藥物化學(xué)

第七版

主編孫鐵民

人民衛(wèi)生出版社第八章抗生素Antibiotics人民衛(wèi)生出版社

12345氨基苷類抗生素(aminoglycosideantibiotics)

四環(huán)素類抗生素(tetracyclinesantibiotics)

b-內(nèi)酰胺類抗生素(b-lactamantibiotics)

氯霉素類抗生素(chloramphenicolantibiotics)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolideantibiotics)

第八章抗生素抗生素定義是某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物。抑制病原菌的生長——用于治療細菌感染性疾?。荒承┚哂锌鼓[瘤活性——用于腫瘤的化學(xué)治療；免疫抑制、刺激植物生長作用。不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。來源生物合成(發(fā)酵)：使微生物加快新陳代謝，產(chǎn)生抗生素。化學(xué)全合成半合成方法通過結(jié)構(gòu)改造，得到半合成抗生素：

–增加穩(wěn)定性

–降低毒副作用

–擴大抗菌譜

–減少耐藥性

–改善生物利用度

–提高治療效力抗生素的作用機制干擾細菌細胞壁合成：使細胞破裂死亡。

─包括青霉素類和頭孢菌素類

損傷細菌細胞膜：影響膜的滲透性。

─包括多黏菌素和短桿菌素

抑制細菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。─包括大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素

抑制細菌核酸合成：阻止細胞分裂和酶的合成。─包括利福平等

第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics概述主要指青霉素類和頭孢菌素類。1929年英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯抑制革蘭氏陽性菌的作用；1941起，青霉素G開始應(yīng)用于臨床。由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點，因此對其進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。1945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；1962年第一代頭孢菌素用于臨床。頭孢菌素類抗生素是二十世紀七十年代以來發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、毒性低等特點，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的40%。一、基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制定義：分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長。1.β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類—青霉烷頭孢菌素類—頭孢烯碳青霉烯類青霉烯類氧青霉素類-氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)：除單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素外，β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠。羧基：與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。酰胺基側(cè)鏈：β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類手性：青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳原子，具有活性的絕對構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。

青霉素類頭孢菌素類立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。

青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射

三維立體結(jié)構(gòu)圖像所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制認為是抑制細菌細胞壁的合成。細胞壁是包裹在微生物細胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著微生物細胞的形狀，保護其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。3.β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制以革蘭氏陽性菌為例：

-細胞壁富含多層較厚的黏肽，圍繞在細胞膜的外圍。細胞壁的合成包括：肽鏈的增長和肽鏈的交聯(lián)。

細胞壁生物合成示意圖青霉素作用本質(zhì):

因部分結(jié)構(gòu)和短黏肽鏈末端D-Ala-D-Ala在立體結(jié)構(gòu)上非常類似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala

，競爭性地和黏肽轉(zhuǎn)肽酶活性中心以共價鍵結(jié)合，導(dǎo)致該酶失活。這種不可逆的酶抑制作用使細胞壁的交聯(lián)程序受阻，細胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，進而導(dǎo)致殺死細菌。4.β-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇性哺乳動物細胞無細胞壁；細菌細胞有細胞壁：

––G+的細胞壁黏肽含量比G-高；

––青霉素對G+的活性比較高。二、青霉素類1.天然青霉素從青霉素培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到共七種。芐青霉素(青霉素G，PenicillinG)具有臨床應(yīng)用價值，第一個臨床應(yīng)用的抗生素，生物發(fā)酵得到。

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素青霉素鈉本品是青霉素G（benzylpenicillin）的鈉鹽，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成。青霉素鈉Benzylpenicillin是第一個用于臨床的抗生素，由青霉菌Penicilliumnotatum等的培養(yǎng)液中分離而得。游離的benzylpenicillin是一個有機酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有機溶媒（乙酸丁酯）。臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。故臨床上通常使用benzylpenicillinsodium的粉針，注射前用注射用水新鮮配制。

青霉素的結(jié)構(gòu)特征可從兩個角度來分析：可以認為它是由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰基側(cè)鏈構(gòu)成，也可以看成由Cys、Val及側(cè)鏈構(gòu)成。penicillins類化合物的母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，兩個環(huán)的張力都比較大。另外，benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，當進攻試劑來自細菌則產(chǎn)生藥效，當進攻試劑來自其他情況則導(dǎo)致benzylpenicillin失效。A.青霉素G的化學(xué)性質(zhì)強酸或二氯化汞條件：發(fā)生裂解，生成：青霉酸（penicilloicacid）和青霉醛酸（penaldicacid）。penaldicacid不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。

稀酸溶液中（pH4.0）室溫條件：側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻b-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸（penillicacid），penillicacid可經(jīng)進一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。

堿性條件（或酶的作用）：堿性基團或酶中親核性基團向b-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸（penicilloicacid）。penicilloicacid加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloicacid），遇二氯化汞后，penilloicacid進一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。B.臨床應(yīng)用及特點臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。優(yōu)點：副作用小。缺點:不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。(胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性)某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴重時會導(dǎo)致死亡(皮試針)體內(nèi)作用時間短，每天至少注射兩次；肌注疼痛。耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。延長作用時間的方法與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴重感染–普魯卡因青霉素、芐星西林；羧基酯化，延長作用時間–醋甲西林。普魯卡因青霉素procainebenzylpenicillin芐星青霉素benzathinebenzylpenicillin2.半合成青霉素青霉素對酸不穩(wěn)定、抗菌譜窄、耐藥性的問題取得重大進展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素G+，G-2.1耐酸青霉素在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特點，不易被胃酸破壞，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對酸穩(wěn)定。設(shè)計合成了在酰胺基α位引入吸電子基團的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林phenethillinpropicillinazidocillin2.2耐酶青霉素由于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素分解失去活性。最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。2.2耐酶青霉素苯唑西林：第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進展。在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的β-內(nèi)酰胺酶。2.3廣譜青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱，但是對G-菌作用強于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團。2.3廣譜青霉素在青霉素酰基α位引入極性親水性基團-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。阿莫西林與氨芐西林具有相同的抗菌譜；口服吸收好，血藥濃度高。本品的側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌譜，對革蘭陽性菌的抗菌作用與penicillin相同或稍低，對革蘭陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強，但易產(chǎn)生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。阿莫西林青霉素的構(gòu)效關(guān)系半合成青霉素

利用penicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；福╬enicillinacylase）進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。青霉素G6-APApenicillinG得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成青霉素。其縮合方法通常有三種。①酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH6.5~7.0）條件下進行；②酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)；③DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機溶劑中進行縮合，以N，N′-二環(huán)己碳亞胺（DCC）作為縮合劑。臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于-內(nèi)酰胺環(huán)對堿不太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行成鹽反應(yīng)時，必須十分小心地進行。對堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過與有機酸鹽（如乙酸鈉等）反應(yīng)成鹽。三、天然頭孢菌素和半合成頭孢菌素頭孢菌素C和頭霉素C由頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的頭孢菌素C、N和P，抗菌活性比較低。頭孢菌素C抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有抗菌活性；對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素1.頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性頭孢菌素類：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素類：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類穩(wěn)定：頭孢菌素類稠合體系受到的環(huán)張力??；頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。頭孢菌素C青霉素G2.頭孢菌素的化學(xué)性質(zhì)1)親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻,最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，cephalosporins失活。配成水溶液注射劑后，需要保存在冰箱里。2)進入體內(nèi)，易被酯酶水解，活性喪失。3.半合成頭孢菌素的合成方法由7-ACA進行半合成的-內(nèi)酰胺類抗生素的研究是發(fā)展得比較迅速的一個領(lǐng)域。從cephalosporins的結(jié)構(gòu)出發(fā)，可進行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：（Ⅰ）7-酰氨基部分；（Ⅱ）7-氫原子；（Ⅲ）環(huán)中的硫原子；（Ⅳ）3-位取代基。Ⅰ是抗菌譜的決定性基團；Ⅱ能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；Ⅲ對抗菌效力有影響；Ⅳ能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)。cephalosporins在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。

第一代cephalosporins是60年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。第二代cephalosporins對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性桿菌的作用較好。主要特點為抗酶性能強，可用于對第一代cephalosporins產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭陰性菌；抗菌譜較第一代cephalosporins有所擴大，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。

第三代cephalosporins對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近），對革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴大，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；耐酶性能強，可用于對第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。第四代cephalosporins的3位含有帶正電荷的季銨基團，正電荷增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。化學(xué)名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate頭孢噻肟鈉cefotaximesodiumcefotaxime是第一個臨床使用的第三代cephalosporin的衍生物。在其7位的側(cè)鏈上，位是順式的甲氧肟基，同時連有一個2-氨基噻唑的基團。cephalosporins衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基增加了對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。而2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。這兩個有效基團的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。cefotaxime結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（cis），順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體（trans）的40~100倍。在光照的情況下，順式異構(gòu)體會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，其鈉鹽水溶液在紫外光照射下45min，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，4h后，可達到95%。因此，本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。cephalosporins在構(gòu)效關(guān)系某些方面與penicillins極為相似，歸納有下述幾個方面：四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(一)氧青霉烷類和青霉烷砜類細胞對青霉素和頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的主要原因是β-內(nèi)酰胺酶的生成，這種酶可作用于所有具有β-內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征的四元環(huán)上，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵。耐酶的藥物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團的進攻，生成不可逆的結(jié)合物。

克拉維酸(棒酸)屬于氧青霉烷類第一個用于臨床的“自殺性”的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進行反應(yīng)，形成的?；鸽y以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活?？姑感詮?，對G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。單用抗菌活性弱，與青霉素類藥物聯(lián)用可增強療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑(奧格門汀)，可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類增效2～8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。

舒巴坦青霉烷砜類臨床上應(yīng)用其鈉鹽，具有青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)，將S氧化成為砜得到。廣譜抑制劑，作用機制與克拉維酸相似，不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶活性比克拉維酸稍差?？诜詹睿话沆o脈給藥，穩(wěn)定性良好。舒巴坦鈉口服吸收很少，通常按1：2的形式與氨芐西林混合制成易溶于水的粉針，但其穩(wěn)定性極差，極易破壞失效。將氨芐西林與舒巴坦以1：1形式，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的化合物，稱為舒他西林?？诜笱杆傥?，生物利用度＞80%。體內(nèi)非特定酯酶水解得到氨芐西林和舒巴坦。舒他西林sultamicillin(二)碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一個碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的β-內(nèi)酰胺酶，對細菌細胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴重的和難治的G＋菌、G－菌及厭氧菌的感染。20世紀70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細胞壁生物合成抑制劑的過程中，從Streptomycescattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。沙納霉素thienamycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個平面結(jié)構(gòu)，從而使得thienamycin不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開環(huán)失活。因此，thienamycin未能在臨床使用。thienamycin的6位氫原子處于β構(gòu)型，而penicillins的6位氫為α構(gòu)型。通過對thienamycin進行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem），亞胺培南單獨使用時，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）合并使用，以增加療效，減少腎毒性。亞胺培南西司他丁美羅培南（meropenem）是臨床上第一個能單獨使用的碳青霉烯類抗生素。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌和陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。美羅培南注射給藥的體內(nèi)分布廣，能進入CSF和膽汁。比阿培南（biapenem）是第二個帶有4位甲基的碳青霉烯類抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活性強，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4~8倍，可用于細菌性腦膜炎的治療。

美羅培南(meropenem)比阿培南(biapenem)(三)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。對G－菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對G＋菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。未發(fā)生過敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)?？ㄌJ莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也為單環(huán)b-內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌活性，組織穿透性好，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。carumonam主要用于嚴重革蘭陰性需氧桿菌引起的感染?？ㄌJ莫南（carumonam）替吉莫南（tigemonam）第二節(jié)四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics一、概述抗菌譜廣，對G+和G-菌包括厭氧菌都有效基本骨架為十二氫化并四苯R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl金霉素1948年R1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H土霉素1950年R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H四環(huán)素1953年二、化學(xué)性質(zhì)1.兩性化合物含有酸性的酚羥基和烯醇羥基堿性的二甲氨基2.酸性條件下不穩(wěn)定，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物二、化學(xué)性質(zhì)3.酸性條件(pH2-6)下，二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化反應(yīng)，差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進一步脫水，生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物二者抗菌活性減弱或消失，毒性增強二、化學(xué)性質(zhì)4.在堿性條件下，可開環(huán)生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負離子向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂二、化學(xué)性質(zhì)5.分子中存在酚羥基和烯醇基，能與多種金屬離子形成不溶性的絡(luò)合物與Ca2+，Mg2+形成不溶性的黃色絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上“四環(huán)素牙”，小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用小兒牙齒變黃色孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制與鐵離子形成紅色絡(luò)合物與鋁離子形成黃色絡(luò)合物抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來抑制細菌的生長廣譜抗生素是細菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴重毒副作用較多三、作用機制四、結(jié)構(gòu)改造對四環(huán)素類抗生素進行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了半合成四環(huán)素類抗生素。例如多西環(huán)素、美他環(huán)素等。多西環(huán)素又名強力霉素，化學(xué)結(jié)構(gòu)與土霉素的差別僅在于6位去除羥基，5位引入羥基使化學(xué)穩(wěn)定性增加?？咕V與四環(huán)素相同，抗菌作用強于四環(huán)素，主要用于上呼吸道感染、扁挑體炎等。米諾環(huán)素又名二甲胺四環(huán)素，抗菌譜與四環(huán)素相近，在四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強，具有高效、長效作用。多西環(huán)素（強力霉素)米諾環(huán)素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

Aminoglycosideantibiotics一、概述由鏈霉菌、小單孢菌和細菌產(chǎn)生具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素

––苷元：1,3-二氨基肌醇如：鏈霉胺，2-脫氧鏈霉胺，放線菌胺氨基糖通過糖苷鍵相連

鏈霉胺2-脫氧鏈霉胺

放線菌胺streptamine2-deoxystreptaminespectinamine代表藥物用于臨床的氨基苷類抗生素主要有鏈霉素（streptomycin）卡那霉素（kanamycin）慶大霉素（gentamicin）新霉素（neomycin）巴龍霉素（paromomycin）核糖霉素（ribostamycin）等。

二、鏈霉素第一個氨基糖苷抗生素由鏈霉胍，鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成

–三個堿性中心，可和酸成鹽

–臨床用硫酸鹽臨床應(yīng)用：對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，治療各種結(jié)核病對G-菌有較強作用，對尿道感染、腸道感染、敗血癥等有效與Penicillin合用有協(xié)同作用水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射給藥易產(chǎn)生耐藥性：G+菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶使抗生素滅活；對第八對腦神經(jīng)有損害，產(chǎn)生永久性耳聾；以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排除，對腎臟有毒性。缺點：三、卡那霉素及其衍生物kanamycin是由Streptomyceskanamyceticus產(chǎn)生的，共含有A、B、C三個組分。臨床使用的是以A組分為主的硫酸鹽四、慶大霉素C及其衍生物慶大霉素（gentamicin）是小單孢菌Micromonosporapuspusa產(chǎn)生的混合物，包括gentamicinC1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。耐藥機制及結(jié)構(gòu)改造氨基糖苷類抗生素的抗菌譜廣，耐藥機制是細菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類抗生素修飾酶，使特定的羥基或氨基發(fā)生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。選擇性地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮?。尋找對耐藥菌有效的半合成氨基糖苷類抗生素。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯麥迪霉素螺旋霉素紅霉素簡介由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征

––內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)

––通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷穩(wěn)定性對酸、堿不穩(wěn)定在體內(nèi)也易被酶分解可喪失或降低抗菌活性結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯環(huán)或去氧糖分子中的羥基?；?/p>

–增加對酸的穩(wěn)定性

–增高血藥濃度

–延長作用時間

–降低毒性

依

托紅霉素

琥乙紅霉素erythromycinestolateerythromycinethylsuccinate臨床應(yīng)用應(yīng)用廣泛，僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素。對G+和某些陰性菌、支原體等有較強的作用，特別是對β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體和衣原體、彎曲菌等感染有特效，也是治療軍團菌病的首選藥物。組織分布良好，與臨床上常用的其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)。紅霉素及其衍生物紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括A、B和C，其中A為主要活性成份1.紅霉素的結(jié)構(gòu)特征erythromycinA是由紅霉內(nèi)酯（erythronolide）與去氧氨基糖（desosamine）和cladinose縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個甲基，9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與cladinose相連，C-5通過氧原子與desosamine連接。

2.結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性多個羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合降解過程3.紅霉素衍生物紅霉素缺點：水溶性小，只能口服，對酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激性抗菌譜窄(對G+及部分G-菌有很強的抗菌作用，對大多數(shù)腸道G-桿菌無活性)A.成鹽或酯類前藥－增加水溶性和穩(wěn)定性與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可注射使用將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物，增加穩(wěn)定性依托紅霉素紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素?zé)o味紅霉素乳糖醛酸B.半合成紅霉素衍生物羅紅霉素C-9位肟羥基取代生物利用度提高，抗菌活性強，毒性較低，組織分布廣，特別在肺組織濃度高，適于兒科使用克拉霉素、氟紅霉素酸穩(wěn)定性增加，血藥濃度高，活性強，毒性小，對需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用克拉霉素第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的紅霉素衍生物堿性強，對G-陰性桿菌具有較強活性，獨特的藥代動力學(xué)特性，組織濃度高，半衰期長阿奇霉素泰利霉素-酮內(nèi)酯類C-3位為酮羰基，在C-11，C-12成環(huán)狀的氨基甲酸酯第三代大環(huán)內(nèi)酯類，對耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株有很好活性，對酸穩(wěn)定。C-3位克拉定糖是引起細菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因之一將C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯。第五節(jié)氯霉素類抗生素

ChloramphenicolAntibiotics氯霉素2個手性碳，4個旋光異構(gòu)體僅1R，2R（-）有抗菌活性，臨床應(yīng)用作用機制和應(yīng)用主要作用于細胞核糖體50S亞基，能特異性地阻止mRNA與核糖體結(jié)合，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成對G+菌和G-菌均有效，對G-菌優(yōu)于G++菌，是治療傷寒的首選藥，外用治療沙眼或化膿菌感染副作用粒細胞及血小板減少，長期應(yīng)用損害骨骼的造血功能引起再生障礙性貧血，尤以12歲以下兒童多見可逆性骨髓抑制，灰嬰綜合征氯霉素的合成氯霉素的前藥琥珀氯霉素氯霉素的丁二酸單酯與無水碳酸鈉混合制成無菌粉末，臨用前加注射用水溶解供注射用將chloramphenicol中的硝基用強吸電子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素（thiamphenicol），抗菌譜與chloramphenicol基本相似。由于甲砜霉素在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合，因此體內(nèi)抗菌活性較高。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、敗血癥、腦炎和傷寒等，副作用較少。作用機制與chloramphenicol相同，主要是抑制細菌蛋白質(zhì)的合成?；煨w與左旋體的抗菌作用基本一致。

甲砜霉素（Thiamphenicol)第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents人民衛(wèi)生出版社第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents抗結(jié)核藥物

2抗病毒藥物

4磺胺類藥物及抗菌增效劑

33喹諾酮類抗菌藥31本章主要內(nèi)容抗真菌藥物5抗寄生蟲藥

67第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對革蘭氏陽性菌幾乎無作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征抗菌活性增強。抗菌譜也從革蘭氏陰性菌擴大到陽性菌，并對綠膿桿菌有效，藥代動力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團

和6位氟一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述cinoxacin

pipemidicacid

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidicacid中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（norfloxacin）。它顯示抗革蘭陽性菌活性和高于先前藥物的革蘭陰性菌活性，但是由于在血清和組織中較低的濃度和組織中較低濃度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治療。第一個氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述第三代喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述ciprofloxacinofloxacin

pefloxacinenoxacin

rufloxacin

fleroxacin

lomefloxacin

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動力學(xué)特征也有明顯的改善。

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents喹諾酮類抗菌藥通過抑制細菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓撲異構(gòu)酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通過抑制細菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓撲學(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負超螺旋，這有助于在復(fù)制過程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過量和非模版的雙連卷曲。細菌DNA回旋酶由四個亞A亞基，即兩個A和兩個B聚體組成，A亞基由基因gyrA控制，B亞基由基因gyrB控制。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制(A)DNA螺旋酶四聚體與DNA扭曲鏈結(jié)合，

A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時在DNA中存在一個暫時雙連切斷(C)DNA片斷通過此切口(D)DNA通過后，切口被封上

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點為拓撲異構(gòu)酶IV。DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV兩者都屬于相同類的DNA酶，被稱為拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶IV也由四個亞基組成，即兩個parC和個parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV為靶點，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細菌細胞的生長和分裂

二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機制

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。（2）B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。1.結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（3）1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以為苯基或其它芳香基團取代，若為苯取代時，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對革蘭氏陽性菌作用較強。（4）2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時，對1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（5）5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。（6）6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents（7）7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進一步加強與細菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系

喹諾酮類藥物通常的毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；②光毒性；③藥物相互反應(yīng)（與P450）；④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結(jié)合）、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。

三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系2.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系

（1）7位取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時，使生物利用度提高（2）食物能延緩其吸收，由于可與金屬離子絡(luò)合，因而此類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時服用。（3）多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少。（4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性化合物，其pKa在6~8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的脂水分配系數(shù)為2.9~7.6。

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星ciprofloxacin化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物左氧氟沙星levofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者

第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物1.異煙肼的發(fā)現(xiàn)

氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼1952年抗結(jié)核藥物研究的重點為合成具有—NH—CH＝S基團的化合物。首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲（thioacetazone），由于對肝臟有一定毒性，將氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛縮氨硫脲）的氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲（isonicotinaldehydethiosemicarbazone），出乎意料地是其中間體isoniazid對結(jié)核桿菌顯示出強大的抑制和殺滅作用，并且為對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物2.異煙肼的衍生物異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。R1上的氫取代有活性，若有取代基則無活性。R3和R2取代時應(yīng)保留活性。isoniazid與醛縮合生成腙。常見的isoniazid與醛縮合生成的腙藥用衍生物有異煙腙（isoniazone）、葡煙腙（glyconiazide）、丙酮酸異煙腙鈣（pyruvicacidcalciumftivazide）。其抗結(jié)核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能。異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物3.對氨基水楊酸鈉的發(fā)現(xiàn)

對氨基水楊酸帕司煙肼1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylicacid。臨床上應(yīng)用其鈉鹽。對氨基水楊酸鈉（sodiumaminosalicylate）para-aminosalicylicacid，它的作用機制為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖。當para-aminosalicylicacid與isoniazid共服時，發(fā)現(xiàn)它能減少異煙肼乙酰化，即para-aminosalicylicacid作為乙?；牡孜铮@樣增加isoniazid在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊?，para-aminosalicylicacid的這種作用顯得有實用價值。para-aminosalicylicacid的主要代謝物為氨基的乙酰化物以及羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合體。para-aminosalicylicacid主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥物不耐受時使用?；诖它c將sodiumaminosalicylate與isoniazid制成復(fù)合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物4.鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現(xiàn)運用隨機篩選方法得到抗結(jié)核藥物為鹽酸乙胺丁醇（ethambutolhydrochloride）。其分子中含兩個構(gòu)型相同的手性碳，有三個旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。ethambutolhydrochloride的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別。而且，ethambutolhydrochloride的抗菌機制則是可能與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細菌RNA的合成。該藥在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%~15%以代謝物形式排出。主要用于治療對isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)一、合成抗結(jié)核藥物5.其他抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因為是煙酰胺的抗代謝產(chǎn)物，所以起到抗結(jié)核作用。盡管吡嗪酰胺單獨作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少的抗結(jié)核藥物。乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對結(jié)核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機制與isoniazid類似，被認為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶——過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。異煙肼isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼

4-pyridinecarboxylicacidhydrazide第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)1.isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH7.5時，生成兩分子螯合物。2.微量金屬離子的存在可使isoniazid溶液變色，故配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的理化性質(zhì)3.在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。4.isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮氣。本品與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的作用機制第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼的代謝第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)二、合成抗結(jié)核藥物典型藥物異煙肼（isoniazid）的合成isoniazid的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得isoniazid。

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）鏈霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）紫霉素（viomycin）

環(huán)絲氨酸（cycloserin）

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu)

利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）3.利福霉素的作用機制

利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細菌合成RNA時，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點為RNA多聚酶的β-亞單位。來自其他細胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對其RNA合成沒有影響。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明，rifampin萘核π-π鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個含有兩個鋅原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了rifampin對DDRP的鍵合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強的氫鍵，也增加了rifampin對DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對RNA合成的抑制。細菌對此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，其耐藥均在RNA多聚酶基因rpoB的507~503編碼突變。

第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）4.利福霉素的構(gòu)效關(guān)系

（1）在rifamycin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。（2）這些基團在一個平面上，并且對與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無活性。（4）在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。（5）將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。利福平rifampin第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的理化性質(zhì)1.鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為4~6.5。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。

1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。應(yīng)空腹服用。2.rifampin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成脫乙?；Ｃ顾兀m然仍有抗菌活性，但僅為rifampin的1/8~1/10。在尿中發(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物。rifampin的另一個代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的誘導(dǎo)劑，會增強代謝活性，促進水解。因此，最初兩周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時間后，血藥濃度即能相對穩(wěn)定。4.代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)四、抗結(jié)核抗生素典型藥物利福平的代謝化學(xué)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristssulfacetamidesulfathiazolesulfadiazinesulfamethoxazole二、磺胺類抗菌藥物的作用機制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學(xué)說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（p-aminobenzoicacid，PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，PABA是葉酸（folicacid）的組成部分，folicacid為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridinephosphate）及谷氨酸（glutamicacid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamicacid，PABG）合成二氫葉酸（dihydrofolicacid，F(xiàn)AH2）。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸（tetrahydrofolicacid，F(xiàn)AH4），為細菌合成核酸提供葉酸輔酶二、磺胺類抗菌藥物的作用機制第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists三、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists（1）對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團，否則無效。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強度有密切的關(guān)系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。四、藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)說第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑代謝拮抗就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethalsynthesis），從而影響細胞的生長。抗代謝物的設(shè)計多采用生物電子等排原理（bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計中。四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶sulfadiazine化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

4-amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。與硝酸銀溶液反應(yīng)則生成磺胺嘧啶銀（sulfadiazinumargenticum），具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對銅綠假單胞菌有抑制作用。類似藥物還有磺胺嘧啶鋅（sulfadiazinezinc），用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。

磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅sulfadiazinumargenticumsulfadiazinezinc四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺甲zaozi002唑sulfamethoxazole化學(xué)名：N-（5-甲基-3-異zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺

（5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists甲氧芐啶trimethoprim化學(xué)名：5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine

四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsd