有機(jī)合成中的常用保護(hù)基第1頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五復(fù)雜分子的合成策略把目標(biāo)分子切割為若干合成片斷及其連接策略手性中心的選擇合成策略官能團(tuán)保護(hù)策略2第2頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五選擇保護(hù)基的基本原則保護(hù)基容易得到、價格便宜保護(hù)和脫保護(hù)的反應(yīng)條件溫和，操作方便，不會引起其他反應(yīng)，且產(chǎn)物易于分離純化官能團(tuán)被保護(hù)后具有一定的穩(wěn)定性，在脫除保護(hù)之前的反應(yīng)條件下能穩(wěn)定存在核磁波譜簡單，不產(chǎn)生新的手性中心綜合考慮官能團(tuán)被保護(hù)后的反應(yīng)條件，選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基3第3頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五常用的保護(hù)基團(tuán)硅烷類TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS保護(hù)羥基、羧基、氨基（不常用）F-脫保護(hù)縮醛類保護(hù)羥基、羰基酯類保護(hù)羥基、羧基的常用方法酰胺類保護(hù)氨基4第4頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五常用的脫保護(hù)基方法酸脫除保護(hù)質(zhì)子酸、Lewis酸堿脫除保護(hù)

酯類水解氫化脫除保護(hù)

芐基保護(hù)基，Pd-C氧化脫除保護(hù)DDQ、CAN、I2還原脫保護(hù)5第5頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五保護(hù)基的組合使用原則酸、堿和氫解脫除的保護(hù)基組合使用硅烷保護(hù)基與其它保護(hù)基組合使用6第6頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五一、羥基的保護(hù)最常見，親核性較高，易氧化在較溫和條件下，易發(fā)生多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化研究最多，保護(hù)方法最多（150多種）7第7頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.硅烷醚類保護(hù)法酸性條件下的穩(wěn)定性：TMS<TES<TBDMS<TIPS<TBDPS164200007000005000000堿性條件下的穩(wěn)定性：TMS<TES<TBDMS=TBDPS<TIPS110~10020000100000反應(yīng)活性：ROH>ArOH>COOH>NH>CONH>SH>CH不同位置上相同保護(hù)基的穩(wěn)定性:1o<2o<3oSi-O鍵能：112kcal/mol,

Si-F鍵能：142kcal/mol8第8頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五三甲基硅氧醚（TMS-OR）形成保護(hù)TMS-Cl、TMS-OTf、HMDS[(Me3Si)2NH]胺催化：吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、咪唑、DBU常用溶劑：THF、DCM、MeCN、DMF、Py遇水不穩(wěn)定，暫時性保護(hù)基9第9頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)水、飽和NaHCO3溶液、K2CO3的甲醇溶液HOAc、酸性樹脂F(xiàn)eCl3、BF3.Et2ODDQ位阻越大，水解速度越慢；帶吸電子基團(tuán)，水解加快10第10頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五三乙基硅氧醚（TES-OR）形成保護(hù)TES-Cl、TES-OTf11第11頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)對Swern、Dess-Martin、DDQ氧化，格氏試劑穩(wěn)定2%HF-MeCN、H2O-HOAc-THF(3:5:11)、10%Pd-C12第12頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五叔丁基二甲基硅氧醚（TBDMS-OR）13第13頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五14第14頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五叔丁基二苯基硅氧醚（TBDPS-OR）15第15頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除TBDMS的質(zhì)子酸和堿都可以脫除TBDPS，但反應(yīng)時間較長。16第16頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五2.烷基醚保護(hù)法甲醚、芐醚、三苯甲基醚、叔丁基醚甲氧基甲醚(MOM)、芐氧基甲醚(BOM)甲硫基甲醚(MTM)四氫呋喃醚(THP)17第17頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五甲基醚（MeOR）甲基化試劑：MeI、Me2SO4、MeOTf、CH2N2強(qiáng)堿：MeI/KOH、NaOH、NaH，Me2SO4/KOH、NaOH對強(qiáng)堿、親核試劑、有機(jī)金屬試劑、氧化劑、氫化物還原劑、催化清華等穩(wěn)定常用BCl3或BBr3/CH2Cl2，TMSI/CHCl3、CH2Cl2或MeCN脫除也可以BF3/RSH，AlBr3或AlCl3/EtSH等試劑脫除18第18頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五形成保護(hù)19第19頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)20第20頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五芐基醚（BnOR）21第21頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五22第22頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五對甲氧芐基醚（PMB-OR）3,4-二甲氧芐基（DMB）與PMB類似23第23頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五24第24頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五三苯甲基醚（Tr-OR）三苯甲基（Tr）、對甲氧基三苯甲基（MMT）、二甲氧基三苯甲基（DMT）保護(hù)糖、核苷、核酸等伯羥基25第25頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五26第26頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五3.烷氧基甲基醚保護(hù)法甲氧基甲基醚（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、芐氧基甲基醚（BOM）、對甲氧基芐氧基甲基醚（PMBOM）以強(qiáng)堿如NaH、有空間位阻的弱堿性胺如iPr2NEt為催化劑27第27頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五甲氧基甲基醚（MOM）28第28頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五29第29頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五四氫吡喃（THP-OR）酸催化：p-TsOH、CSA、甲基苯磺酸吡啶鹽、三甲基碘化硅、三氟化硼、三氯氧磷等在水解酯的堿性條件下穩(wěn)定30第30頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五31第31頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五4.酯類保護(hù)法羧酸酯：乙酸酯(Ac)、二氯乙酸酯(CAc)、苯甲酸酯(Bz)、叔丁基甲酸酯(Pv)碳酸酯：叔丁氧基甲酸酯(Boc)、芐氧基甲酸酯(Cbz)、9-芴甲氧基甲酸酯(Fmoc)32第32頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五乙酸酯33第33頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五氯乙酸酯氯原子具有較高的電負(fù)性在堿性條件下比乙酸酯易水解乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的760倍；二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的1000000倍。34第34頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五碳酸酯類Boc35第35頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五Cbz36第36頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五二、酚羥基的保護(hù)酚羥基易氧化酚羥基（pKa=10）的酸性強(qiáng)于烷基醇（pKa=15）酚醚、酚酯比烷基醚、烷基醇酯易水解37第37頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.酚醚類保護(hù)法甲基酚醚38第38頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫保護(hù)：質(zhì)子酸、Lewis酸39第39頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五芐基酚醚40第40頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五41第41頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五MOM醚42第42頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五2.硅烷醚保護(hù)法保護(hù)和去保護(hù)的方法與醇相似。酸性條件下，烷氧基硅烷醚先被水解。堿性條件下，酚羥基硅烷醚先被水解。43第43頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五44第44頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五3.酚酯的保護(hù)法45第45頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五碳酸酯46第46頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五磺酸酯47第47頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五4.鄰二酚的保護(hù)二醚、二酯、環(huán)縮醛、環(huán)酯48第48頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五49第49頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五三、二醇的保護(hù)1,2-二醇、1,3-二醇、鄰苯二酚糖類、核苷、核酸、生物堿縮醛保護(hù)法（最早為丙酮保護(hù)糖）二齒硅烷類保護(hù)基50第50頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.縮醛保護(hù)法在質(zhì)子酸或Lewis酸的催化下，醛或酮的羰基與二醇形成環(huán)狀縮醛縮醛在質(zhì)子酸或Lewis酸的催化下水解呈羰基化合物和二醇對堿性條件、金屬氫化物等穩(wěn)定51第51頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五丙酮化合物丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯硫酸、p-TsOH、CSA。。。CuSO4、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4。。。（催化+脫水）52第52頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五53第53頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五54第54頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五55第55頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五芳香亞甲基縮醛56第56頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五57第57頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五58第58頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五亞甲基縮醛59第59頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五二苯基亞甲基縮醛Pd/C-H2，Li-NH360第60頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五2.硅烷類保護(hù)法二叔丁基亞硅醚（DBS）1,1,3,3-四異丙基二硅氧醚（TIPDS）61第61頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五二叔丁基亞硅醚保護(hù)1,2、1,3-二羥基穩(wěn)定性較丙酮化合物、苯基亞甲基縮醛差在溫和氧化劑（DDQ、Dess-Martin）、LA（BF3、TiCl4）、質(zhì)子酸（CSA）等條件下穩(wěn)定62第62頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1,1,3,3-四異丙基二硅氧醚63第63頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五四、羰基的保護(hù)醛、酮、酸、酯和酰胺具有良好的親電性反應(yīng)活性：醛（脂肪醛>芳香醛）>支鏈酮和環(huán)己酮>環(huán)戊酮>α,β不飽和酮或α,α二取代酮>>芳香酮縮醛：O,O-縮醛、S,S-縮醛、O,S-縮醛、O,N-縮醛64第64頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.O,O-縮醛形成保護(hù)質(zhì)子酸或Lewis酸催化醛比酮容易更形成縮醛環(huán)狀縮醛比非環(huán)狀縮醛更容易形成非共軛羰基比共軛羰基容易形成縮醛有空間位阻的羰基不易形成縮醛對于芳香醛或酮，有吸電子取代基時易形成縮醛，有給電子取代基時不易形成縮醛同一個碳原子上有兩個取代基的二醇更容易與羰基形成環(huán)狀縮醛對很多的還原試劑、氧化試劑、堿性條件等穩(wěn)定。65第65頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五66第66頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五共軛酮基的雙鍵移位；脫除保護(hù)基后能復(fù)位67第67頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)質(zhì)子酸或Lewis酸催化酮的縮醛比醛的縮醛水解速率快縮醛的碳原子上的取代基，能否穩(wěn)定碳正離子，則有利于水解反應(yīng)；如果不能穩(wěn)定碳正離子（羰基、硝基、三氟甲基），則不利于水解反應(yīng)。環(huán)狀縮醛的水解速率與環(huán)的大小有關(guān)，1,3-二氧戊烷的水解速率小于1,3-二氧六環(huán)環(huán)戊酮的縮醛水解速率大于環(huán)己酮的縮醛水解速率有取代基的環(huán)狀縮醛水解速率小于沒有取代基的相應(yīng)的環(huán)狀縮醛。非環(huán)狀縮醛比環(huán)狀縮醛容易水解68第68頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五0.003MHCl的二氧六環(huán)-水溶液中(7:3)，30oC下的相對水解速率：69第69頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五2.O,O-二乙酰基縮醛也稱為1,1-二乙酸酯Lewis酸催化乙酸酐與醛基反應(yīng)形成保護(hù)質(zhì)子酸和Lewis酸催化其水解而脫除保護(hù)在中性和堿性條件下穩(wěn)定70第70頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五形成保護(hù)71第71頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)72第72頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五3.S,S-縮醛S,S-縮醛比O,O-縮醛更穩(wěn)定，易形成在酸性和堿性條件下都穩(wěn)定形成：質(zhì)子酸、LA，硫醇、二硫醇脫除：氧化法、重金屬參與法氣味催化劑中毒73第73頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五形成保護(hù)74第74頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)75第75頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五應(yīng)用76第76頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五4.O,S-縮醛穩(wěn)定性介于O,O-縮醛和S,S-縮醛之間酸性水溶液中，比O,O-縮醛穩(wěn)定，但比S,S-縮醛活潑很多對于Hg2+、Ag+促進(jìn)的脫保護(hù)反應(yīng)，比S,S-縮醛活潑很多77第77頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五形成和脫除78第78頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五五、羧基的保護(hù)酸性（pKa約為3~6）易與堿或LB發(fā)生反應(yīng)（保護(hù)首先是遮蓋其酸性）親電性（抑制親電性，可使用較大空間位阻的保護(hù)基）主要是保護(hù)羧基的質(zhì)子，以形成酯類化合物為主脫除保護(hù)的主要方法是水解水解速率取決于空間因素和電子因素79第79頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五合成羧酸酯的通用方法酸與醇反應(yīng)

催化劑：質(zhì)子酸、弱酸、DEAD-PPh3（Mitsunobu反應(yīng)）、DCC-DMAP（Steglich酯化法）、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O酰氯、酸酐與醇反應(yīng)加入弱酸來中和形成的酸，DMAP、甲基咪唑、LA催化其他方法羧酸與鹵代烴反應(yīng)、羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)、羧酸與重氮烷反應(yīng)、羧酸與烯烴反應(yīng)80第80頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五81第81頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.甲酯保護(hù)法形成保護(hù)82第82頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽83第83頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五2.叔丁酯保護(hù)法空間阻礙大，親核試劑不宜進(jìn)攻其羰基堿性溶液中水解速率慢叔丁基碳正離子穩(wěn)定，酸性條件下易水解84第84頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五形成保護(hù)85第85頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)86第86頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五3.芐基酯保護(hù)法形成保護(hù)87第87頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五脫除保護(hù)88第88頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五用于羧基的其他保護(hù)基取代甲基酯乙酯、乙基酯烯丙基酯硅烷酯類酰胺。。。89第89頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五六、氨基的保護(hù)含孤對電子易取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)氨基甲酸酯（肽、蛋白質(zhì)的合成）酰胺（生物堿、核苷酸的合成）磺酰胺N-烷基亞胺90第90頁，共104頁，2023年，2月20日，星期五1.酰胺類保護(hù)法常用?；噭乎Ｂ取⑺狒€(wěn)定性好，較強(qiáng)的酸、堿溶液和加熱水解穩(wěn)定性順序：PhCONHR>CH3CONHR>HCONHR;CH3CONHR>ClCH2CONHR>Cl2CHCONHR>Cl3CCONHR>F3