生物學角看肝癌治療趨勢第1頁/共55頁從生物學角度看肝癌治療趨勢-病理學角度和生物學角度區(qū)別-從生物學角度看早診早治-從生物學角度看綜合治療-從生物學角度看傳統(tǒng)療法從生物學角度看個體化治療第2頁/共55頁病理學基礎－病理生物學基礎1900s建立在病理學基礎的努力

Eggel’sclassification(1901)

（Virchow）

1950s化療+放療+規(guī)則性切除

1960s肝移植

1970s早期診斷早期切除

1980s局部治療 目標：消滅腫瘤1990s建立在病理-生物學基礎 分子生物學＋系統(tǒng)生物學（Watson）

目標：消滅＋調變腫瘤

第3頁/共55頁建立在病理學基礎的治療成效可喜但距治愈仍相去甚遠復旦肝癌研究所住院病人1958-2006N=8303

第4頁/共55頁機體（遺傳）神經內分泌免疫代謝癌細胞微環(huán)境環(huán)境理化生物等因素病理學角度看腫瘤生物學角度看病人病理學角度主要看腫瘤生物學角度還要看整體第5頁/共55頁從病理學和生物學看肝癌的不同

病理學生物學診斷重點形態(tài)癌侵襲轉移治療目標消滅腫瘤,癌細胞改變侵襲性降低轉移潛能應用手段手,放,化,局,介分子靶向,免疫基因,瘤苗,反義預后指標形態(tài)基因/蛋白譜相關生物學特性相關生物學特性評價指標腫瘤有效率CR,PR總生存率(含帶瘤)區(qū)別 看腫瘤看病人

第6頁/共55頁從生物學角度看肝癌治療趨勢-病理學角度和生物學角度區(qū)別-從生物學角度看早診早治-從生物學角度看綜合治療-從生物學角度看傳統(tǒng)療法從生物學角度看個體化治療第7頁/共55頁5-y57.3%(n=3191)5-y30.9%(n=3478)早診早切導致手術切除療效的成倍提高復旦大學肝癌研究所(1958-2006)第8頁/共55頁肝移植擴大了早治的受益面SmallHCCwithcirrhosis

5y-66%(n=58)07Rossi5y-81%(n=120)07Vitale

Downstagebyablativether-OLT

5y-82%(n=46)vs52%

06BharatTACEpriorOLT

no

benefiteitherearlyoradvanced06LesurtelOLT+doxorubicin

nosurvivalbenefit06Soderdahl

第9頁/共55頁-05Lencioni-187例小肝癌5年48％（ChildA+單個5y-61%）

-06Cabassa–59例（3.1cm）5年43%-07Yan–266例5年43%-05Hong單個小肝癌，肝功好，RF與切除相仿

-07Zhang5年：RFA+PEI49%,RFA36%

局部治療也擴大了早治的受益面射頻消融第10頁/共55頁小肝癌各種治療的5年生存率已接近其高限射頻40％切除50％肝移植60-80％第11頁/共55頁>10cm:5y-21%5-10cm:5y-30%2-5cm:5y-56%<2cm:5y-69%更早診早治能否進一步提高療效？復旦大學肝癌研究所n=7732第12頁/共55頁33.3%58.0%1958-731974-881989-200555.2%盡管小肝癌切除例數增加10+倍但近20年的5年生存率已不再提高對亞臨床復發(fā)的再切除復旦大學肝癌研究所（1958-2005，n=2712）N=194N=2515第13頁/共55頁早診早治不能徹底解決問題小肝癌也可有很高的侵襲轉移潛能

P Genesin valueclassifiers

有轉移肝癌<0.01153無轉移肝癌小肝癌>5cm0.2347大肝癌<=5cm

Ye,etal.NatMed2003;9:416第14頁/共55頁早診早治理論主要并非因惡性程度較低而是轉移較少可能一網打盡問題切除多中心發(fā)生＋轉移移植免疫抑制下的轉移局治殘癌＋轉移趨勢病理學角度－研究消滅腫瘤新法

生物學角度－研究調變殘癌措施第15頁/共55頁從生物學角度看肝癌治療趨勢-病理學角度和生物學角度區(qū)別-從生物學角度看早診早治-從生物學角度看綜合治療-從生物學角度看傳統(tǒng)療法從生物學角度看個體化治療第16頁/共55頁

不同地區(qū)不同外因不同病人不同遺傳背景多基因參與，多階段形成涉及多個環(huán)節(jié) 肝癌的復雜性綜合治療是長遠戰(zhàn)略方向第17頁/共55頁

既是局部病變，更是全身病變

針對全身的綜合治療將被重視癌侵襲轉移可變壞＋也可變好

針對改邪歸正的綜合治療將被重視從生物學角度看今后綜合治療的趨勢第18頁/共55頁

諸多因素可能影響癌生物學特性內源-神經,內分泌,免疫,代謝,微環(huán)境外源-各種治療：如分化誘導中醫(yī)中藥：值得探索飲食 使殘癌改邪歸正第19頁/共55頁1998

高轉細胞系高轉細胞系低轉細胞系更高肺轉系較高肺轉系淋巴結轉移系1995高轉裸鼠模型較高淋轉系較低淋轉系從建模型看癌侵襲轉移潛能是可變的組織塊原位接種肺克隆體內純化體內外交替培養(yǎng)肺逐級篩選淋逐級篩選1982

裸鼠人肝癌模型MHCC97單克隆培養(yǎng)細胞懸液皮下接種定向篩選1/301/78第20頁/共55頁體外抑增殖，誘凋亡下調MMP2VEGF體內抑腫瘤

960vs2072mm3

延生存

75vs52d(P<0.01)

逆轉腫瘤引起的體重下降減少肺轉移，降低MVD(P<0.01)中藥小復方“松友飲”使肝癌轉移潛能下降第21頁/共55頁病理學角度綜合治療模式舊療法的綜合與序貫應用生物學角度綜合治療研究趨勢生物治療+常規(guī)療法生物治療劑的綜合應用合并抗炎、抗HBV/HCV治療中醫(yī)中藥 綜合治療的不同模式第22頁/共55頁11.5%1958-73(n=59)1974-88(n=323)1989-2005(n=765)縮小后切除09%16.1%降期后切除綜合和序貫應用不同療法是病理學角度綜合治療的典型例子導致不能切除肝癌預后改善復旦肝癌所（1958－2005,n1147）

0%17.3%第23頁/共55頁合并應用干擾素a

值得重視

IFN+PEI

>PEI

5y-68%(n=49):48%03Shiratori

IFN+內科消融

>單純消融

4yrecurrent47%:90%03Lin

IFN+Fu-iv

有效

03Patt

IFN+Fu-ia

對門栓有效

05Ota

06Obi

生物治療與常規(guī)療法合用第24頁/共55頁發(fā)現干擾素抑血管防肝癌轉移復發(fā)

Hepatology2000隨機分組對照試驗干擾素推遲復發(fā)提高肝癌切除后生存率

JCancerResClinOncol2006

中位生存期干擾素組63.8月

對照組38.8月第25頁/共55頁EffectofcytokinegenotypesonthehepatitisBvirus-hepatocellularcarcinomaassociation.Nietersetal.Cancer2005;103:740-8細胞免疫反應的下降（由遺傳調控）是乙肝患者發(fā)生肝癌的重要危險因素Chronicstresspromotestumorgrowthandangiogenesisinamousemodelofovariancarcinoma.

Thakeretal.NatMed2006,12:939影響神經、內分泌和免疫的慢性應激，可促進腫瘤生長和血管生成

重視全身的干預

神經免疫內分泌代謝第26頁/共55頁癌周肝免疫相關標記（含17基因）也可預測轉移CancerCell2006免疫的干預第27頁/共55頁Isinterleukin-6agender-specificriskfactorforlivercancer?Sander等Hepatology2007Weproposethatestrogen-mediatedinhibitionofIL-6productionbyKCsreduceslivercancerriskinfemales,andthesefindingsmaybeusedtopreventHCCinmales男性血清睪丸酮高為無血管侵犯早期肝癌預后差因素LinetalWorldJSurg2007

內分泌的干預第28頁/共55頁Isoleucine（異亮氨酸）,anessentialaminoacid,preventslivermetastasesofcoloncancerbyantiangiogenesis.Murata等CancerRes2007精氨酸？術后CO2<19.4mmol/L者預后差CucchettietalAnnSurg2007代謝的干預第29頁/共55頁重視抗炎/抗HBV/HCV的治療

SerumHBeAgassociatedwith

HighriskofrecurrenceinsmallHCC

Dis.FreesurvivalJHepatol2007Overallsurvival微環(huán)境的干預第30頁/共55頁中醫(yī)醫(yī)藥

創(chuàng)中國特色的重要源泉消滅腫瘤力量可能較弱-調變腫瘤可能有優(yōu)勢-可望帶瘤生存－提高總生存率第31頁/共55頁IF16.9

JClinInvest2007;117:2351IF15.5

JClinOncol2000;18:3595JClinOncol2006;24:14151IF7.7

CancerRes1994;54:448CancerRes2002;62:3920CancerRes2002;62:5204CancerRes2005;65:1035CancerRes2006;66:453CancerRes2007;67:1988CancerRes2007;67:3853IF6.3

ClinCaRes2005;11:3475ClinCaRes2007;13:1269IF5.4

Carcinogenesis2006;27:475Carcinogenesis2006;27:2455IF4.6IntJCancer2002;102:250IntJCancer2005;116:799IF4.6

Cancer2005;104:1322IF3.8

BrJPharmacol2007;150:321IF3.6

MolPharmacol2004;65:77

IF2.3LifeSci2001;69:1485LifeSci2002;71:2267LifeSci2004;75:1579近年在SCI雜志刊登的部分中藥相關癌癥研究第32頁/共55頁從生物學角度看肝癌治療趨勢-病理學角度和生物學角度區(qū)別-從生物學角度看早診早治-從生物學角度看綜合治療-從生物學角度看傳統(tǒng)療法從生物學角度看個體化治療第33頁/共55頁傳統(tǒng)療法主要建立在病理學基礎上

過去重視其療效與副反應對其生物學效應知之甚少第34頁/共55頁以手術、化療或放療治療癌癥有時可能導致癌細胞的擴散傳統(tǒng)療法

很少知道可能還有反作用第35頁/共55頁Therapy-inducedmalignantneoplasmsinNf1mutantmice

Chaoetal.CancerCell2005;8:337放療、化療均可誘導新的惡性腫瘤Therapeuticimplicationsofintrinsicorinducedangiogenicgrowthfactorredundancyintumorsrevealed

Kerbeletal.CancerCell2005;8:269抗血管生成治療，通過乏氧，可能誘導更多血管生成因子癌癥療法可治癌也可致癌或使惡性程度更高第36頁/共55頁MMP2p<0.01對照組姑息組d49姑息性切除促殘癌侵襲轉移VEGFP<=0.05第37頁/共55頁放療對殘癌轉移潛能的雙相作用近期抑制肺轉移，遠期促進肺轉移第38頁/共55頁熒光定量PCR放療后殘癌遠期轉移潛能增強與TMPRSS4上調有關第39頁/共55頁化療的生物學效應-化療增強轉移潛能01DeLarco

化療耐藥誘導上皮－間質轉變增強轉移潛能06Yang

07Kajiyama

磷酰胺預處理誘導轉移

化療的反作用

anoppositeeffectofchemotherapy

08Yamauchi

CancerRes第40頁/共55頁抗癌藥物的新思路－針對腫瘤干細胞Sidepopulation(SP)purifiedfromHCCcellsharborscancerstemcell-likepropertiesSPcellsweredetectedin PLC/PRF/5–0.80% HepG2–0% Huh7–0.25% Huh6–0%SPcellsfeaturedby Highproliferativepotential Anti-apoptoticpropertiesCellsneededfortumorformation–1x10(3)vs1X10(6)+SPcellsderivedtumor–bothSP&nonSPcellsChibaetal.Hepatology2006第41頁/共55頁

TACE促肺轉移

05Liou

TACE上調IGF-2與轉移有關01SongTACE激活HBV復制04JangTACE用常規(guī)化療量致肝損害07LuTACE的生物學效應

第42頁/共55頁從生物學角度看肝癌治療趨勢-病理學角度和生物學角度區(qū)別-從生物學角度看早診早治-從生物學角度看綜合治療-從生物學角度看傳統(tǒng)療法

從生物學角度看個體化治療第43頁/共55頁個體化治療的前提

摸清不同個體的生物學特性 預后指標 分子分型

尋找關鍵的相關分子

癌微環(huán)境（含血管內皮）機體第44頁/共55頁ab血漿骨橋蛋白與無瘤生存率呈負相關如能找到合適的亞型，應可用于臨床CheckedbeforeoperationCheckedafteroperation第45頁/共55頁153個基因的預測模型可識別具轉移傾向的肝癌患者與美國國立癌癥研究院合作NatMed2003,IF=28.6新的預測模型

（15356個基因）

總體預測準確率71%

需解決臨床轉化問題建立肝癌轉移分子分型Tobepublished第46頁/共55頁個體化治療的途徑

微觀－分子水平分子靶向治療針對單一分子針對多靶點宏觀－整體水平神經、內分泌、免疫、代謝中醫(yī)－辨證論治思想第47頁/共55頁肝癌分子靶向治療針對EGFR

ErlotinibII期臨床中等延長總生存率07Thomas

CetuximabII期臨床未見抗癌作用

07Zhu針對VEGF

PTK787增強肝動脈結扎療效06Yang

Bevacizumab+gemcitabine+oxaliplatinPhaseII,advHCC,n=30,median9.6m06Zhu針對Rafkinase

Sorafenibmodestefficacy06Abou-Alfa

Sorafenib

The1st

effectiveforadvHCC 44%increaseoverallsurvival07Bruix,Llovet第48頁/共55頁糖復合物值得重視糖復合物與轉移關系大作用廣：黏附,增殖,遷移,分化,凋亡,信號

癌進展：伴糖鏈改變－天線多，惡性高診斷用：AFPCEACA199