特發(fā)性肺纖維化的臨床治療第1頁/共40頁IIP的ATS/ERS分類特發(fā)性肺纖維化（IPF）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）隱源性機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）呼吸性細支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）第2頁/共40頁特發(fā)性肺纖維化的概念是指原因不明并以普通間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂第3頁/共40頁流行病學特點由于目前尚無明確的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病因、診斷、分類，世界上尚無大規(guī)模的登記研究，故特發(fā)性肺纖維化的精確發(fā)病率不詳。1990一1994年間有報告估計其發(fā)病率為3-6/10萬（1.2）。本病男性多于女性，多為中年人，通常在40一70歲之間，診斷時平均年齡為66歲。發(fā)病率隨年齡增加。35-44歲年齡段發(fā)病率為2.7/10萬;75歲以上則發(fā)病率增加至175/10萬。無明顯的地理分布差異，且無明顯種族傾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率隨年齡增加。第4頁/共40頁發(fā)病機制1.TH1型、TH2型細胞因子反應平衡失調(diào)。關于纖維化的發(fā)病機制有很多學說，其中之一認為在輔助性1型T細胞(TH1)和2型T細胞(TH2)細胞的異常反應。這些細胞因子可由CD4T輔助淋巴細胞亞群、成纖維細胞、巨噬細胞，肥大細胞產(chǎn)生。盡管這些細胞因子表型的表達在分類上TH1與細胞免疫有關，TH2與體液免疫有關，但他們都參與了急性損傷以及由此激發(fā)的炎癥反應的修復過程。1型反應可能促進正常組織結(jié)構(gòu)的修復，2型反應可能有利于增生的成纖維細胞活化，最終細胞外基質(zhì)蛋白沉積和纖維化。1型細胞因子包括INF-γ、IL-2、IL-12、IL-18、和TNF-β，后者也被稱為淋巴毒素。而2型細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)。一些實驗表明：當TH1和TH2型細胞因子的平衡向TH2型細胞因子轉(zhuǎn)變時（即TH2型細胞因子占優(yōu)勢時），可導致肺纖維化的發(fā)生。第5頁/共40頁發(fā)病機制2.基質(zhì)金屬蛋白酶對細胞因子的調(diào)節(jié)。研究表明促纖維化因子如IGFs、TGF-β、TNF-α是通過基質(zhì)金屬蛋白酶的介導而激活和釋放的，這些因子是肺纖維化起動和進展的重要調(diào)節(jié)因子。第6頁/共40頁發(fā)病機制3.Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷和凋亡是肺纖維化的重要早期特征。上皮細胞凋亡可增加氧自由基的產(chǎn)生。以往的研究已經(jīng)證實，IPF的發(fā)生與體內(nèi)的氧自由基水平相關，因此肺泡上皮細胞的凋亡可能是引起肺纖維化的機制之一。除血管緊張素、TGFβ外，目前有實驗表明，腫瘤壞死因子a(TNF-a)可能也是促進肺泡上皮細胞調(diào)亡的物質(zhì);并發(fā)現(xiàn)TNF-a受體基因敲除的大鼠不易發(fā)生由博萊霉素誘導的肺纖維化、肺纖維化動物模型和IPF患者肺泡Ⅱ型上皮細胞中的TNF-a含量均明顯增多，這些均證實肺纖維化與肺泡上皮細胞凋亡機制有關。

第7頁/共40頁臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡多在中年以上，男/女=2/1，兒童罕見起病隱襲，主要表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難，活動后明顯。本病少有肺外器官受累，但可出現(xiàn)全身癥狀，如疲倦、關節(jié)痛及體重下降等50%左右的患者出現(xiàn)杵狀指（趾），多數(shù)患者雙肺下部可聞及間質(zhì)性羅音晚期出現(xiàn)發(fā)紺，偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全第8頁/共40頁胸片常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小，隨著病情進展，可出現(xiàn)直徑多在3~15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影（蜂窩肺）病變分布：多為雙側(cè)彌漫性，相對對稱，單側(cè)分布少見，病變多分布在其底部、周邊部或胸膜下區(qū)少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時，胸片可無異常表現(xiàn)第9頁/共40頁高分辨率CT網(wǎng)狀陰影：主要反映肺組織的纖維化，即增厚的、不小葉間隔及扭曲變形的肺小葉內(nèi)血管和間質(zhì)組織，其改變以肺的周邊及胸膜下最為明顯，其中尤以雙肺底規(guī)則的部胸膜下的網(wǎng)狀改變最具診斷意義毛玻璃樣改變，其主要反映了肺組織內(nèi)的活動性炎癥，即肺泡炎的存在，據(jù)認為此類改變是病人對治療反應較好的一個指標在IPF的晚期，可以看到蜂窩樣改變及肺組織收縮、牽拉所導致的支氣管擴張第10頁/共40頁高分辨率CT①磨玻璃樣密度影;②網(wǎng)狀、線條狀陰影;③肺小葉結(jié)構(gòu)變形;④蜂窩肺；⑤新月形影、胸膜下線狀影布⑥交界面不規(guī)則;⑦胸膜增厚第11頁/共40頁肺功能IPF典型的肺功能變?yōu)橄拗菩酝庹系K，肺總量(TLO)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)在所有IPF患者的病程進展中都會有下降運動試驗:氣體交換異常(如低氧血癥或肺泡一動脈的氧梯度增大)是IPF的標志典型的變化包括運動耐力明顯受限、PAO2-PaO2增寬、呼吸性堿中毒、氧耗量降低、死腔通氣量(VD/VA)增大、一定的氧耗水平時每分鐘通氣量增加、脈搏增快。第12頁/共40頁支氣管肺泡灌洗液檢查（BALF）意義：縮小彌漫性間質(zhì)性疾病診斷范圍即排出其他肺疾?。ㄈ缒[瘤、感染、嗜酸粒細胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等），但對診斷價值有限。IPF患者的BALF中中性粒細胞數(shù)增加，占細胞總數(shù)的5%以上，晚期部分患者同時出現(xiàn)嗜酸粒細胞增加。第13頁/共40頁組織病理學改變

肺活檢被認為是診斷IPF的金標準。隨著胸腔鏡應用日趨成熟，經(jīng)胸腔鏡肺活檢成為IPF肺活檢的首選方法，IPF的組織學診斷率將大大提高。活檢標本應從不同的部位取材。明顯異常部位、正常肺組織及二者的過渡區(qū)域都應取材活檢，其中以HRCT上呈毛玻璃樣改變，即活動性炎癥部位最具診斷意義，而呈明顯的纖維化或癱痕樣組織，常無診斷意義。第14頁/共40頁組織病理學改變IPF的病理學特點是病變進展不一致，間質(zhì)的炎癥、纖維化和蜂窩變。肉眼觀察:雙肺體積縮小，重量增加，質(zhì)地較硬，臟層胸膜有局灶性癱痕形成，可見肺氣腫甚至肺大泡形。低倍鏡下:病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下及肺實質(zhì)，間質(zhì)炎癥、纖維化和蜂窩肺改變，輕重不一，新舊病變交雜分布，病變間可見正常肺組織

第15頁/共40頁組織病理學改變總之，成纖維細胞灶、伴膠原沉積的瘢痕灶，不同時相病變的共存和蜂窩病變是診斷IPF的重要依據(jù)，也是與IIP的其他類型相區(qū)別要點第16頁/共40頁血液檢查IPF的血液檢查缺乏特異性，但對排除診斷有意義?？梢娧猎隹欤N球蛋白、乳酸脫氫酶水平升高出現(xiàn)某些抗體陽性或滴度增高。第17頁/共40頁有胸科肺活檢資料的診斷標準肺組織病理學表現(xiàn)為UIP特點排除其他已知病因所致的間質(zhì)性疾病，如藥物、環(huán)境因素和風濕性疾病所致的肺纖維化肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙胸片和HRCT可見典型的異常影像第18頁/共40頁無外科肺活檢資料（臨床診斷）缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的診斷條件和至少3/4的次要條件，可臨床診斷IPF第19頁/共40頁主要診斷條件排除已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風濕性疾病肺功能表現(xiàn)異常包括限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影經(jīng)支氣管鏡活檢（TBLB）或BALF檢查不支持其他疾病的診斷第20頁/共40頁次要診斷條件年齡〉50歲隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難病程〉3個月雙肺聽診可聞及間質(zhì)性羅音第21頁/共40頁鑒別診斷脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）呼吸性細支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病（RBILD）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）隱源性機化性肺炎（COP）第22頁/共40頁脫屑性間質(zhì)性肺炎主要見于40~50歲的吸煙者，成亞急性發(fā)病胸部HRCT表現(xiàn)為彌漫性、磨玻璃樣陰影，主要集中于中下肺野肺功能為限制性通氣功能障礙低氧血癥肺活檢：間質(zhì)炎癥主要有淋巴細胞和少量漿細胞組成。第23頁/共40頁呼吸性細支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病多見于有吸煙史的患者咳嗽、運動后呼吸困難、肺部有爆裂音

HRCT顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，未見磨玻璃影肺功能為阻塞性、限制性通氣功能障礙，可有輕度的低氧血癥病理:肺泡間隔增厚、內(nèi)皮細胞增生和色素沉著的腔內(nèi)巨噬細胞第24頁/共40頁非特異性間質(zhì)性肺炎可發(fā)生于任何年齡，男性多于女性，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣短，少數(shù)患者有發(fā)熱。影像學表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影雙肺磨玻璃樣影是本病特征性表現(xiàn)病理：肺泡壁明顯增厚，呈不同程度的炎癥和纖維化．第25頁/共40頁急性間質(zhì)性肺炎原因不明，起病急劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、嚴重呼吸困難，繼只很快出現(xiàn)呼吸衰竭，半數(shù)以上辦有發(fā)熱。費不影像學表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、細結(jié)節(jié)影，急驟進展可融合成半片乃至實變影。病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷極化期改變。死亡率極高。第26頁/共40頁特發(fā)行BOOP臨床表現(xiàn)：流感樣癥狀，咳嗽、發(fā)熱、不適、疲乏和體重下降可聞及爆裂音復發(fā)性和有走性肺部陰影常見HRCT可見磨玻璃影、小結(jié)節(jié)影、支氣管壁增厚或擴張，多見于肺下野。病理可見小氣道內(nèi)和肺泡管內(nèi)顯著的肉芽組織增生，伴有周圍肺泡內(nèi)的慢性炎癥．對糖皮質(zhì)激素反應較好．第27頁/共40頁治療指征專家建議除非有禁忌證否則所有患者都應該治療禁忌：極度肥胖嚴重心臟病不能控制的糖尿病骨質(zhì)疏松嚴重蜂窩肺極度肺功能損傷

第28頁/共40頁效判療斷第29頁/共40頁進步標準▲治療后3個月、6個月個檢查1次，有下列2項（1）臨床癥狀減輕（2）胸片或HRCT示肺部病變減少（3）肺功能改善第30頁/共40頁穩(wěn)定TLC或VC變化＜10%DLco變化＜20%常規(guī)心肺運動試驗后氧飽和度無變化第31頁/共40頁無效呼吸困難和咳嗽增加胸部陰影增多或出現(xiàn)肺動脈高壓肺功能降低第32頁/共40頁治療藥物及方法糖皮質(zhì)激素治療只有10-30%的IPF患者對激素治療有反應，糖皮質(zhì)激素的作用可能是抑制炎癥，削弱活化了的淋巴細胞功能及對淋巴細胞的溶解作用。特發(fā)性肺纖維化病人的肺泡巨噬細胞有對抗糖皮質(zhì)激素的受體。雖然特發(fā)性肺纖維化病人幾乎均用過皮質(zhì)激素但很少有病例能得到完全或持續(xù)的緩解。第33頁/共40頁推薦治療方案糖皮質(zhì)激素治療方案為：強的松0.5mg/kg/d,口服四周；0.25mg/kg/d口服8周；繼之減量至0.125mg/kg/d或0.25mg/kg隔日一次。治療3個月后觀察療效。第34頁/共40頁免役抑制劑環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢霉素甲氨蝶呤第35頁/共40頁影響膠原合成或纖維化的藥物秋水件堿Ｄ－青霉胺第36頁/共40頁新的治療藥物（１）比非尼酮：制TGF-β誘發(fā)的膠原合成，減少Ⅱ和Ⅲ以及TNF-α的合成，減少細胞基質(zhì)，阻斷IPF患者的肺成纖維細胞的前纖維化細胞因子促有絲分裂作用在動物模型中可減輕其肺纖維化（２）干擾素(Interferon)：包括抑制成纖維細胞增生、膠原沉積、促進成纖維細胞降解，抑制致纖維化因子TGF-β的產(chǎn)生和活化:其他1型細胞因子IL-12、IL-18通過誘導IFN-γ而起人們試圖修飾在纖維化疾病中起重要作用的細胞因子反應，恢復平衡達到治療目的原始類型的1型細胞因子IFN-γ，有許多潛在的抗纖維化作用作用第37頁/共40頁新的治療藥物N一乙酞半朧氨酸(NAC）：體內(nèi)的氧化物和抗氧化物系統(tǒng)平衡失調(diào)是IPF的