鉑類藥品研究新進展鉑類藥物的研究新進展第1頁內容提要1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4)奈達鉑5）絡鉑及其它鉑類化合物鉑類藥物的研究新進展第2頁序言20世紀60年代，美國科學家Rosenberg在研究電場對細菌生長影響試驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細胞生長現象，從而揭開了這類獨特構型抗腫瘤藥品發(fā)展序幕。鉑類藥物的研究新進展第3頁1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進入臨床試驗，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Carboplatin，CBP）于英國上市3）1995年奈達鉑（Nedaplatin，254-S）在日本上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在德國上市；歷時40余年，先后篩選了數千種類似化合物，超出28種進行臨床試驗，其中不足10種取得上市，而得到較臨床廣泛應用僅3種。

鉑類藥物的研究新進展第4頁鉑類抗癌藥品發(fā)展

當DDP作為平面四方形簡單結構被發(fā)覺有抗腫瘤作用后，科學家就開始不懈努力地在以鉑為中心結構上極盡改變，其根本目標在于：1）降低鉑類化合物毒性；2）克服DDP在治療過程中常出現耐藥性；3）擴展鉑類化合物抗瘤譜。計其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。鉑類藥物的研究新進展第5頁順鉑類藥品：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類藥品，含環(huán)丁二羧酸基團（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類：如L-OHP、L-NDDP；四價鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。鉑類藥物的研究新進展第6頁一、順氯氨鉑

結構特點：簡單平面四方形無機化合物，反式無抗瘤活性。

經尿排出，24hrs排出18～34％，給藥后5天僅排出27～54％，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結合形式存于血漿，24hrs結合率超出90％，是不可逆性結合，結合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性非結合鉑在體內半衰期短。藥代動力學特點：DDP在人體內藥動學主要符合二室模型，主要鉑類藥物的研究新進展第7頁DDP上市至今已超出30年，但仍是當前應用最廣泛藥品之一：現已公認含鉑類方案是晚期非小細胞肺癌首選方案，亦是小細胞肺癌主要組方之一。DDP是頭頸癌單藥有效率最高藥品之一，5-Fu+DDP是頭頸癌化療標準方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途頭頸癌化療藥）。鉑類藥物的研究新進展第8頁3）鉑類（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其是非精原細胞性）、卵巢癌主要治療藥物。4）與其它化療藥聯合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等標準化療方案。5）含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤備選二線方案。鉑類藥物的研究新進展第9頁二、卡鉑（Carboplatin、CBP）

20世紀80年代由美國施貴寶、英國癌癥研究所以及TohrsonMatth-ey企業(yè)合作開發(fā)。其結構上以環(huán)丁二羧酸基團（CBDCA）取代DDP分子上兩個氯離子，增加了化合物水溶性。

藥代動力學特點：體內過程符合三室模型，T1/2α=0.2～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs，藥品總體去除率與劑量無關。

鉑類藥物的研究新進展第10頁與DDP比較，CBP有以下特點：

1）腎、耳、神經毒性顯著降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性；2）CBP幾乎全部經由腎小球濾過，所以藥品在體內存留與藥品濃度－時間曲線下面積（AUC）親密相關。當前國際上多是依據AUC計算CBP用量。3）CBP、DDP存在顯著交叉耐藥性。4）CBP含有與DDP相同抗瘤譜，二者療效相近。鉑類藥物的研究新進展第11頁CBP已在臨床廣泛應用，對于非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌（上皮起源）等可作為首選方案組成部分，有研究推薦CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細胞瘤、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為300～400mg/㎡或AUC=5～8。鉑類藥物的研究新進展第12頁三奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）由BMS與Serok企業(yè)開發(fā)第三代鉑類化合物。因為所含有DACH基團空間位阻作用較強，雖作用機制與順鉑類似，但表現出與DDP不一樣抗瘤活性，即與DDP無交叉耐藥性。

藥動學符合二室模型，分布相快速，排出相遲緩，半衰期24hrs，50％與紅細胞結合，50％呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達峰值，22天后血漿仍可測到鉑，紅細胞內有顯著蓄積。主要經過尿排泄，糞便排出率很低。

鉑類藥物的研究新進展第13頁活性特點：1）體外細胞試驗顯示奧沙利鉑對中等程度耐順鉑一些細胞株有很好活性,但對順鉑敏感或高度耐藥(10～20倍)細胞株,其活性與順鉑沒有顯著差異。2）奧沙利鉑分子結構有3個光學異構體，這3種異構體對各種癌細胞株含有不一樣活性，即其抗癌活性與手性選擇性相關。其中以奧沙利鉑活性最大。3）劑量限制性毒性為周圍神經毒性，而對腎功效、骨髓功效影響較小。有學者發(fā)覺L-OHP毒性反應呈時辰效應。鉑類藥物的研究新進展第14頁奧沙利鉑臨床應用（1）：1）L-OHP與5-Fu/CF聯合方案已成為結、直腸癌輔助、姑息化療一線方案之一，對比原標準方案Mayo方案療效提升，副反應降低，當前歐美正在進行含L-OHP結、直腸癌術前輔助化療方案臨床試驗；2）L-OHP與5-Fu/CF聯合方案亦成為當前胃癌化療最有效方案之一；鉑類藥物的研究新進展第15頁奧沙利鉑臨床應用（2）：3）歐洲以法國Levi教授為首研究協作組正在進行時辰化療方案臨床研究，其中包含CBP、L-OHP等藥品，依據其已完成臨床試驗發(fā)覺病人可耐受更高化療劑量，到達更加好療效；4）歐洲正進行L-OHP治療鉑類耐藥進展期卵巢癌臨床試驗，結果尚待總結；5）部分III期試驗（還未完成）提醒L-OHP對非霍奇金淋巴瘤、轉移性乳腺癌、小細胞肺癌亦有一定療效。鉑類藥物的研究新進展第16頁四、奈達鉑（Nedaplatin、254-S)由日本鹽野義制藥企業(yè)開發(fā)，1986年進行I期臨床試驗，1987年進行II期試驗，1995年上市。鉑類藥物的研究新進展第17頁藥代動力學和Ⅰ期臨床情況藥代動力學符合二室模型，T1/2α=0.1～1.0hr，T1/2β=2～13hrs，血漿中主要以游離形式存在，經尿排出為主，24hrs尿排出40～69％。狗試驗表明DDP肝外分布比NDP低；經肝動脈給藥時，NDP有相對低肝排出率,故NDP比DDP更適于動脈灌注。I期臨床試驗觀察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較顯著，胃腸反應及耳毒性較順鉑輕。II期臨床推薦劑量為80-100mg/㎡，每4周重復。

鉑類藥物的研究新進展第18頁臨床研究現況（1）：日本II期臨床研究結果（單藥治療）：1)對睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮頸癌有效率>40％；2)對卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率20～37%；3)對前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4)對胃癌、結直腸癌無活性；5)腎毒性低于DDP，骨髓毒性強于DDP。鉑類藥物的研究新進展第19頁臨床研究現況（2）：國內Ⅱ期臨床研究結果（由中山大學腫瘤中心牽頭、廣西省腫、福建省腫、湖南省腫、江蘇省腫、河南省腫、北京市腫等7家醫(yī)院）：奈達鉑對晚期非小細胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有必定療效，對食道癌療效優(yōu)于順鉑組。

對于順鉑或卡鉑耐藥非小細胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達鉑仍有一定有效率（分別為12.5%、30.8%），這說明奈達鉑與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性。

奈達鉑不良反應，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑,但胃腸道惡心、嘔吐顯著較順鉑輕，多不需要進行預防性止吐治療。奈達鉑有一定肝功效損害，但基本上是可逆輕度損害。鉑類藥物的研究新進展第20頁臨床研究現況（3）：日本進行III期臨床試驗以Nedaplatin對比DDP分別聯合CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不一樣中心進行）治療非小細胞肺癌，顯示Nedaplatin聯合方案含有不低于DDP聯合方案療效。還有部分小樣本試驗：Nedaplatin＋5-Fu治療頭頸癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、CPT-11、Taxol聯合治療婦科惡性腫瘤表現出很好療效；對頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。鉑類藥物的研究新進展第21頁國內正在進行多中心臨床研究管忠震等，奈達鉑+PTX治療初/復治III/IV期非小細胞肺癌；（隨機對照）廖美琳等，奈達鉑+NVB治療初/復治晚期不能手術非小細胞肺癌；（隨機對照）王瑞林等，奈達鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開放）正在策劃多中心研究:石遠凱：奈達鉑治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤臨床研究（隨機對照）鉑類藥物的研究新進展第22頁國外正在進行/剛結束奈達鉑研究AphaseIIstudyofNedaplatinand5-FUinMetastaticSquamousCellCarcinomaoftheEsophagus:JCOG9905Trial,MuroK.,etal.,JpnJCancerClin50(4):269-275,.ToevaluatetheefficacyandsafetyofNedaplatincombinedwith5-FUinpatientswithmetastaticesophagealcarcinoma鉑類藥物的研究新進展第23頁CombinationphaseIstudyofnedaplatinandgemcitabineforadvancednon-small-celllungcancer.KurataTet.，BrJCancer.Jun1;90(11):2092-6.ThiscombinationchemotherapywarrantsaphaseIIstudyandfurtherevaluationinprospectiverandomisedtrialswithcisplatin-orcarboplatin-basedcombinationsasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLC.鉑類藥物的研究新進展第24頁Foresophagealcancer

①Studyofnedaplatin,ADMand5-FUfortreatmentpreviouslyuntreatedesophagealcancerbyOGSG（OsakaGastrointestinalCancerChemotherapyStudyGroup）②Studyofnedaplatinand5-FUwithconcurrentradiotherapyinptswithT4esophagealcancerbyJCOG9908鉑類藥物的研究新進展第25頁Foresophagealcancer

①Studyofnedaplatin,ADMand5-FUfortreatment

previouslyuntreatedesophagealcancerbyOGSG（OsakaGastrointestinalCancerChemotherapyStudyGroup）

②Studyofnedaplatinand5-FUwithconcurrent

radiotherapyinptswithT4esophagealcancer

byJCOG9908鉑類藥物的研究新進展第26頁Forcervicalcancer

CombinationstudyusingirinotecanandnedaplatinforadvancedorrecurrentcervicalcancerbyM.Ohwada,etal.byH.Tsuda,etal.鉑類藥物的研究新進展第27頁五、絡鉑（樂鉑、Lobaplatin）

由德國AstaMedica開發(fā)第三代鉑化合物。藥代動力學特點：靜注后在血中以原形在，1hr后約25％與血清蛋白，主要經腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/㎡。國外II期臨床試驗按推薦II期劑量50mg/㎡，每3～4周重復給藥。劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內Lobaplatin含量相關，腎毒性、神經毒性輕，有中等程度胃腸反應。與DDP不完全交叉耐藥。

鉑類藥物的研究新進展第28頁臨床研究現況：1）國外II期以單藥治療初治食管癌及復發(fā)性卵巢癌有效率分別為5/18(28%)、5/21(24％)。2)在我國進行II期臨床試驗：單藥對小細胞肺癌初治及復治有效率分為42.5％、40％，單藥治療晚期乳腺癌有效率為53.5％，復治乳腺癌有效率28.6％，與文件中ADM療效相近。3)已在我國上市，同意適應癥是：轉移性乳腺癌、晚期小細胞肺癌、慢性粒細胞白血病。鉑類藥物的研究新進展第29頁已上市鉑類比較順鉑卡鉑奧沙利鉑奈達鉑樂鉑同意上市抗瘤譜廣泛應用于各種實體瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順鉑基本一致大腸癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小細胞肺癌主要毒副反應胃腸道毒性及耳、腎、肝毒性顯著骨髓抑制，主要為白細胞下降主要為周圍神經毒性主要為血小板下降胃腸道及耳、腎毒性顯著低于順鉑主要為血小板下降胃腸道反應中等用量（mg/m2）80-100300-4005080-10050鉑類藥物的研究新進展第30頁六、賽特鉑（Satraplatin，JM26）

由英國JohnsonMatthey企業(yè)與施貴寶骨髓聯合開發(fā)，是第1個進入臨床試驗口服鉑類化合物。I期臨床發(fā)覺藥動學存在非線形關系，未到達最大耐受劑量即停頓研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有顯著腎、神經、耳毒性。推薦II期臨床劑量為120mg/㎡/d×5天，每4周重復。鉑類藥物的研究新進展第31頁臨床研究現況：1）II期治療小細胞肺癌有效率31％，治療非小細胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）當前正進行針對耐激素前列腺癌III期臨床試驗?，F仍未上市。鉑類藥物的研究新進展第32頁七、WA2114R

日本開發(fā)第2代鉑化合物。藥代動力學特點：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.2～92.2％。劑量限制性毒性為白細胞下降，最大耐受劑量>1g/㎡，無神經、腎、耳毒性，胃腸反應較輕。II期臨床劑量800～1000mg/㎡，每3～4周給藥2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細胞肺癌、子宮頸癌、小細胞肺癌療效欠佳。當前正進行III期臨床試驗觀察卵巢癌療效。

鉑類藥物的研究新進展第33頁八、SKI2053R

由韓國Sunkyorg制藥企業(yè)研發(fā)DDP類藥品。結構特點：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結構穩(wěn)定。口服后吸收快速，分布廣泛（除中樞神經系統外）。主要毒性反應：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應。劑量限制性毒性為骨髓抑制。

II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17％，現正進行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌II期臨床試驗。鉑類藥物的研究新進展第34頁九、L-NDDP

由美國開發(fā)，是第1個進入臨床試驗親脂性鉑化合物。用脂質體包裝藥品，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/㎡。II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現嚴重肺炎。未報道骨髓抑制及腎毒性。

鉑類藥物的研究新進展第35頁以下是經過I、II期甚至III期臨床試驗，因療效不著或/和難以克服副反應而淘汰鉑化合物。

1）Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現較嚴重神經毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2）Zeniplatin：II期臨床發(fā)覺骨髓抑制、腎毒性均顯著，尤其是腎毒性難以克服。3）Enloplatin：活性低，腎毒性顯著。4）NK121：II期臨床試驗療效不佳。5）DACCP（JM-82）：療效不佳，化學結構不穩(wěn)定。6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超出CBP。

鉑類藥物的研究新進展第36頁Pt(II)Cisplatin Reactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand

當前研究認為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功效基烷化劑，DNA是其作用關鍵靶點。以DDP為例，其進入體內在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽離子形式主要與DNA等生物大分子結合形成共價鍵，DNA上主要結合位點是G、AN7。（見圖示）鉑類藥物的研究新進展第37頁PtPtDNA雙鏈PtPtDNA復制受抑制因為DDP與兩個結合位點，故理論上能夠形成1）鏈內交聯2）鏈間交聯；3）DNA-蛋白質分子間交聯，使DNA鏈局部紐結或解旋，阻止DNA聚合酶推進，致使DNA復制、轉錄失敗，造成腫瘤細胞死亡。其中鏈內交聯占大部分，鏈間交聯形成不到5％?？梢娿K化合物一類周期非特異性抗癌藥品。鉑類藥物的研究新進展第38頁鉑化合物主要作用機制（2）1）體外試驗還可觀察到DDP處理后細胞表現出凋亡病理生理過程，動物試驗結果提醒鉑-DNA損傷亦可能經過細胞內信號傳導路徑產生細胞毒作用。2）有研究顯示C-jun基因可能參加鉑-DNA絡合物誘導DNA損傷。鉑類藥物的研究新進展第39頁鉑化合物毒性及防護鉑化合物主要存在以下毒性反應：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統毒性；4）神經系統毒性；5）耳毒性。鉑類藥物的研究新進展第40頁腎毒性和防護（1）腎毒性是DDP劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠曲小管和腎小球，表現為：腎小球濾過率下降，腎小管壞死，腎毒性含有劑量累積性。其主要機制可能是在于脂質過氧化反應增強，線粒體損傷尤為顯著。鉑類藥物的研究新進展第41頁腎毒性和防護（2）腎毒性防護辦法：1）水化療法可減輕但不能完全預防腎毒性發(fā)生，血清肌酐去除率并非靈敏腎功效損害監(jiān)測指標。2）抗氧化劑：針對DDP造成過氧化反應增強，許多研究設計在DDP用藥前或同時使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥品期能反抗毒性，但其結果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在各種損傷機制。鉑類藥物的研究新進展第42頁腎毒性和防護（2）3）含巰基化合物如Amifostine，在II期臨床試驗中顯示含有保護腎功效效用，但有一過性低血壓副作用。4）硒類衍生物反抗腎毒性當前正處于試驗室研究階段。5）DDP可能引致鎂丟失，應常規(guī)補充鎂。鉑類藥物的研究新進展第43頁神經系統毒性及防護

1）神經毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經炎等，周圍性損害常表現為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。神經系統損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預防或減輕。

2）L-OHP劑量限制性毒性為外周神經毒性，主要表現為肢端麻木、感覺異常，對運動神經影響較遲，毒性特點為：1有劑量蓄積效應；2在一定劑量范圍是可逆性；3嚴寒誘發(fā)或加重神經毒性。

鉑類藥物的研究新進展第44頁耳毒性

1)DDP治療過程中可出現累積性、不可逆聽力損傷，常表現為高頻部分聽力（4000～8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3～100％?？傮w上，高頻聽力喪失約占30～50％，語音聽力喪失占15～20％。2)耳毒性發(fā)生高危原因：1鉑累積劑量；2頭頸放療史；3同時使用其它有耳毒性藥品；4已發(fā)生腎功效損害者；5原有聽力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。鉑類藥物的研究新進展第45頁血液系統毒性DDP可引致三系降低，但發(fā)生幾率各有不一樣，最常見是貧血、次為血小板下降，白細胞降低較輕。CBP血液毒性強于DDP，所致血小板下降顯著。鉑類藥物的研究新進展第46頁胃腸反應及防護：

1）DDP引發(fā)胃腸反應發(fā)生率極高，表現為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐。現認為其機制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導腸中嗜鉻細胞釋放5-HT刺激迷走神經從而激活嘔吐中樞。

2）當前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預防性藥品，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效伎倆。鉑類藥物的研究新進展第47頁耐藥機制及應對策略

1）藥品攝取蓄積降低體外模型常見耐藥機制是細胞內鉑類物質蓄積降低。有學者觀察到