過驗證,的適應(yīng)性,以下試驗并作報告：專屬性、中間周密度、樣品及標(biāo)準(zhǔn)品溶液的穩(wěn)定性。藥典中分析原料產(chǎn)品和制劑制劑產(chǎn)品的分析規(guī)程可能沒有關(guān)于穩(wěn)定性的陳述，有時需承受額外的規(guī)程來衡量穩(wěn)定性及原料產(chǎn)品和制劑產(chǎn)品中的雜質(zhì)。全部這些方法需經(jīng)過驗證。藥典微生物測試方法藥典方法無需驗證。然而這些方法必需通過確認(rèn)以顯示其在實(shí)際使用條件下的適宜性。藥典方法允許的變量〔比方，培育基、稀釋劑、過濾器等〕應(yīng)被認(rèn)為是藥典方法中的一局部，但必需證明此種變化不會影響方法的性能〔比方,中和、回收率、培育基供給商等)。非藥典方法用于測試中間體、藥品等的非藥典方法須依據(jù)本規(guī)程、ICH、FDA、USP、中國藥典的指南進(jìn)展驗證。對以下驗證特性進(jìn)展驗證：準(zhǔn)確度周密度〔重復(fù)性和中間周密度〕專屬性〔包括影響因素試驗〕檢測限〔DL〕-〔LOD〕定量限〔QL〕-〔LOQ〕線性范圍耐用性系統(tǒng)適用性7。1.5再驗證當(dāng)任何測試參數(shù)或方法進(jìn)展了修改〔比方,不同試驗室進(jìn)展的測試、不同的培育基〕、或產(chǎn)品工用性需重驗證。以確保分析程序能持續(xù)的保證藥品的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度和效價以及藥品的生物利用度。立的系統(tǒng)適用性，那么此分析規(guī)程須提請方法開發(fā)部門進(jìn)展再評估、修正和再驗證。方法驗證的程度應(yīng)基于變更的性質(zhì)及依據(jù)驗證方案的要求而定。。6方法驗證總結(jié)報告方法驗證/確認(rèn)總結(jié)報告的格式參照驗證報告的格式。7.1.6.1報告包含的內(nèi)容報告中應(yīng)包含驗證過程中全部的試驗、承受標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果和數(shù)據(jù)來源.全部與試驗相關(guān)的具體內(nèi)容(材料、設(shè)備、方法參數(shù)，等等〕應(yīng)歸納在報告中并進(jìn)展評估。驗證活動和結(jié)果應(yīng)合理安排，留意每一工程的實(shí)質(zhì)性和小結(jié)。按承受標(biāo)準(zhǔn)的要求，把試驗數(shù)據(jù),如方法編號、樣品信息、原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計數(shù)據(jù)(平均值、％RSD、線性回歸數(shù)據(jù)等〕以表格的形式匯總.相關(guān)的色譜圖、光譜圖等都要包括在報告中，以支持試驗中的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果〔如：樣品和標(biāo)準(zhǔn)圖譜、專屬性/強(qiáng)度爭論圖譜等〕。在實(shí)施驗證/確認(rèn)方案期間發(fā)生的全部的試驗室調(diào)查也將匯總在方法驗證/確認(rèn)報告中。7。1.6。2結(jié)果修約、推斷、結(jié)論全部數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行版SOP-Z-QA—022“有效數(shù)字的修約和運(yùn)算”進(jìn)展修約。全部報告中的數(shù)據(jù)將比照預(yù)定的承受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展評估.應(yīng)明確出驗證明驗的結(jié)論,即該方法閱歷證是否符合使用要求。7。1。6.3批準(zhǔn)方法驗證/確認(rèn)報告必需經(jīng)過與批準(zhǔn)原驗證/確認(rèn)方案一樣級別的簽名者批準(zhǔn)。7。1.7變更掌握驗證過程中的變更必需依據(jù)現(xiàn)行版SOP—Z-TM-001“驗證治理程序”。Procedure步驟定量/限度測試每次驗證運(yùn)行之前或期間須評估方法中規(guī)定的系統(tǒng)適用性參數(shù)。7。2.1。1準(zhǔn)確度〔空白制劑)中參加量的被分析物〔加標(biāo)樣品)的80％,100％和120％，以確定方法的準(zhǔn)確度。配方成分應(yīng)盡可能反映成品的組成。測定準(zhǔn)確度時,應(yīng)包含了整個測試規(guī)格限度的范圍.三個濃度,每個濃度下制備三份樣品。計算每個樣品相對于參加量的百分回收率.按承受標(biāo)準(zhǔn)評估每一結(jié)果.百分回收率的公式為:回收率％=測得量/參加量＊100％2。7。2.1。2周密度–重復(fù)性重復(fù)性表示短期內(nèi)在一樣的操作條件下的周密度.重復(fù)性也被稱為系統(tǒng)周密度.全部測試工程的重復(fù)性:對于制劑產(chǎn)品，依據(jù)測試規(guī)程制備配方成分(空白制劑〕的供試液，在其中加了量的被分析物〔加標(biāo)樣品〕，預(yù)備6份100％測試濃度供9個樣品(如33份樣品〕完成檢測.承受標(biāo)準(zhǔn)：參見附件2.中間周密度樣品的制備、分析和計算詳見第7。2。1.2節(jié)周密度-重復(fù)性，適用全部測試物質(zhì)，并由其次個分析員、在不同的天、使用不同儀器〔假照試驗室內(nèi)有兩臺或以上儀器并經(jīng)過確認(rèn)合格〕,且承受各自配制的試劑/溶液。分別計算兩個分析員的測試結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。2個分析員的結(jié)果也必需滿足給定的重復(fù)性承受標(biāo)準(zhǔn)，兩個分析員的RSD必需滿足中間周密度承受標(biāo)準(zhǔn),參見附件2。7.2。1。4專屬性在鑒別測試、雜質(zhì)及含量測定的驗證期間，應(yīng)進(jìn)展專屬性的爭論。用于證明專屬性的規(guī)程依靠于所用分析規(guī)程的預(yù)期目標(biāo)。并不是總能證明某分析規(guī)程對于一個特定的被測物具有專屬性〔完全區(qū)分).如此，建議使用由兩個或多個分析規(guī)程來到達(dá)必需的區(qū)分水平.鑒別測試鑒別測試應(yīng)運(yùn)用于所關(guān)注的活性物質(zhì)、相關(guān)化合物、降解物以及空白制劑。并對含有該物質(zhì)的測試顯陽性結(jié)果，對不含有該物質(zhì)的樣品顯陰性結(jié)果。可以承受構(gòu)造類似的合成前體或降解產(chǎn)物。但假設(shè)缺乏合成前體、降解產(chǎn)物,或者此活性物質(zhì)的構(gòu)造與某一可從商業(yè)渠道獲得的化合物相關(guān)，那么鑒別測試應(yīng)承受此可獲得的化合物.一般應(yīng)對活性物質(zhì)、相關(guān)化合物、降解物以及空白制劑分別進(jìn)展檢測并獲得相應(yīng)的檢測結(jié)果。承受標(biāo)準(zhǔn):相對于其它構(gòu)造相像的化合物，活性物質(zhì)的響應(yīng)是專一的〔比方，相對保留時間、色澤、吸取波長等〕?；钚晕镔|(zhì)、相關(guān)化合物、降解物以及空白制劑應(yīng)不相互影響檢測結(jié)果。含量和雜質(zhì)測試〔制劑產(chǎn)品)如可能，制劑產(chǎn)品的含量和雜質(zhì)測試方法可承受一樣于原料產(chǎn)品的方法。但仍需進(jìn)一步確定專屬性。色譜方法中，應(yīng)用典型的色譜圖來證明專屬性，并在圖上恰當(dāng)?shù)貥?biāo)出每一種成分，應(yīng)在一等程度上考察關(guān)鍵組分的分別，對關(guān)鍵性分別，可用兩個洗脫程度最接近的化合物的分別度來證明其專屬性.當(dāng)非專屬性方法測定含量時,可用其他關(guān)心性的分析方法來證明整個方法的專屬性，如：承受滴定方法來測定用于放行的原料藥，可聯(lián)合使用含量測定和雜質(zhì)的合理檢測方法。可以得到雜質(zhì)的狀況對含量測定來說，專屬性應(yīng)包括供給被分析物在雜質(zhì)和(或)賦形劑存在時能被區(qū)分的證明，實(shí)際操作中可以在純物質(zhì)(原料或制劑)中參加肯定量的雜質(zhì)或輔料，與未加雜質(zhì)或輔料的樣品測定結(jié)果相比較，以證明其含量測定結(jié)果不受這些物質(zhì)的影響.對雜質(zhì)檢查來說，通過參加含有肯定量雜質(zhì)的原料藥或制劑，證明各雜質(zhì)之間能分離，并也能與樣品基質(zhì)中其他組分分別無法得到雜質(zhì)的狀況假設(shè)雜質(zhì)或降解物的比照品不能得到，專屬性可以通過將含肯定量的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的樣品測定結(jié)果與另一種成熟的方法測定結(jié)果比較，如藥典方法或經(jīng)論證的其他方法〔獨(dú)立的方法)進(jìn)展比較來證明。必要時，應(yīng)包括放置在強(qiáng)力破壞試驗條件下，即光、熱、濕度、酸、堿破壞及氧化狀況下的樣品的測定。假設(shè)雜質(zhì)或降解物的比照品不能得到，專屬性可以通過路含肯定量的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的樣品測定結(jié)果與另一種成熟的方法測定結(jié)果比較，如藥典方法或經(jīng)論證的其他方法〔獨(dú)立的方法)進(jìn)展比較來證明。對于含量測定，應(yīng)比較兩個結(jié)果。對于雜質(zhì)測定,應(yīng)比較雜質(zhì)譜。色譜峰純度測試有助于推斷被測物的色譜峰是單個還是多個成分〔如:二極管陣列、質(zhì)譜〕.配制等于或高于測試時承受的濃度的空白樣品。必要時，在下述條件下暴露樣品進(jìn)展破壞試驗：空白樣品掌握-未受耐受性挑戰(zhàn)的空白樣品。熱–406601光–將一薄層〔2mm厚〕，暴露在雙倍于ICH耐光性指南中要求的條件下，或其他適當(dāng)條件。–空白樣品，在需考察的條件中，放置適當(dāng)時間。藥品熱-406601個月，或其他適當(dāng)條件.光–制劑去除包裝，暴露在雙倍于ICH耐光性指南中要求的條件下(總曝2。4百萬勒克斯小時和400瓦特小時/平方米的近紫外能量).其他:酸、堿、氧化、高濕–制劑去除包裝，或按處方配制的混合樣品在需考察的條件中，放置適當(dāng)時間.經(jīng)上述暴露后測試。一般還應(yīng)檢查活性成分與相關(guān)化合物、降解物以及空白制劑之間的分別度狀況。當(dāng)制劑產(chǎn)品為復(fù)方制劑時,還應(yīng)分別考察各活性成分的出峰狀況。承受標(biāo)準(zhǔn)空白樣品應(yīng)無干擾；活性成分與相關(guān)化合物、降解物以及空白制劑之間的分別度應(yīng)符合要求；復(fù)方制劑時，各活性成分的出峰時間應(yīng)不相互干擾；的相關(guān)化合物和耐受性試驗引入的降解產(chǎn)物不應(yīng)干擾活性物質(zhì)的測定?？瞻兹芤河酶髯韵鄳?yīng)的樣品溶液來評估，以確認(rèn)是否有來自空白液的影響。計算活性QL5—20％，與治理層爭論并評估測得的降解程度.。1.5檢測限基于目測檢查一般用于非儀器方法,但也可用于儀器方法.通過分析含被測物濃度的樣品，來確立能牢靠的檢測到被測物的最低水平。基于信噪比此模式僅適用于能產(chǎn)生噪音基線的分析規(guī)程。號比較，并建立能牢靠地檢測到被測物的最低水平。3.檢測限可表示成:DL=3。3σ/S說明：σ響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差S校正曲線的斜率斜率S可由被測物的校正曲線評估。標(biāo)準(zhǔn)偏差可通過多種途徑獲得，如:定，計算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。依據(jù)校正曲線:測試包含DLY軸截距可作為響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。推舉數(shù)據(jù)檢測限和用于確定檢測限的方法必需得到描述。假設(shè)DL是依據(jù)目測評估或信噪比來確定,供給相關(guān)色譜圖即可.定數(shù)量的近檢測限的濃度樣品來驗證。。6定量限依據(jù)目測評估目測評估一般用于非儀器方法,但也可用于儀器方法。能被定量測試的最低水平.基于信噪比此方法僅適用于能產(chǎn)生噪音基線的分析規(guī)程。號比較,并建立能牢靠地檢測到被測物的最低水平。典型的信噪比為10:1。來確定。定量限可表示成：QL=10σ/S說明：σ響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差S校驗曲線的斜率斜率S可從被測物的校正曲線中估量。標(biāo)準(zhǔn)偏差可通過多種途徑獲得包括：測量，計算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。QL.回歸方程的剩余Y軸截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差可用來作為響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差.推舉數(shù)據(jù)定量限和用于確定定量限的方法必需得到描述。此限度應(yīng)通過分析肯定數(shù)量的近定量限的濃度的樣品來驗證。7。2.1.7線性和范圍A.線性線性關(guān)系的評估應(yīng)涵蓋分析規(guī)程的范圍,承受建議的測試規(guī)程直接用活性物質(zhì)〔稀釋標(biāo)準(zhǔn)儲藏液〕和/或產(chǎn)品組分的合成混合物的稱量。應(yīng)觀測相當(dāng)于被測物的濃度或含量的信號圖來評估線性。假設(shè)呈現(xiàn)線性關(guān)系，使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法來評估測試結(jié)果，例如:通過最小平方法計算線性回歸。應(yīng)報告相關(guān)系數(shù)、Y截距、回歸線斜率和殘差平方和，并包含數(shù)據(jù)圖。另外，分析實(shí)際數(shù)據(jù)點(diǎn)與回歸線的偏差同樣有助于評估線性。步驟為建立線性分析，推舉使用至少5個濃度。其它模式應(yīng)作評價。每個濃度水平峰面積對濃度作圖。當(dāng)響應(yīng)值與濃度的關(guān)系呈線性時可使用線性回歸分析，計算相關(guān)系數(shù)、Y截距、斜率和殘差平方和，并用數(shù)據(jù)圖表示。假設(shè)響應(yīng)值和濃度關(guān)系不是直接線性,在進(jìn)展線性回歸分析之前可先進(jìn)展數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換.承受標(biāo)準(zhǔn):參見附件2。B。范圍特定的范圍通常得自線性爭論，并基于規(guī)程的應(yīng)用。分析規(guī)程的范圍是通過測試含有分析規(guī)程特定范圍內(nèi)或極端處被測物量的樣品時，分析規(guī)程能供給可承受的線性、準(zhǔn)確度和周密度來確認(rèn).步驟應(yīng)考慮以下最小的特定范圍:活性物質(zhì)或成品的含量測定：一般為測試濃度的80％～120%；含量均勻度:掩蓋至少是測試濃度的70%至130%，除非基于制劑的性質(zhì)〔如：有定量裝置的吸入劑)使用更寬的適用范圍。溶出度測試：指定范圍的±20%.例如：一個控釋產(chǎn)品的規(guī)格為1小時后的20%到24900～110%.雜質(zhì)測定：從雜質(zhì)報告水平至規(guī)格的120%。對于那些有顯著作用或能產(chǎn)生有毒或非預(yù)期的藥理作用的雜質(zhì)，檢測/定量限應(yīng)與雜質(zhì)的掌握水平相當(dāng)。假設(shè)含量和純度測定在一個測試進(jìn)展，且只有100％標(biāo)準(zhǔn)品被使用，則線性應(yīng)當(dāng)120％含量規(guī)格的范圍。線性范圍可通過爭論在線性、準(zhǔn)確度和周密度上的符合承受標(biāo)準(zhǔn)來確定。7。2.1。8耐用性耐用性是衡量分析規(guī)程保持不受設(shè)計的小的變化影響的力量.這些變化通常是保持牢靠性.假設(shè)測量易受分析條件的影響，則應(yīng)適當(dāng)掌握分析條件，或在規(guī)程中作預(yù)先聲明。典型的變化例子有：分析溶液的穩(wěn)定性萃取時間在液相色譜的狀況下，典型的變化例子有：流淌相中pH變化的影響流淌相組分變化的影響不同的色譜柱〔不同批號和/或供給商〕溫度流速在氣相色譜的狀況下，典型的變化例子有：不同的色譜柱〔不同批號和/或供給商〕溫度流速溶液穩(wěn)定性〔推舉〕被評估的溶液標(biāo)準(zhǔn)液、樣品液、檢測限溶液、定量限溶液、雜質(zhì)類似物溶液和分別度溶液爭論條件試驗室環(huán)境條件和冰箱應(yīng)考慮額外的被測物儲存條件，如光敏性建議的爭論周期樣品溶液：12小時、24小時、48小時、72小時標(biāo)準(zhǔn)溶液：12小時、24小時、48小時、72小時步驟雙份制備考察溶液，然后馬上進(jìn)展雙份的含量測定。在考察的條件下儲存制備液。在經(jīng)過每個考察周期后對儲藏溶液進(jìn)展含量測定.受標(biāo)準(zhǔn)比較.承受標(biāo)準(zhǔn)–2檢測限、定量限、雜質(zhì)類似物以及分別度溶液也需評估穩(wěn)定性。但這些溶液的承受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于能供給認(rèn)可的系統(tǒng)適用性的要求來制定.承受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在方法驗證打算中得到規(guī)定。藥品耐用性的樣品制備萃取參數(shù)用制劑為關(guān)鍵區(qū)域的可變性評估樣品制備步驟.典型的變化例子有：攪拌的時間、速度和溫度及萃取體積?？勺冃詳嚢璧臅r間、速度和溫度：建議參數(shù)值的上下25％。萃取體積:規(guī)程水平的一半和兩倍.步驟雙份測定每個指定參數(shù)下的考察樣品的含量，評估所感興趣的被測物的回收率，分析結(jié)果的平均值用于與承受標(biāo)準(zhǔn)作比較.留意對于雜質(zhì)含量評估，承受參加了預(yù)定規(guī)格水平的代表性雜質(zhì)的樣品。假設(shè)可行，耐用性試驗承受同一檢測儀器、柱和/或流淌相。樣品分析前應(yīng)首先測試系統(tǒng)適用性，樣品必需和標(biāo)準(zhǔn)制備一起進(jìn)展測試。樣品必需被標(biāo)準(zhǔn)制備所包圍。過濾假設(shè)使用過濾，則評價回收率和干擾值。–依據(jù)規(guī)程,分析過濾后的藥品制備液，測定平均值。–過濾稀釋劑并依據(jù)定量方法測試。承受標(biāo)準(zhǔn)：回收率不得少于98％。干擾值不得大于1％。,則可削減參數(shù)。溶出度/釋放率的樣品制備參數(shù)溶出度/釋放率步驟中典型的變化,參見附件3承受標(biāo)準(zhǔn)6獲得的平均結(jié)果的5%內(nèi)。過濾－假設(shè)承受了過濾，則評估回收率和干擾值.–依據(jù)規(guī)程，分析過濾后的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。–過濾稀釋劑，依據(jù)定量方法測定.承受標(biāo)準(zhǔn)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過2。0％。干擾值不得大于1％。留意：假設(shè)評估的變化范圍不能滿足承受標(biāo)準(zhǔn)，則在有說明并有記錄的狀況下可削減范圍，并在另一范圍重進(jìn)展試驗。色譜系統(tǒng)—HPLC/GC色譜分析規(guī)程中的典型變化，參見附件3步驟承受規(guī)程的參數(shù)值及所列的范圍值，評估每個變化點(diǎn)，同時保持其它參數(shù)在程序值。所爭論樣品包括：藥品樣品要求的標(biāo)準(zhǔn)溶液分別度溶液留意：可運(yùn)行系統(tǒng)適用性周密度，但評估耐用性時不作要求。對于雜質(zhì)分析，假設(shè)樣品中沒有一個可定量的雜質(zhì)，必需在樣品中參加藥品中預(yù)期的主要雜質(zhì),其值為規(guī)格水平，所得結(jié)果應(yīng)和承受擬定參數(shù)獲得的結(jié)果相比較。假設(shè)打算不爭論某一參數(shù)，則需在方法驗證打算或驗證方案中得到說明.標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液可在已建立的穩(wěn)定性期限內(nèi)使用。假設(shè)需要的制備液，此溶液需要在程序條件下經(jīng)過測試。承受標(biāo)準(zhǔn)每一個被評估的變化范圍應(yīng)有符合要求的系統(tǒng)適用性參數(shù)，最終的系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)在耐用性試驗完畢時建立/確認(rèn)。分別度1。5拖尾<2.0容量因子2QL溶液的信噪比>10RSD％的2倍范圍以內(nèi).比方，程序參數(shù)的RSD%0.30％，承受范圍可以小于0.60％。承受程序參數(shù)獲得的平均結(jié)果的％RSD應(yīng)在周密度范圍內(nèi)。參加的雜質(zhì)或恒定存在的雜質(zhì)的平均結(jié)果應(yīng)在承受規(guī)程參數(shù)獲得平均值〔確定值〕0。40%，承受范圍可以0.30％～0.50%之間。殘留溶劑的含量平均值應(yīng)在使用規(guī)程參數(shù)獲得平均值的10%內(nèi)。其它程序評估每個分析規(guī)程人為設(shè)計的步驟/參數(shù)的變化。記錄此方案以說明參數(shù)/步驟變化時分析程序是牢靠的。承受標(biāo)準(zhǔn)變化不能超過程序相對于承受程序參數(shù)獲得的平均結(jié)果的周密度。微生物測試方法本規(guī)程不對微生物檢驗替代方法的驗證做規(guī)定。如需承受此類方法時，應(yīng)由微生物技術(shù)人員QCQA經(jīng)理的批準(zhǔn).藥典通用方法必需通過方法適用性確認(rèn)試驗，確認(rèn)在此檢測條件下，所承受的方法適合于供試品的微生物檢測。微生物限度檢測方法需進(jìn)展3次獨(dú)立的平行試驗，每次試驗應(yīng)盡可能使用不同批號的樣品。方法驗證試驗應(yīng)在陽性室進(jìn)展。菌液的制備驗證用菌種傳代次數(shù)不得超過5代(從菌種保存中心獲得的冷凍枯燥菌種為第0代),菌懸液在室溫下放置應(yīng)在2小時內(nèi)使用，假設(shè)于2～8℃保存，不得超過24小時.黑曲2～8℃，在規(guī)定的或驗證過的貯存期內(nèi)使用。取不大于100cfu的試驗菌進(jìn)展測定。供試液制