第四章β-內酰胺類抗生素β-LactamAntibiotics臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素

2、頭孢菌素類抗生素

3、非典型的-內酰胺類抗生素化學結構均含有β-內酰胺環(huán)，抗菌機制、耐藥機制基本相同。一、-內酰胺類抗生素的概述青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烯酸1、基本結構β-內酰胺環(huán)β-內酰胺環(huán)，為抗菌活性之關鍵。青霉素發(fā)現者、英國科學家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎

青霉素G（PenicillinG）

第一個用于臨床的抗生素結構：側鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜【藥動學】

1.囗服無效(為什么？)2.肌注吸收迅速3.分布廣，不易透過血腦屏障

4.經腎小管排泌5.延長青霉素作用時間有哪些方法？抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成→殺菌作用靶點：青霉素結合蛋白（PBPs）PBPs：細菌細胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細菌形態(tài)

和功能相關，維持細菌生命必需。其中，最重要的一種是轉肽酶。激活細菌自溶酶→細菌自溶

抗菌作用機制給藥前給藥后PG對葡萄球菌的殺菌作用抗菌特點：1.對 G＋作用強，對G－作用弱2.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱3.對人和哺乳動物細胞無影響人體細胞沒有細胞壁，不受β-內酰胺類抗菌藥的影響，故對人體幾無毒性【臨床應用】敏感菌感染的首選藥，但須病人對青霉素不過敏。

1.溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，淋球菌引起的淋??；2.白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外

毒素；3.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4.放線菌病5.預防感染性心內膜炎【不良反應】重點1.局部反應高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經炎青霉素腦?。呵蕛茸⑸浠虼髣┝快o滴引起腱反射增強、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經系統反應，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應用（4000萬U/d）致凝血障礙2.赫氏反應用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現癥狀加劇表現：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應（2）短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內毒素預防：初次小劑量給藥

表現喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴張導致循環(huán)衰竭，出現:血壓下降、脈搏細弱、心律失常等癥中樞神經系統缺氧致昏迷、抽搐等癥過敏反應預防原則一問二試三觀察四治療過敏性休克搶救原則爭分奪秒

防治：重在預防詳細詢問病史；用藥前必須皮試；青霉素需現配現用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴格掌握適應癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設備。切記！青霉素皮試劑我國從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產生嚴重過敏反應的病例還時有發(fā)生，有些病人皮試結果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴重過敏反應，甚至失去生命。由于應用PG做皮試不能檢測全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導致青霉素皮試結果不準確的原因之一。目前歐洲應用的皮試盒稱為PENKIT，美國應用的為Pre-pen皮試盒，均為多價聯合皮試劑，已經被公認為預報青霉素G和青霉素V變態(tài)反應的安全和迅速的方法。

搶救停藥；皮下或肌內注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質激素、H1-受體阻斷劑等，以增強療效，防止復發(fā)；其它：補充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機等。一定要及時!【藥物相互作用】與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營養(yǎng)液合用

1.耐酸青霉素類——苯氧青霉素類

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點：①耐酸不耐酶②可口服③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染2.耐酶青霉素類——異唑類青霉素雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特點：①耐酸耐酶②可口服，血漿蛋白結合率高，不易透過血腦屏障③主要用于耐PG的金葡菌感染④雙氯西林作用最強5.主要作用于G-菌的青霉素美西林、匹美西林、替莫西林等特點：①對G-菌產生的-內酰胺酶穩(wěn)定，對G+菌作用弱。②窄譜，主要用于G-桿菌所致的尿路感染，對銅綠假單胞菌無效。三、頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸（7-ACA），也有一個β-內酰胺環(huán)。頭孢類：7-氨基頭孢烯酸與青霉素相比它有如下特點：1、抗菌譜廣，作用強2、對-內酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過敏反應發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性頭孢菌素的分類

根據抗菌譜、對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代。吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：

頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。分布：體內分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強，

分布廣，可透過血腦屏障。3.排泄：主要經腎臟排泄。注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經膽汁排泄。體內過程1.抗菌譜：前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，對G-菌的抗菌力則一代比一代強。第四代對G+和G-菌作用都很強。2.酶穩(wěn)定性：對β-內酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對腎的毒性一代比一代低。4.體內分布：第三代和第四代都能透入腦脊液?？咕饔锰攸c重點常用頭孢菌素的分類

根據發(fā)展次序、抗菌譜、抗菌強度、對β-內酰胺酶的穩(wěn)

定性、腎毒性分為四代：第一代：頭孢噻吩,頭孢唑啉,頭孢氨芐,頭孢拉定等第二代：頭孢呋辛,頭孢孟多,頭孢克洛,頭孢丙烯等第三代：頭孢噻肟,頭孢曲松,頭孢他定,頭孢哌酮第四代：頭孢匹羅,頭孢吡肟,頭孢利定,頭孢噻利

1、第一代主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道、尿道感染。代表藥物頭孢噻吩(cefalothin,先鋒霉素I)

頭孢氨芐(cefalexin,先鋒霉素IV)——口服頭孢唑啉(cefazolin,先鋒霉素V)

頭孢拉啶（先鋒Ⅵ、泛捷復）臨床應用

2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-桿菌感染可作首選藥。對綠膿桿菌無效。用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染。代表藥物頭孢克洛（?？虅冢?/p>

頭孢呋辛酯（西力欣片）頭孢孟多——對厭氧菌有效頭孢呋辛（西力欣、力復樂、伏樂新、安可欣）口服，吸收率高

3、第三代抗菌譜廣，抗菌活性強。主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。主要治療尿路感染，以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染。對腎基本無毒性。

代表藥物：頭孢噻肟(菌必滅)頭孢曲松(菌必治)：半衰期長，是三代頭孢菌素中唯一的一種長效制劑。頭孢他定(復達欣)：目前臨床應用的頭孢菌素中對綠膿桿菌活性最強者。頭孢哌酮(先鋒必)：對大腸桿菌高度親和力，膽汁濃度高。

4、第四代主要用于第三代頭胞菌素耐藥的G-桿菌感染。對綠膿桿菌抗菌效果好，大多數厭氧菌有抗菌活性。無腎毒性。用于對其他頭孢菌素耐藥的各種感染代表藥物：頭孢甲吡唑頭孢吡肟（馬斯平）：對大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產酶株）均高效抗菌作用

抗菌譜：對G+菌包括耐青霉素金葡菌：一代>二代>三代，四代>三代對G-桿菌:一代<二代<三、四代對厭氧菌:一代<二代<三代綠膿桿菌:三、四代有效,總體三代<四代對β-內酰胺酶穩(wěn)定性:一代<二代<三、四代1.過敏反應皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數對青霉素過敏。注意：對青霉素類過敏或過敏體質者慎用，如需皮試，

應嚴格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素

休克處理方法進行搶救不良反應

2.腎臟毒性

第一代與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強腎毒性，禁止合用！第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶(先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死

3.雙硫侖（disulfiram）樣反應

應用某些含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素（頭孢孟多，頭孢哌酮）或頭霉素類（頭孢美唑）期間飲酒（即使量很少），因該基團可抑制乙醛（乙醇）脫氫酶，使體內乙醛蓄積而產生難受的“宿醉樣”現象，與應用于戒酒的藥物“戒酒硫”產生的反應相似，又名戒酒硫樣反應。4.胃腸道反應及菌群失調大劑量長期應用可致菌群失調，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等5.凝血功能障礙因菌群失調致VitK缺乏，凝血因子合成障礙，凝血功能障礙，可導致嚴重出血6.其它：肝臟毒性，造血系統毒性各代頭孢菌素的特點小結四、其他-內酰胺類化學結構：

-內酰胺環(huán)

雜環(huán)藥物分類：（一）碳青霉烯類（二）單環(huán)-內酰胺類（三）-內酰胺酶抑制劑（四）氧頭孢烯類（五）頭霉素類（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)特點：高效、廣譜、耐酶。對厭氧菌是-內酰胺類中作用最強者。代謝：易被腎脫氫肽酶降解失活。應用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁1:1混合成注射劑稱為泰能。臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。美羅培南（meropenem)

抗菌作用與亞胺培南相似，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，無需與西司他丁合用

（二）單環(huán)-內酰胺類氨曲南（aztronam）——人工合成對G-菌作用強，對G+菌耐藥，對腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感對-內酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協同作用臨床療效好，不良反應少與青霉素及頭孢類無交叉過敏性，用于對青霉素過敏的患者，也作為氨基苷類的替換藥。（三）-內酰胺酶抑制劑

克拉維酸（clavulanicacid,棒舒巴坦（sulbactam）他唑巴坦（tazobactam）1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內酰胺酶，保護-內酰胺類抗生素免受水解；2、對質粒編碼的-內酰胺酶敏感，對染色體介導的-內酰胺酶作用弱；3、與-內酰胺類抗生素聯合用于敏感菌所致的感染復方制劑奧格門?。╝ugmentin）克拉維酸鉀+阿莫西林（1:2）泰門?。╰imentin）克拉維酸鉀+替卡西林（1:15）優(yōu)立新（unasyn）舒巴坦+氨芐西林（1:2——復方制劑）（四）氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxe