毒理學(xué)—靶器官毒理學(xué)第1頁(yè)/共110頁(yè)靶器官毒理第2頁(yè)/共110頁(yè)造血器官：骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟紅細(xì)胞白細(xì)胞血小板粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞血細(xì)胞藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用第3頁(yè)/共110頁(yè)血液毒性種類一、造血功能障礙：再障、白血病、巨幼紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少癥等二、血細(xì)胞破壞增加：對(duì)紅細(xì)胞的破壞增加、對(duì)白細(xì)胞的破壞增加、對(duì)血小板的破壞增加三、對(duì)血紅蛋白的影響：形成高鐵血紅蛋白、硫血紅蛋白、碳氧血紅蛋白第4頁(yè)/共110頁(yè)一、造血功能障礙1.再生障礙性貧血：由多種病因引起的骨髓造血功能衰竭，臨床呈全血細(xì)胞減少的一組綜合病征。苯、有機(jī)砷、抗腫瘤藥、氯霉素、保泰松、吲哚美辛等能引起再障。第5頁(yè)/共110頁(yè)藥物性再障有兩種類型：和劑量有關(guān)：當(dāng)藥物用藥達(dá)到一定劑量就會(huì)引起骨髓抑制，一般是可逆的。如各種抗腫瘤藥。與劑量關(guān)系不大，僅個(gè)別患者發(fā)生再障：多為藥物的過(guò)敏反應(yīng)。如氯霉素造血功能障礙第6頁(yè)/共110頁(yè)發(fā)病機(jī)理1.造血干細(xì)胞缺乏或機(jī)能缺陷2.造血微環(huán)境的改變

造血微環(huán)境：造血細(xì)胞賴以生存和發(fā)育的內(nèi)環(huán)境，由造血基質(zhì)細(xì)胞、微循環(huán)、支配神經(jīng)等構(gòu)成。造血功能障礙第7頁(yè)/共110頁(yè)白血病造血系統(tǒng)發(fā)生的一種惡性腫瘤。特點(diǎn)：血液內(nèi)有大量白血病細(xì)胞無(wú)控制地增生，出現(xiàn)在骨髓和其它許多組織和器官，并進(jìn)入外周血液中。這種細(xì)胞多是一些未成熟和形態(tài)異常的白細(xì)胞。造血功能障礙藥物:

氯霉素、保泰松、磺胺藥、烷化劑等第8頁(yè)/共110頁(yè)巨幼紅細(xì)胞性貧血由于葉酸或維生素B12缺乏，使機(jī)體內(nèi)脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙引起的貧血。原因:1.長(zhǎng)期攝入維生素B12和葉酸不足或需要量增加；

2.吸收較差；

3.長(zhǎng)期使用苯妥因鈉、甲氨喋呤等藥物影響葉酸的吸收利用；

4.腸道細(xì)菌和寄生蟲奪取維生素B12造血功能障礙第9頁(yè)/共110頁(yè)引起巨幼紅細(xì)胞性貧血的藥物：葉酸拮抗劑：甲氨喋呤、氨苯喋啶、乙胺嘧啶、苯妥因等影響VB12吸收藥物：秋水仙堿、硝普鈉、對(duì)氨基水楊酸、新霉素。第10頁(yè)/共110頁(yè)粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞減少癥(neutropenia)是由于周圍血中粒細(xì)胞的絕對(duì)值減少而出現(xiàn)的一組綜合征造血功能障礙1.中性粒細(xì)胞生成減少2.中性粒細(xì)胞成熟障礙3.中性粒細(xì)胞破壞或消耗太多第11頁(yè)/共110頁(yè)1.中性粒細(xì)胞生成減少：藥物直接損傷造血干細(xì)胞或損及分裂期的早期細(xì)胞，抑制細(xì)胞的分裂和增生。2.中性粒細(xì)胞成熟障礙：維生素B12或葉酸缺乏時(shí)或代謝障個(gè)礙時(shí)、骨髓增生異常綜合征、急性白血病等的早期粒細(xì)胞發(fā)生成熟障礙而在骨髓內(nèi)死亡，骨髓分裂池細(xì)胞可能正?；蛟龆?，從而使成熟貯存池細(xì)胞減少，也稱為無(wú)效造血。3.中性粒細(xì)胞破壞或消耗太多：中性粒細(xì)胞與抗粒細(xì)胞抗體或抗原抗體復(fù)合物結(jié)合后，被機(jī)體免疫細(xì)胞破壞。第12頁(yè)/共110頁(yè)血細(xì)胞破壞增加1.紅細(xì)胞的破壞增加直接作用于紅細(xì)胞作用于遺傳缺陷的紅細(xì)胞作用于免疫機(jī)制而致溶血型貧血血細(xì)胞破壞增加2.粒細(xì)胞的破壞增加3.血小板的破壞增加：主要是通過(guò)免疫反應(yīng)破壞血小板。如阿司匹林、保泰松等藥物第13頁(yè)/共110頁(yè)對(duì)血紅蛋白的影響1.高鐵血紅蛋白的形成：如非那西丁、亞硝酸鹽2.碳氧血紅蛋白的形成：一氧化碳中毒3.硫血紅蛋白的形成：多伴隨高鐵血紅蛋白血癥出現(xiàn)對(duì)血紅蛋白的影響第14頁(yè)/共110頁(yè)免疫系統(tǒng)在機(jī)體中的作用 抗感染 抗腫瘤（監(jiān)視）免疫系統(tǒng)損傷 免疫抑制 免疫增強(qiáng)第一節(jié)免疫反應(yīng)生物學(xué)基礎(chǔ)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用第15頁(yè)/共110頁(yè)免疫系統(tǒng)的組成： 器官和組織 中樞免疫器官 外周免疫器官 淋巴細(xì)胞 細(xì)胞因子第16頁(yè)/共110頁(yè)1.中樞免疫器官：包括骨髓、胸腺、（腔上囊）2.外周免疫器官：包括淋巴結(jié)、脾臟及與黏膜相關(guān)的淋巴組織。3.淋巴細(xì)胞再循環(huán)：血液循環(huán)、淋巴液循環(huán)一、免疫器官第17頁(yè)/共110頁(yè)人體主要免疫器官第18頁(yè)/共110頁(yè)骨髓或腔上囊

B細(xì)胞

骨髓依賴性淋巴細(xì)胞（人類）囊依賴性淋巴細(xì)胞（鳥類）造血干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞紅細(xì)胞系、單核細(xì)胞系骨髓、粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系

各種淋巴細(xì)胞的前體細(xì)胞

胸腺

T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞

第19頁(yè)/共110頁(yè)二、淋巴細(xì)胞1.T細(xì)胞2.B細(xì)胞3.NK細(xì)胞三、免疫輔佐細(xì)胞：在免疫應(yīng)答過(guò)程中，淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞的活化需要非淋巴細(xì)胞的參與。能夠通過(guò)一系列作用幫助淋巴細(xì)胞活化的細(xì)胞稱為輔佐細(xì)胞。第20頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞因子是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。白細(xì)胞介素、干擾素、造血生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等四、細(xì)胞因子第21頁(yè)/共110頁(yè)第二節(jié)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響免疫抑制：藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組成損害，可引起免疫功能低下。變態(tài)反應(yīng)：機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原的刺激時(shí)發(fā)生的一種生理功能紊亂和組織細(xì)胞損傷為主的異常免疫應(yīng)答。藥物自身免疫反應(yīng)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體或針對(duì)自身抗原的致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。第22頁(yè)/共110頁(yè) 免疫抑制作用的靶部位 細(xì)胞免疫 體液免疫 非特異性免疫一、免疫抑制第23頁(yè)/共110頁(yè)具有免疫抑制作用的藥物：

1.腎上腺皮質(zhì)激素類：可的松、潑尼松等2.烷化劑：環(huán)磷酰胺3.抗代謝藥：巰基嘌呤

4.抗體類免疫抑制劑：抗淋巴細(xì)胞球蛋白、單克隆T淋巴細(xì)胞抗體

5.中藥免疫抑制劑：雷公藤、川烏、天花粉等

6.其他：非甾體類抗炎藥、抗生素類、性激素類第24頁(yè)/共110頁(yè)超敏反應(yīng)類型Ⅰ型反應(yīng)（速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)）Ⅱ型（抗體依賴型細(xì)胞毒過(guò)敏反應(yīng)）Ⅲ型（免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)）Ⅳ型（遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)）二、變態(tài)反應(yīng)第25頁(yè)/共110頁(yè)⒈Ⅰ型（速發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：

藥物或其代謝產(chǎn)物與組織肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的IgE抗體結(jié)合后釋放的活性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)。引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的藥物：青霉素、鏈霉素、局麻藥、含碘化合物等。其中青霉素引起的過(guò)敏性休克是藥物引起過(guò)敏性休克的首位。臨床表現(xiàn)：鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克。第26頁(yè)/共110頁(yè)⒉Ⅱ型（細(xì)胞毒型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷內(nèi)皮細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)。

引起Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)的藥物：保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性貧血的藥物有青霉素、頭孢菌素、利福平、奎尼丁等。臨床表現(xiàn)：血小板減少癥、溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥等。第27頁(yè)/共110頁(yè)⒊Ⅲ型（免疫復(fù)合物型）變態(tài)反應(yīng)：藥物與體內(nèi)IgG、IgM或IgA抗體結(jié)合后，再與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)形成抗原—抗體復(fù)合物，在補(bǔ)體作用下細(xì)胞溶解。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大、蕁麻疹、皮疹、支氣管哮喘等。

引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的藥物：青霉素、鏈霉素、磺胺類、抗甲狀腺藥等。第28頁(yè)/共110頁(yè)⒋Ⅳ型（遲發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)：

藥物與蛋白質(zhì)形成抗原免疫復(fù)合物致敏T淋巴細(xì)胞，再與相應(yīng)抗原結(jié)合后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：皮炎引起Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的藥物：抗組胺藥膏、外用抗生素、抗霉菌藥等。第29頁(yè)/共110頁(yè)第30頁(yè)/共110頁(yè)三、自身免疫性疾病定義：自身免疫反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用的一類疾病。自身免疫發(fā)生原因：1、機(jī)體自身組織成分的抗原性發(fā)生改變，使機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠?qū)λR(shí)別而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。2、機(jī)體維持自身耐受的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制破壞，對(duì)自身抗原發(fā)生異常的免疫應(yīng)答，造成組織損傷和引起自身免疫性疾病。例子：異煙肼、普魯卡因胺等引起的系統(tǒng)紅斑狼瘡樣綜合征氟烷等引起的免疫性肝炎第31頁(yè)/共110頁(yè)誘導(dǎo)體內(nèi)自身抗原刺激機(jī)體免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，免疫復(fù)合物沉積激活補(bǔ)體，組織損傷第32頁(yè)/共110頁(yè)第三節(jié)檢測(cè)免疫毒性的臨床試驗(yàn)免疫球蛋白濃度T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度皮膚無(wú)變態(tài)反應(yīng)性體外試驗(yàn)免疫抗核抗體分析第33頁(yè)/共110頁(yè)一、肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)藥物對(duì)肝臟的毒性作用肝臟供血：能接受肝動(dòng)脈和肝門靜脈雙重供血肝臟細(xì)胞組成：肝小葉門管區(qū)膽囊和輸膽管道（膽汁）肝臟代謝功能：肝藥酶第34頁(yè)/共110頁(yè)第35頁(yè)/共110頁(yè)二、肝臟的生理藥理功能1.分泌膽汁輔助消化脂肪2.進(jìn)行蛋白質(zhì)、脂肪和糖的分解、合成、轉(zhuǎn)化和貯存3.通過(guò)轉(zhuǎn)化和結(jié)合作用使毒物及有害物質(zhì)變?yōu)槎拘暂^小或無(wú)毒的物質(zhì)后排出體外4.枯否氏細(xì)胞具有防御作用5.造血功能及貯血功能6.內(nèi)分泌作用第36頁(yè)/共110頁(yè)三、毒物引起肝損傷的發(fā)病原因1、中毒性肝損傷直接肝損傷：藥物或其代謝產(chǎn)物無(wú)選擇性地?fù)p害肝細(xì)胞的膜相結(jié)構(gòu)或非膜相結(jié)構(gòu)，引起肝實(shí)質(zhì)損害。在病理學(xué)上受損肝臟多呈小葉或區(qū)帶性壞死，伴有脂肪變性。間接肝損傷：藥物選擇性地干擾肝細(xì)胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，損害肝細(xì)胞的部分亞微結(jié)構(gòu)或肝細(xì)胞的膽汁排泄裝置。又分為細(xì)胞毒型肝損傷和膽汁淤滯型肝損傷。2、過(guò)敏反應(yīng)引起肝損傷：3、代謝異常引起的肝損傷第37頁(yè)/共110頁(yè)細(xì)胞毒型肝損傷：主要選擇性干擾肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝的某一環(huán)節(jié)，影響蛋白質(zhì)的合成。如四環(huán)素引起的肝細(xì)胞壞死。膽汁淤滯型肝損傷：主要是選擇性地使膽紅質(zhì)向膽小管排出或由血中攝取受阻所致。第38頁(yè)/共110頁(yè)四、毒物引起的肝損傷類型肝細(xì)胞蛻變或死亡脂肪肝膽汁淤積血管損傷肝硬化腫瘤第39頁(yè)/共110頁(yè)表5-2藥物引起肝損傷的類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素第40頁(yè)/共110頁(yè)肝細(xì)胞壞死壞死（necrosis）：指一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞或組織器官的一部分由于不可逆的損害引起的病理性死亡。局部性肝壞死彌漫性肝壞死肝壞死的病理改變：早期：胞漿水腫、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、多聚核糖體解聚、脂滴沉著等晚期：線粒體的進(jìn)行性腫脹、數(shù)量減少、胞體腫脹、細(xì)胞器和核消失、質(zhì)膜破裂等。第41頁(yè)/共110頁(yè)凋亡:機(jī)體用于清除不再需要或不再有正常功能細(xì)胞的正常生理過(guò)程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)別）：

細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無(wú)炎癥反應(yīng)。第42頁(yè)/共110頁(yè)藥物引起肝壞死的機(jī)理1.自由基形成學(xué)說(shuō)2.活性氧形成學(xué)說(shuō)3.共價(jià)結(jié)合學(xué)說(shuō)第43頁(yè)/共110頁(yè)脂肪肝許多藥物可引起脂質(zhì)在肝臟積聚，當(dāng)脂質(zhì)含量超過(guò)肝臟總重量的5%或在肝臟組織切片中有大量可以著色的脂肪滴出現(xiàn)時(shí)，稱為脂肪變性。發(fā)生脂肪變性的肝臟稱為脂肪肝。第44頁(yè)/共110頁(yè)引起肝臟脂肪變的機(jī)制：1、脂蛋白合成障礙2、甘油三酯合成增加3、游離脂肪酸合成增加4、脂肪酸氧化減少第45頁(yè)/共110頁(yè)引起肝臟脂肪變的藥物：酒精、四環(huán)素、甲氨蝶呤、維生素A、水楊酸鹽等第46頁(yè)/共110頁(yè)膽汁淤積膽汁形成減少或特殊成分出現(xiàn)在膽汁造成分泌受阻礙,導(dǎo)致正常數(shù)量的膽汁不能下達(dá)十二指腸,并使膽汁成分(結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等）返流至血液。常見引起膽汁淤積的藥物：紅霉素、雌激素、氯丙嗪、苯妥因、巴比妥類、西咪替丁等等第47頁(yè)/共110頁(yè)引起膽汁淤積的作用機(jī)理：1、毛細(xì)膽管細(xì)胞膜受損，造成膽汁酸分泌功能障礙2、膽小管管腔不暢，膽汁流動(dòng)障礙3、膽管壁細(xì)胞膜通透性改變，水、電解質(zhì)、膽汁酸重吸收增多，毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁濃縮、沉積和膽栓形成第48頁(yè)/共110頁(yè)血管損傷肝小靜脈閉塞：肝臟微小靜脈內(nèi)膜受到直接或間接損傷，最終引起血管壁纖維化。肝紫癜：肝實(shí)質(zhì)的腔隙出現(xiàn)大而充滿血液的空腔,導(dǎo)致斑狀肝。肝竇間隙擴(kuò)張：肝損傷時(shí)，肝血竇間隙呈現(xiàn)擴(kuò)張，多發(fā)生于肝小葉門管區(qū)，而肝小葉間網(wǎng)狀組織結(jié)構(gòu)未被破壞。第49頁(yè)/共110頁(yè)纖維化及肝硬化纖維化：慢性或反復(fù)肝損傷可導(dǎo)致纖維組織增生，引起成纖維細(xì)胞蓄積，產(chǎn)生過(guò)量膠原纖維，纖維組織沉積形成纖維化。肝硬化：纖維組織形成的細(xì)胞墻遍布整個(gè)肝臟，肝細(xì)胞索被這些纖維分隔成為小結(jié)節(jié)，引起肝結(jié)構(gòu)的紊亂，最后導(dǎo)致肝硬化。第50頁(yè)/共110頁(yè)引起肝硬化的常見因素：長(zhǎng)期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動(dòng)性肝炎，如不及時(shí)停藥，也可導(dǎo)致肝硬化）第51頁(yè)/共110頁(yè)肝臟腫瘤化學(xué)性物質(zhì)誘導(dǎo)的肝臟腫瘤包括由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞的腫瘤或高度惡性的竇狀隙細(xì)胞血管肉瘤等。能引起肝臟腫瘤的藥物：性激素、亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等第52頁(yè)/共110頁(yè)五、肝損傷的毒理學(xué)評(píng)價(jià)肝毒性綜合征形態(tài)評(píng)價(jià)：肝組織切片等血液試驗(yàn)：血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、血清膽紅素、染料廓清試驗(yàn)、藥物廓清試驗(yàn)、血清肝臟酶測(cè)定等。第53頁(yè)/共110頁(yè)肝臟毒性的血清酶指標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對(duì)肝臟特異性相對(duì)小，升高主要反映肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGLP升高主要反映膽汁淤積等損傷肝損傷也升高5’-核苷酸酶5’ND升高主要反映膽汁淤積等損傷山梨醇脫氫酶SDH對(duì)肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細(xì)胞損傷鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶OCT對(duì)肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細(xì)胞損傷第54頁(yè)/共110頁(yè)六、引起肝損害的藥物引起脂肪肝及嚴(yán)重?fù)p害肝臟的藥物：絲裂霉素、糖皮質(zhì)激素、氯霉素、無(wú)味紅霉素、門冬酰胺霉素、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英鈉等、四環(huán)素類。引起黃疸的藥物：氯霉素、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睪丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、異煙肼、利福平、氯喹、磺胺類、甲氨蝶呤、別嘌醇、硫唑嘌呤等。

引起肝損傷的常見中藥：艾葉、麥角、千里光、天花粉、丁香、合歡皮、蒼耳子、蕓香等第55頁(yè)/共110頁(yè)藥物對(duì)腎臟的毒性作用腎臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)腎腎實(shí)質(zhì)腎盂皮質(zhì)髓質(zhì)：集合管腎小球曲小管基本單位：腎單位第56頁(yè)/共110頁(yè)腎臟的生理功能1、機(jī)體代謝產(chǎn)物的排泄；2、細(xì)胞外液體積的調(diào)節(jié)；3、電解質(zhì)成分以及酸堿平衡的維持；4、某些激素的合成和釋放第57頁(yè)/共110頁(yè)腎臟容易受藥物損害的原因1、腎血流豐富2、近曲小管細(xì)胞對(duì)多種藥物具有重吸收和分泌作用3、腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積較大，免疫復(fù)合物容易沉積4、逆流倍增系統(tǒng)使腎髓質(zhì)和乳頭部的藥物增加

5、腎小管具有泌酸作用，容易造成某些藥物的沉積6、藥物在腎臟排泄時(shí)酶系統(tǒng)的抑制或滅活第58頁(yè)/共110頁(yè)非特異性指標(biāo)：

腎臟重量、尿量、滲透性、pH值和尿液成分（包括電解質(zhì)、尿糖、尿蛋白）評(píng)價(jià)腎臟損傷的指標(biāo)第59頁(yè)/共110頁(yè)評(píng)價(jià)腎臟損傷的功能性指標(biāo)1、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）：具體指標(biāo)為血中某些內(nèi)源性物質(zhì)，如血漿尿素氮和肌酐。反映腎小球的功能，及腎臟通過(guò)清除水濃縮尿液的能力。任何能引起低血壓或休克的藥物均可降低腎小球?yàn)V過(guò)率。2、腎血流量（RPF）：具體指標(biāo)為有機(jī)酸對(duì)－氨基馬尿酸鈉（PAH）。3、排泄比：排泄速率＝腎內(nèi)藥物的血漿清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）第60頁(yè)/共110頁(yè)腎臟的生理病理反應(yīng)一、急性腎功能衰竭概念：各種原因引起的腎臟泌尿功能在短期內(nèi)急劇降低，引起水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及代謝廢物蓄積的一類綜合癥。特征：腎小球?yàn)V過(guò)率快速減少血中含氮物質(zhì)增加第61頁(yè)/共110頁(yè)藥物引起急性腎功能衰竭的機(jī)制：

1、腎臟血管收縮，到達(dá)腎小球的血量減少，濾過(guò)血量減少，導(dǎo)致低灌注。2、藥物引起腎小管損傷、壞死而增加通透性，使物質(zhì)通過(guò)小管基底膜逆向擴(kuò)散滲漏入空隙并進(jìn)入血循環(huán)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率減少3、降低小管細(xì)胞相互粘連，導(dǎo)致濾液重吸收通路受到妨礙，增加小管內(nèi)壓力，產(chǎn)生濾過(guò)進(jìn)入小管運(yùn)動(dòng)的阻力。第62頁(yè)/共110頁(yè)二、毒性刺激的適應(yīng)性腎單位對(duì)腎毒性刺激的反應(yīng)機(jī)制：對(duì)腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性肥大細(xì)胞適應(yīng)細(xì)胞增殖細(xì)胞修復(fù)上皮重新生成分化腎單位結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)細(xì)胞適應(yīng)

腎單位對(duì)腎毒性刺激的反應(yīng)第63頁(yè)/共110頁(yè)后果：短期代償——腎功能恢復(fù)長(zhǎng)期代償——慢性腎功能衰竭（腎臟長(zhǎng)期代償反應(yīng)導(dǎo)致腎血管硬化及毛細(xì)血管叢退變，腎單位及其清除廢物能力丟失，最終導(dǎo)致其它腎單位代償，最終會(huì)引起慢性腎功能衰竭。）第64頁(yè)/共110頁(yè)三、慢性腎功能衰竭概念：其特征為腎小球?yàn)V過(guò)率漸進(jìn)性、不可逆性下降。主要病因：1、由于對(duì)內(nèi)皮切變應(yīng)激增加而損傷毛細(xì)血管2、損壞腎小球毛細(xì)血管壁，使通透性改變3、由于穿過(guò)毛細(xì)血管漏出，使局部大分子沉積，導(dǎo)致腎小球系膜增厚。第65頁(yè)/共110頁(yè)具有腎臟毒性的藥物（一）氨基糖苷類抗生素腎毒特征：

伴有腎小球?yàn)V過(guò)率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非無(wú)尿性腎功能衰竭。腎毒發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素第66頁(yè)/共110頁(yè)（二）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）腎毒類型：1、急性腎功能衰竭：表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率減少及少尿，停藥后通常可逆轉(zhuǎn)2、鎮(zhèn)痛性腎病：近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球?yàn)V過(guò)率和對(duì)－氨基馬尿酸鈉清除率降低，水、鈉、鉀分級(jí)排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高。3、腎間質(zhì)腎炎：表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。第67頁(yè)/共110頁(yè)（三）第一代頭孢類腎毒機(jī)制：近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將第一代頭孢菌素分泌進(jìn)入小管，達(dá)到具有毒性的高濃度所致。第68頁(yè)/共110頁(yè)（四）其它藥物四環(huán)素類、兩性霉素B、磺胺類、萬(wàn)古霉素、林可霉素、青霉素類、多粘菌素類、甲硝唑等。保泰松可引起血尿、蛋白尿或腎小管壞死。大劑量對(duì)氨基水楊酸鈉靜滴可引起腎功衰竭。抗癌藥環(huán)磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥可引起出血性膀胱炎或急性腎功衰竭。利福平可引起腎臟過(guò)敏。去甲腎上腺素、甲氧胺、新福林可導(dǎo)致急性腎功衰竭。第69頁(yè)/共110頁(yè)藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)呼吸道：鼻咽、氣管、支氣管、呼吸性細(xì)支氣管、肺泡小管、肺泡三部分：鼻咽部氣管-支氣管部分呼吸部分（包括呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）第70頁(yè)/共110頁(yè)圖7-1呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)第71頁(yè)/共110頁(yè)1、交換氧和二氧化碳2、調(diào)節(jié)血液中血管緊張素、生物胺、前列腺素等物質(zhì)濃度3、排除毒物4、排出顆粒物質(zhì)呼吸系統(tǒng)的生理功能第72頁(yè)/共110頁(yè)呼吸系統(tǒng)毒物的常見形態(tài)一、氣體和蒸氣：吸收方式為簡(jiǎn)單擴(kuò)散二、氣溶膠：三、纖維：一種特殊的氣溶膠。某些纖維可引起人的肺間皮瘤及肺的纖維化。石棉肺：雙肺胸膜高度纖維性肥厚，上．下葉肺組織纖維化。第73頁(yè)/共110頁(yè)炭末肺：雙肺表面見明顯的黑色炭末沉著。第74頁(yè)/共110頁(yè)呼吸系統(tǒng)對(duì)毒物的反應(yīng)類型一、急性損傷

上呼吸道損傷肺水腫壞死二、變態(tài)反應(yīng)三、慢性損傷

肺纖維化肺氣腫哮喘肺癌第75頁(yè)/共110頁(yè)急性損傷1、上呼吸道損傷：某些刺激性氣體容易被呼吸道富含水分的粘液吸收，并與其中的蛋白質(zhì)、多糖物質(zhì)結(jié)合，破壞粘液-纖毛機(jī)制，引起局部刺激癥狀。2、肺水腫：肺損傷后的急性滲出物，使呼吸膜增厚，導(dǎo)致肺間質(zhì)和實(shí)質(zhì)有過(guò)量水分潴留。3、壞死：毒物本身或其代謝產(chǎn)物可與呼吸系統(tǒng)的大分子物質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，引起氣管組織的壞死。第76頁(yè)/共110頁(yè)急性肺水腫：氣管內(nèi)充滿泡沫狀水腫液。雙肺切面可擠出液體。第77頁(yè)/共110頁(yè)慢性損傷1、肺纖維化：某些藥物可引起肺部炎癥和肺泡持續(xù)性損傷及細(xì)胞外基質(zhì)的反復(fù)破壞、修復(fù)、重建和過(guò)度沉積，從而導(dǎo)致正常的肺組織結(jié)構(gòu)改變和功能喪失的一類疾病。

2、肺氣腫：某些藥物可引起終末細(xì)支氣管管腔異常增大，并伴有腔壁的破壞性改變而無(wú)明顯纖維化的現(xiàn)象。3、哮喘：某些藥物可引起大氣道狹窄，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的氣短。4、肺癌:第78頁(yè)/共110頁(yè)藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、直接抑制機(jī)體的呼吸中樞二、通過(guò)引起組胺釋放，導(dǎo)致支氣管痙攣、哮喘、呼吸困難乃至死亡等一系列呼吸系統(tǒng)毒性三、N2-受體阻斷劑四、氧毒性第79頁(yè)/共110頁(yè)常用呼吸藥的毒性吸入類呼吸藥：抗炎癥劑、甾體類抗炎藥鼻腔內(nèi)給藥制劑：色甘酸鈉、甾體類抗炎藥第80頁(yè)/共110頁(yè)神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學(xué)神經(jīng)毒性：指外源化學(xué)物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損害的能力神經(jīng)毒理學(xué)：主要研究外源化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制的一門學(xué)科。藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)概述第81頁(yè)/共110頁(yè)腦：延髓、腦橋、中腦、間腦、小腦、大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)脊髓腦神經(jīng)（12對(duì)，與腦相連）依其與中樞的連結(jié)關(guān)系分脊神經(jīng)（31對(duì)，與脊髓相連）周圍神經(jīng)系統(tǒng)軀體感覺神經(jīng)軀體神經(jīng)軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)依分布和功能分內(nèi)臟感覺神經(jīng)內(nèi)臟神經(jīng)交感神經(jīng)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副交感神經(jīng)第82頁(yè)/共110頁(yè)1、神經(jīng)系統(tǒng)功能復(fù)雜，反應(yīng)迅速，和其它器官系統(tǒng)聯(lián)系廣泛。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較高的新產(chǎn)代謝率。3、神經(jīng)系統(tǒng)中存在著遞質(zhì)體系是某些神經(jīng)毒物的作用靶部位。4、神經(jīng)細(xì)胞再生能力差，藥物對(duì)神經(jīng)元容易造成不可逆的損傷5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受外源性化學(xué)物損害的軸突再生效果很差，周圍神經(jīng)系統(tǒng)中軸突再生能力也較緩慢，且再生后功能也不完全。6、長(zhǎng)神經(jīng)纖維末梢對(duì)某些毒物反應(yīng)較靈敏，受損后的修復(fù)過(guò)程需自細(xì)胞體通過(guò)軸漿運(yùn)輸必需物質(zhì)到受損部位，需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此修復(fù)緩慢。神經(jīng)性毒物的作用特點(diǎn)：第83頁(yè)/共110頁(yè)神經(jīng)毒性損害的特點(diǎn)1.藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷會(huì)較早出現(xiàn)癥狀，尤其是發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損害非常敏感2.中樞神經(jīng)不僅受到外源化學(xué)物的直接作用，也可能由于缺氧、缺血、低血糖等而間接受損。3.神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)損傷具有一定的緩沖能力：少量神經(jīng)細(xì)胞的受損不會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和行為活動(dòng)，只有神經(jīng)細(xì)胞損傷達(dá)到一定的限度，才表現(xiàn)出毒性作用。4.神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為進(jìn)行性。第84頁(yè)/共110頁(yè)神經(jīng)毒物1.麻醉藥：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥鈉、普魯卡因2.中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧3.中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定4.抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮5.精神病治療藥：氯丙嗪、奮乃靜6.鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、哌替?.致幻藥8.自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、9.其它藥物：如長(zhǎng)春堿、秋水仙堿、利血平等第85頁(yè)/共110頁(yè)第二節(jié)神經(jīng)毒性作用機(jī)制第86頁(yè)/共110頁(yè)一、神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存或釋放第87頁(yè)/共110頁(yè)（一）神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。第88頁(yè)/共110頁(yè)（二）干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放?利血平：干擾去甲腎上腺素、多巴胺的儲(chǔ)存→遞質(zhì)耗竭?麻黃堿：促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放?肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。第89頁(yè)/共110頁(yè)二、受體與神經(jīng)毒性1、作為受體配基的外源化學(xué)物

嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套的外源化合物或藥物與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生其生物學(xué)作用。2、毒物受體

鴉片受體是毒物受體之一。鴉片肽是鴉片受體的內(nèi)源性配基。第90頁(yè)/共110頁(yè)3、與受體間的作用類型直接作用：毒性作用的機(jī)制1、模擬內(nèi)源性配基，起激動(dòng)劑樣作用；2、結(jié)合但不激活，起阻斷作用；3、別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。間接作用：代償作用，也是毒性作用的機(jī)制

1、上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；2、下調(diào)作用：長(zhǎng)期受刺激，受體數(shù)目減少；第91頁(yè)/共110頁(yè)三、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1、鈣與神經(jīng)毒性2、cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性第92頁(yè)/共110頁(yè)四、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性1、保護(hù)性作用2、促進(jìn)作用3、作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶第93頁(yè)/共110頁(yè)第三節(jié)影響神經(jīng)毒性作用的因素一、藥物的分子構(gòu)型和理化性質(zhì)·多巴胺：正常神經(jīng)介質(zhì)，6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損；·5-羥色胺：正常神經(jīng)介質(zhì)，5，6-羥色胺：使5-羥色胺能神經(jīng)變性。·左旋莨菪堿：強(qiáng)，右旋莨菪堿：弱。

·阿托品和東莨菪堿：進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第94頁(yè)/共110頁(yè)二、生物因素的影響1、解剖理由：神經(jīng)毒性的強(qiáng)弱：人→猴、狗、貓→兔、大鼠、小鼠2、生化理由：混合功能氧化酶與環(huán)己巴比妥3、種屬差異4、種族和民族差異5、年齡的影響第95頁(yè)/共110頁(yè)第四節(jié)藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害及其機(jī)制一、腦損害：炎性反應(yīng)、彌散性出血、脫髓鞘性病變機(jī)制:1.變態(tài)反應(yīng)2.使腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)增多或抑制性遞質(zhì)減少，從而導(dǎo)致興奮與抑制失衡，引發(fā)癲癇。二、顱神經(jīng)損害：神經(jīng)損害、耳毒性、錐體外系統(tǒng)合征三、脊髓損害：脊髓炎、上行性麻痹、腦計(jì)算神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎等四、神經(jīng)肌肉損害：眼瞼下垂、近端肢體力弱、呼吸困難五、精神?。夯糜X、妄想、不安、失眠、健忘等第96頁(yè)/共110頁(yè)第五節(jié)神經(jīng)毒性作用的研究方法一、研究對(duì)象（一）整體和全腦（二）腦組織培養(yǎng)（三）腦分區(qū)（四）細(xì)胞及亞細(xì)胞組織的分離（五）生物大分子的分離第97