基于免疫細胞的抗腫瘤靶向治療意義研究,腫瘤學論文近年來，過繼性免疫治療腫瘤在世界各國繼續(xù)得到關注，有作者報道[1]轉輸遺傳工程淋巴細胞后黑色素瘤轉移灶消退，轉輸?shù)募毎?年后在血液循環(huán)中仍存在。然而，免疫細胞治療的一大障礙是缺乏腫瘤特異性靶向[2].基于免疫細胞的抗腫瘤靶向治療直接將免疫細胞靶向腫瘤細胞，這將成為人類攻克癌癥具有戰(zhàn)略意義的研究方向。1免疫細胞靶向治療的種類。1.1基于T細胞的靶向治療：限制T細胞抗腫瘤免疫治療的一大環(huán)節(jié)是T細胞怎樣接近腫瘤[3].表示出嵌合抗原受體〔chimericantigenreceptor,CAR〕的T細胞過繼性治療是一種新的有前途的腫瘤免疫治療，其治療策略是用人工免疫受體遺傳重組T細胞，通過CARs靶向腫瘤細胞，并由T細胞受體功能摧毀腫瘤。這種基因修飾T細胞的策略已經(jīng)成為了現(xiàn)實[4].迄今為止，研究者設計出的T細胞已經(jīng)能夠靶向幾種類型腫瘤細胞外表存在的腫瘤相關抗原[5],如上皮細胞癌表面存在的抗原epCAM、卵巢癌細胞外表存在的-葉酸和淋巴瘤外表的CD19等。臨床前和臨床研究均證實，靶向IL-13R2、EGFRvⅢ和HER2的CARs遺傳重組T細胞免疫治療對膠質瘤有效。促紅細胞生成素肝細胞癌A2〔erythropoietin-producinghepatocellu-larcarcinomaA2,EphA2〕可能是膠質瘤的有效靶點。Chow等[6]構建了EphA2特異性CARsT細胞，這種T細胞治療對EphA2陽性膠質瘤患者有效。無疑，基因工程T細胞靶向治療是一種有效的腫瘤治療方式方法[7].1.2基于樹突狀細胞的靶向治療：轉染抗原至樹突狀細胞〔dendriticcells,DCs〕進而加強細胞毒性T細胞反響是一個有前途的免疫治療策略。這種方式方法也通過產(chǎn)生T濾泡輔助細胞而加強機體免疫[8].怎樣使腫瘤抗原直接靶向至DC發(fā)揮最大的成效呢？當前主要的策略是針對DC外表的若干C型凝集素受體設計靶向策略。DC外表的C型凝集素受體包括DEC205、DC-SIGN等，可制備抗這些受體的單克隆抗體，與腫瘤抗原偶聯(lián)，再與DC孵育，腫瘤抗原通過靶向C型凝集素受體被DC更好地攝取，進行Ⅰ類和Ⅱ類抗原呈遞。但這種策略只能靶向而不能充分激活DC,因而同時偶聯(lián)TLR配體，可同時靶向和激活DC.研究證明，以攜帶腫瘤相關抗原基因的重組腺相關病毒轉染樹突狀細胞為基礎的抗腫瘤靶向性免疫治療無嚴重不良反響，對治療患者能夠耐受[9].治療非小細胞肺癌針對的腫瘤相關抗原有CEA、CK19、Her-2/neu、survivin、MAGE-3A和PSMA等。1.3基于骨髓來源抑制細胞的靶向治療：骨髓來源抑制細胞〔myeloidderivedsuppressorcells,MDSCs〕來源于髓性祖細胞，但并不分化為成熟的DCs、粒細胞或巨噬細胞。MDSCs能夠抑制T細胞和自然殺傷細胞細胞的功能。抑制MDSCs的過繼性治療能夠改善腫瘤患者預后[10].MDSCs較其他免疫細胞更易遷移到腫瘤部位而非其他組織。利用MDSCs作為轉運載體，Eisenstein等[2]設計了連接MDSCs的重組腫瘤腺病毒。研究證明，攜帶MDSCs的腺病毒能夠延長轉移性結腸腫瘤荷瘤小鼠的生存期，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反響。另外，這種重組腺病毒通過促進MDSCs向傳統(tǒng)的M1樣表型分化而發(fā)揮直接的腫瘤殺傷作用。MDSCs能夠作為抗腫瘤靶向治療的有效載體。1.4基于腫瘤相關巨噬細胞的靶向治療：腫瘤相關巨噬細胞〔tumor-associatedmacrophages,TAMs〕促進多種腫瘤的啟動、增殖、轉運、血管生成和免疫抑制。十分是TAMs功能改變則能夠抑制腫瘤生長。靶向轉導藥物進入TAMs的細胞特異性免疫性治療前景廣闊[11].De等[12]設計靶向轉導寡核苷酸進入TAMs顯示了較好的抑瘤效果，其機制可能是促進腫瘤酸性微環(huán)境的構成。研究發(fā)現(xiàn)，TAMs內部的NF-B途徑缺陷。因而，上調TAM的NF-B活性也成為一種重要的策略，這有助于恢復TAM本該具有的炎癥功能和殺傷腫瘤功能。另外，TAMs優(yōu)先增殖和聚集于腫瘤的缺氧和無血管區(qū)域，這是缺氧誘導的一系列促血管生成因子如VEGF、FGF、CXCL18上調表示出實現(xiàn)的，而這些因子的轉錄由轉錄因子HIF-1和HIF-2所控制。因而，靶向HIF-1的干涉策略可干擾腫瘤內TAM的聚集，阻斷TAM的免疫抑制功能。Reisfeld[13]發(fā)現(xiàn)直接靶向腫瘤微環(huán)境中過表示出原癌基因Fra-1、轉錄因子Stat3、成纖維細胞激活蛋白和HER2的TAMs能夠抑制腫瘤的生長、轉移和復發(fā)。2免疫細胞靶向治療的機制。2.1裂解腫瘤細胞：負載腫瘤相關抗原的DCs或T細胞，不僅通過腫瘤相關抗原將免疫細胞靶向腫瘤細胞，同時刺激抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞〔cytotoxicTlymphocytes,CTLs〕大量增殖。CTLs逐步向腫瘤細胞遷移、接觸、融合并最終裂解腫瘤細胞，發(fā)揮殺傷功能。Di等[9]設計的重組腺病毒轉染DCs的免疫治療就是通過CTLs直接裂解腫瘤細胞到達抗瘤效果，這也是免疫細胞靶向治療最重要的抗腫瘤機制。2.2阻斷腫瘤血管：靶向腫瘤抗原的T細胞治療能夠阻斷腫瘤新生血管而消滅腫瘤[14].腫瘤是由表示出不同原癌基因的腫瘤細胞構成，其異質性導致治療失敗，而靶向表示出原癌基因腫瘤細胞的治療相對有效。研究證明，過繼性T細胞治療〔adoptiveT-celltherapy,ATT〕能夠消滅腫瘤，其機制是ATT毀壞腫瘤血管[15].TAMs能夠促進腫瘤血管生成，通過靶向TAMs的非病毒抗血管生成基因治療已進入研究視野[16].2.3調節(jié)免疫微環(huán)境：在過去的幾十年里，腫瘤的診斷和治療獲得了長足的進步?；趯σ恍┟庖呒毎恼J識，免疫治療也已進入臨床。這些免疫細胞聯(lián)絡腫瘤相關炎癥而促進腫瘤發(fā)生。免疫細胞靶向治療可能中和腫瘤微環(huán)境的炎癥而可能成為一個神奇的子彈[17],而免疫抑制微環(huán)境則可能限制了當前免疫治療的效果[18].靶向黑色素瘤細胞抗原的細胞毒性T細胞過繼性治療固然使轉移性黑色素瘤消退，但腫瘤也經(jīng)常播散。研究顯示，炎癥微環(huán)境中黑色素瘤細胞表型變異可能是T細胞免疫治療失敗的機制?；谶@個研究，將來的T1策略應當同時靶向黑色素瘤抗原和非黑色素瘤抗原，確保T細胞辨別分化和失分化的黑色素瘤細胞，同時阻斷腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制成分以便維持T細胞的正常功能[19].3問題與瞻望。固然基于免疫細胞的靶向治療部分已在臨床應用，但其確切療效有待于隨機對照研究作出科學的評價。免疫治療單獨應用的療效有限，可能對控制和預防腫瘤的播散和轉移具有獨特的優(yōu)勢。細胞因子基因導入免疫活性細胞并以免疫活性細胞為受體細胞，將細胞因子帶入體內靶向部位，使細胞因子局部濃度提高，進而更有效地獲得腫瘤局部及周圍的抗腫瘤免疫效應，也是免疫治療的一種策略。將來腫瘤免疫細胞靶向治療策略是尋找免疫治療與細胞毒藥物或分子靶向藥物的聯(lián)合應用。【以下為參考文獻】[1]MorganRA,DudleyME,WunderlichJR,etal.Cancerregressioninpatientsaftertransferofgeneticallyengi-neeredlymphocytes[J].Science,2006,314〔5796〕：126-129.[2]EisensteinS,CoakleyBA,Briley-SaeboK,etal.Mye-loidderivedsuppressorcellsasavehiclefortumor-spe-cificoncolyticviraltherapy[J].2020,73〔16〕：5003-5015.[3]AbastadoJP.Thenextchallengeincancerimmunothera-py:controllingT-celltraffictothetumor[J].CancerRes,2020,72〔9〕：2159-2161.[4]Lipowska-BhallaG,GilhamDE,HawkinsRE,etal.TargetedimmunotherapyofcancerwithCARTcells:achievementsandchallenges[J].CancerImmunolImmu-nother,2020,61〔7〕：953-962.[5]UrbanskaK,LanitisE,PoussinM,etal.Auniversalstrategyforadoptiveimmunotherapyofcancerthroughuseofa