難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病講義第1頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例資料2002.10.8IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

鞘注MTX10mg+DX5mg(10.2)BMCR12002.11.8IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

鞘注MTX10mg+DX5mg(11.30)2002.12.14Ara-C4.0gd1-32003.1.24MTN10mgd1-3,Ara-C200mgd1-7,VP-16100mgd1-32003.3.1IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-72003.4.11Ara-C4.0gd1-32003.5MTN,Ara-C,Vm-26,劑量不詳?shù)?頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例資料2003.10復(fù)發(fā)10.17IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7BM------NR11.14阿克拉霉素20mgd1-7,Ara-C100mgd1-7BM-------NR并發(fā)癥：持續(xù)高熱上頜竇感染肺部感染患者有一HLA完全相合同胞姐姐，但其體檢發(fā)現(xiàn)有“乙肝小三陽(yáng)”，HBV-DNA陰性第3頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二患者的進(jìn)一步治療選擇？

控制感染？

再次化療？造血干細(xì)胞移植？

第4頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程無(wú)效的初治病例CR后經(jīng)過(guò)鞏固強(qiáng)化治療，6個(gè)月內(nèi)首次復(fù)發(fā)在6個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)常規(guī)治療無(wú)效者再次或多次復(fù)發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在

——全國(guó)第四屆難治性白血病學(xué)術(shù)研討會(huì)，2004.3海口第5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

復(fù)發(fā)性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列條件之一）誘導(dǎo)化療獲得CR的AL患者骨髓原始細(xì)胞大于5％但少于20％，經(jīng)過(guò)一療程標(biāo)準(zhǔn)化療未獲得完全緩解。誘導(dǎo)化療獲得CR的AL患者骨髓原始細(xì)胞大于20％。髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。第6頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二難治性白血病的主要原因白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復(fù)化療誘導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細(xì)胞功能衰竭第7頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二難治性白血病的治療原則常用的方法使用無(wú)交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量化療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑新的靶向治療藥物或生物治療第8頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二復(fù)發(fā)、難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導(dǎo)治療中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導(dǎo)治療二線藥物再誘導(dǎo)治療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）第9頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二線治療方案FLAGCAGHAE第10頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二FLAG氟達(dá)拉濱（Flu）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF：150ug，q12h,D0-5第11頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20mg/d

，iv，D1-4G-CSF：150ug，q12h,D1-14第12頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HAE高三尖杉脂堿（H）：3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100mg，D1-5第13頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二復(fù)發(fā)、難治性患者再誘導(dǎo)治療后怎么辦？異基因造血干細(xì)胞移植是有可能使這些患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一方法第14頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1990年度的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Dr.E.DonnallThomas

1977年托馬斯報(bào)告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長(zhǎng)期生存，8例長(zhǎng)期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創(chuàng)了白血病治療的新紀(jì)元。

第15頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例資料54例AML，46例ALL全部為晚期病例，其中52/54例AML,38/46例ALL處于未緩解狀態(tài)10GyTBI+120mg/kgCTX為主的預(yù)處理方案GVHD預(yù)防：MTX15mg/m2，d1MTX10mg/m2，d3,6,11MTX10mg/m2/w至d100GVHD治療：ATG第16頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二治療結(jié)果6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例造血重建GVHD19例無(wú)，24例輕度，50例中、重度54例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，34例因此死亡，經(jīng)常與嚴(yán)重GVHD伴發(fā)，最常見的病原體是CMV總計(jì)31例患者復(fù)發(fā)移植前一般狀態(tài)好者有較好生存第17頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統(tǒng)異基因造血干細(xì)胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第18頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二殺傷腫瘤細(xì)胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關(guān)死亡率↑長(zhǎng)期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復(fù)發(fā)率↑長(zhǎng)期生存率？難治性白血病患者的治療矛盾腫瘤負(fù)荷高，需要強(qiáng)有力的化療清除腫瘤細(xì)胞體能狀況差，并發(fā)癥多，難以耐受大劑量化療預(yù)處理方案第19頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

NMAC/RIC-HSCT的理論基礎(chǔ)充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細(xì)胞植入,故可用減低劑量的預(yù)處理方案移植物和供者淋巴細(xì)胞輸注具有抗白血病效應(yīng),能夠逐步清除患者體內(nèi)微小殘留病變,使患者獲得長(zhǎng)期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關(guān)死亡率，有可能提高患者的長(zhǎng)期生存率。第20頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NMAC/RIC預(yù)處理方案CIBMTR的NMAC標(biāo)準(zhǔn)：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物第21頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二常用NMAC/RIC方案方案占總病例數(shù)的比例氟達(dá)拉賓±其他氟達(dá)拉賓/TBI±其他氟達(dá)拉賓/環(huán)磷酰胺±其他氟達(dá)拉賓/白消安±其他氟達(dá)拉賓/美法侖±其他10%31%17%27%15%

——CIBMTR2005年統(tǒng)計(jì)第22頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)處理強(qiáng)度對(duì)AML-NR患者療效的影響方案A方案B藥物劑量Flu100~150mg/m2Melphalan140~180mg/m2Flu120mg/m2Ara-C4g/m2IDA36mg/m23年累積復(fù)發(fā)死亡26%53%P=0.0293年累積非復(fù)發(fā)死亡39%15%P=0.036DeLimaM，Blood.2004,104:865-72.第23頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二個(gè)體化預(yù)處理方案的設(shè)計(jì)“高效、低毒”

全身放療TBI是一般白血病患者不曾采用過(guò)的治療，可以覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的處理，可能在減低劑量的情況下對(duì)耐藥的白血病細(xì)胞可以達(dá)到更好的殺傷作用TBI具有免疫清除作用，可進(jìn)一步確保供者細(xì)胞的植入。

TBI對(duì)ALL患者可能有較好的療效。第24頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測(cè)和意義造血干細(xì)胞成功植入的標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到供者完全嵌合狀態(tài)移植后穩(wěn)定的完全供者嵌合狀態(tài)是充分發(fā)揮GVL效應(yīng)清除微小殘留病變的關(guān)鍵RIC-HSCT早期難以達(dá)到完全供者嵌合狀態(tài)第25頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測(cè)和意義早期減、停免疫抑制劑或預(yù)防性DLI可促進(jìn)供者細(xì)胞的植入，可能誘發(fā)GVHD當(dāng)供者T淋巴細(xì)胞的嵌合比例小于10～20％時(shí)，即使進(jìn)行DLI也不能挽救移植物需盡早了解移植后供受者細(xì)胞比例的變化，以便盡早地干預(yù)。第26頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測(cè)美國(guó)骨髓捐獻(xiàn)者資料庫(kù)（NMDP）和國(guó)際骨髓移植登記處(IBMTR)建議：

對(duì)于采用RIC-HSCT的患者，應(yīng)當(dāng)采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)短串連重復(fù)序列，PCR-STR）更頻繁的（2－4周）監(jiān)測(cè)移植后嵌合狀態(tài)，并應(yīng)當(dāng)對(duì)特異的細(xì)胞系列進(jìn)行檢測(cè)（如T細(xì)胞）。

——AntinJH,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2001;7:473–485.

第27頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測(cè)我們的經(jīng)驗(yàn)：每2周檢測(cè)直至達(dá)到完全供者嵌合嵌合狀態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下調(diào)整免疫抑制劑

和選擇DLI時(shí)機(jī)第28頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RIC-HSCT后的GVHD急性和慢性GVHD的發(fā)生率同MAC-HSCT是相似的：II~IVaGVHD約50%III~IVaGVHD10~15%，可延遲發(fā)生GVHD的發(fā)生同GVL效應(yīng)有相關(guān)性，早期減、停免疫抑制劑，適當(dāng)誘發(fā)GVHD，可能對(duì)于預(yù)防未緩解期行RIC-HSCT的白血病患者復(fù)發(fā)有一定益處。第29頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過(guò)繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點(diǎn)和免疫反應(yīng)的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細(xì)胞增殖性疾病一樣產(chǎn)生GVL效應(yīng)CML是對(duì)免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長(zhǎng)到異基因細(xì)胞回輸后10－12周出現(xiàn)。生長(zhǎng)過(guò)快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對(duì)于腫瘤倍增時(shí)間短、腫瘤負(fù)荷高的患者療效較差。第30頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二治療時(shí)機(jī)的選擇追求“完全緩解”還是“維持體能狀態(tài)”？難治性白血病患者對(duì)再誘導(dǎo)化療的治療反應(yīng)差，緩解率低，治療相關(guān)死亡率高；體能狀態(tài)的是影響異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后的獨(dú)立因素第31頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RIC-HSCT治療難治復(fù)發(fā)白血病恰當(dāng)?shù)牟±线m的時(shí)機(jī)精心設(shè)計(jì)的預(yù)處理方案頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測(cè)下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預(yù)措施第32頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧預(yù)處理方案

氟達(dá)拉賓50mgd-7至d-3VP-160.3gd-7至d-4(總12mg/kg)TBI8GY(2GYd-2,2GYBIDd-1,2GYd0)第33頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧2003.12.31ALLO-HSCT

單個(gè)核細(xì)胞數(shù)2.6×108/kgCD+34細(xì)胞數(shù)0.98×106/kgGVHD預(yù)防CSA+短程MTX第34頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧＋13dWBC1.0×109/Ld＋22PLT52×109/L+29骨髓FISH：供者XX[996]/受者XY[4]D＋9腹瀉12次，580ml，加用甲強(qiáng)龍治療，迅速好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)其他GVHD表現(xiàn)。+51d減量至強(qiáng)的松5mgqd；CSA+31d改為口服，+117d停用第35頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧肺部霉菌感染，d+2支氣管灌洗液培養(yǎng)：熱帶念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克治療，后改為司皮仁諾；副鼻竇炎、鼻炎，各種抗生素?zé)o效，造血恢復(fù)后明顯好轉(zhuǎn)；患者乙肝全套均陰性，供者小三陽(yáng)，移植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者乙肝全套：3個(gè)抗體均陽(yáng)性。第36頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧+145天，BMFISH：XX[990]/XY[10]+146天DLICD32.5X10^5/kg+166天，BMFISH：XX[999]/XY[1]后無(wú)GVHD及復(fù)發(fā)表現(xiàn)第37頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧+46d受涼后出現(xiàn)腰骶部疼痛，低熱腰椎MRI：L1-L5椎體多發(fā)結(jié)節(jié)，T10-S3椎體信號(hào)減低?？紤]椎體真菌感染，給予司皮仁諾靜滴治療。+71天MRI：L2/3椎間盤為中心及其相鄰椎體上下緣改變，椎體周圍脂肪間隙模糊，考慮感染性病變可能大。繼續(xù)用司皮仁諾口服。+104天腰椎MRI病變范圍擴(kuò)大，考慮為葡萄球菌感染，停用司皮仁諾，可樂必妥+穩(wěn)可信治療2個(gè)月，復(fù)查MRI病變又有所好轉(zhuǎn)。第38頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例回顧轉(zhuǎn)歸

反復(fù)發(fā)生肺部感染，無(wú)明顯慢性GVHD表現(xiàn)，最終+44m因肺部感染、COPD、呼吸衰竭死亡。第39頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

減低強(qiáng)度預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植

治療難治性髓系白血病上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科第40頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例資料2003.12～2012.322例AMLFAB分型:M1,M2,M4o