醫(yī)學遺傳學第三章遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎1/63DNA是遺傳信息載體，遺傳信息編碼在DNA分子核苷酸序列中，它以化學鍵形式存在于染色體上。在人類，DNA經過生殖細胞從親代向子代傳遞。遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎2/63第一節(jié)DNA分子結構與特征遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎3/63DNA分子及其結構DNA是一個雙螺旋生物大分子，其基本組成單位是單核苷酸，每個DNA分子都是由許許多多核苷酸組成多聚體。DNA分子組成和一級結構遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎4/63核酸組成成份核酸nucleicacid核苷酸nucleotide核苷nucleoside磷酸phosphate堿基base戊糖amylsugar嘌呤purine嘧啶pyrimidine核糖ribose

脫氧核糖deoxyribose遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎5/63堿基嘌呤（purine）腺嘌呤(adenine，A)鳥嘌呤(guanine，G)遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎6/63堿基嘧啶（pyrimidine）尿嘧啶(uracil，U)胸腺嘧啶(thymine，T)胞嘧啶(cytosine，C)遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎7/63DNA雙螺旋結構DNA分子及其結構1953年，Watson和Crick提出遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎8/63DNA雙螺旋結構DNA分子及其結構DNA(deoxyribonucleicacid)核酸基本單位單核苷酸nucleotide戊糖脫氧核糖磷酸堿基嘧啶：ＴＣ嘌呤：ＡＧ遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎9/63DNA雙螺旋結構DNA分子及其結構核苷(ribonucleoside)形成堿基和核糖（脫氧核糖）經過糖苷鍵連接形成核苷（脫氧核苷）。核苷：AR,GR,UR,CR脫氧核苷：dAR,dGR,dTR,dCR11遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎10/63DNA雙螺旋結構DNA分子及其結構核苷酸(ribonucleotide)形成核苷(脫氧核苷)和磷酸以磷酸二酯鍵連接形成核苷酸)脫氧核苷酸)。核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脫氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎11/633’5’磷酸二酯鍵5′3′遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎12/63DNA雙螺旋模型特點DNA分子及其結構兩條反向平行多聚核苷酸鏈沿一個假設中心軸右旋相互盤繞而形成。磷酸和脫氧核糖單位作為不變骨架組成位于外側，作為可變成份堿基位于內側。鏈間堿基按A-T，G-C配對（堿基配對標準）。螺旋直徑2nm，相鄰堿基平面垂直距離0.34nm，螺旋結構每隔10個堿基對（basepair，bp）重復一次，間隔為3.4nm遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎13/63DNA雙螺旋結構穩(wěn)定原因DNA分子及其結構氫鍵堿基堆集力磷酸基上負電荷被胞內組蛋白或正離子中和堿基處于疏水環(huán)境中遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎14/63細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式作為遺傳物質載體染色體，主要化學組成包含脫氧核糖核酸(DNA)，組蛋白，非組蛋白和少許RNA(chromatinRNA，cRNA)，在各成份含量比較中發(fā)覺，DNA和組蛋白含量靠近1:1，比值相對穩(wěn)定，而非組蛋白和cRNA含量常有較大改變，普通是隨細胞生理狀態(tài)不一樣而發(fā)生改變。遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎15/63細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式人類每個體細胞內含有兩個染色體組，每個染色體組DNA組成一個基因組(genome)，每個基因組DNA含有3.2×109bp。遺傳分子基礎單一序列(uniquesequence)重復序列(repetitivesequence)多基因家族(multigenefamily)假基因(pseudogene)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎16/63細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式遺傳分子基礎單一序列(uniquesequence)在人類基因組中約占DNA10%，是單拷貝單一序列，在一個基因組中只出現(xiàn)一次或者幾次。它們主要組成編碼蛋白質或酶基因，稱為結構基因(structuregene)。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎17/63重復序列(repetitivesequence)細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式遺傳分子基礎是指一個基因組中存在有多個拷貝DNA序列，約占人類基因組90%，這些重復序列對于維持染色體結構和穩(wěn)定、參加減數(shù)分裂時同源染色體聯(lián)會配對，甚至對基因功效調整含有主要作用。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎18/63重復序列高度重復序列(highlyrepetitivesequence)由很短堿基序列(≤200bp)組成，重復頻率很高，能夠達106以上，分散在基因組中，占基因組10%～30%。高度重復次序主要功效為參加維持染色體結構，如組成著絲粒、端粒等間隔結構基因并參加減數(shù)分裂時染色體配對。遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎19/63重復序列中度重復序列(intermediaterepetitivesequence)在人類基因組內散在或成簇存在、長度大于300bp一些次序，約占基因組總DNA30%。短分散元件(SINE)：Alu家族(Alufamily)長分散元件(LINE)：KpnⅠ家族遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎20/63細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式遺傳分子基礎多基因家族(multigenefamily)指由一個祖先基因(ancestralgene)經過重復和變異所產生一組起源相同、結構相同、功效相關基因。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎21/63遺傳分子基礎兩種類型多基因家族基因家族各個組員含有幾乎相同堿基次序，串聯(lián)排列集中在一條染色體上，稱為基因簇(genecluster)，同時發(fā)揮作用，合成一些蛋白質。一個基因家族分為若干群，成簇地分布在幾條不一樣染色體上，編碼序列雖有差異，但編碼是一組功效上親密相關蛋白質。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎22/63細胞內遺傳物質——DNA分子存在形式遺傳分子基礎假基因(pseudogene)在多基因家族中，有些組員不含有任何功效，這些基因被稱為假基因。假基因是一個核苷酸序列同對應正?；蚧鞠嗤荒芎铣晒πУ鞍踪|失活基因，慣用符號ψ表示。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎23/63第二節(jié)遺傳基本單位——基因結構及其功效遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎24/63遺傳分子基礎基因(gene)遺傳基本單位——基因基因是合成一個有功效多肽鏈或者RNA分子所必需一段完整DNA序列。產物類別：蛋白質基因和RNA基因產物功效：結構基因和調整基因醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎25/63遺傳分子基礎斷裂基因(splitgene)真核生物基因分子結構特征E1E2E3I1I2ExonIntronGT-AGlaw醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎26/63遺傳分子基礎側翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結構特征CAATboxGCboxTATAboxExonIntron開啟子(promoter)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎27/63CAATboxGCboxEnhancerTATAboxExonIntron遺傳分子基礎側翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結構特征增強子(enhancer)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎28/63CAATboxGCboxAATAAAEnhancerTATAboxExonIntron遺傳分子基礎側翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結構特征終止子(terminator)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎29/63第三節(jié)DNA復制遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎30/63遺傳分子基礎DNA復制(replication)DNA復制DNA分子合成一個與自己相同DNA分子過程。其結果DNA含量增加一倍。A—TG—CC—GT—AA-TA-TA—TC—GG-CG-CA-TT—AA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-C醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎31/63遺傳分子基礎半保留復制DNA復制復制子(replicon)復制叉(replicationfork)TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CTATAATCGGCTATAAA

C

G

CTTGCG醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎32/63遺傳分子基礎DNA復制復制子(replicon)復制叉(replicationfork)TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CTATAATCGGCTATAAA

C

G

CTTGCGCGGCATATAA

C

G

CTTGCG半保留復制醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎33/63遺傳分子基礎DNA復制復制子(replicon)復制叉(replicationfork)半保留復制TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CA—TG-CAAA-TA-TA—TC—GC—GG-CG—CA-TTTA—TG-CC—GA-TA-TA—TC—GG-CG—CA-T醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎34/63遺傳分子基礎DNA復制復制半不連續(xù)性3553醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎35/633553遺傳分子基礎DNA復制復制半不連續(xù)性前導鏈

崗崎片段后隨鏈復制叉復制子醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎36/63第四節(jié)基因表示遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎37/63遺傳分子基礎基因表示基因表示(expression)是DNA分子中所蘊藏遺傳信息經過轉錄和翻譯形成含有生物活性蛋白質或經過轉錄形成RNA發(fā)揮功效作用過程。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎38/63遺傳分子基礎基因表示在原核生物中，轉錄和翻譯兩個過程是同時進行，伴隨mRNA轉錄，核糖體即與之結合，伴隨mRNA逐步加長而與核糖體相結合成多聚核糖體，并進行翻譯產生蛋白質。在真核生物中，結構基因轉錄和翻譯是在不一樣時間，不一樣地點進行。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎39/63遺傳信息傳遞遺傳分子基礎基因表示逆轉錄DNARNA蛋白質復制轉錄翻譯復制信息流(informationflow)中心法則醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎40/63遺傳分子基礎基因表示轉錄(transcription)是指按照基因核苷酸次序合成mRNA分子過程，是基因表示第一步。真核生物基因轉錄是在細胞核中進行?；蜣D錄醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎41/63遺傳分子基礎基因表示轉錄以DNA反編碼鏈為模板，從轉錄起始點開始，以堿基互補方式合成一個RNA分子，稱為核內異質RNA(hnRNA)，它包含外顯子、內含子和部分側翼次序。hnRNA要經過戴帽、剪接、加尾等加工過程才能形成成熟mRNA。基因轉錄醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎42/63遺傳分子基礎hnRNA加工剪接(splicing)GT-AG法則AT-AC內含子選擇性剪接(alternativesplicing)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎43/63遺傳分子基礎hnRNA加工戴帽(capping)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎44/63遺傳分子基礎hnRNA加工戴帽(capping)戴帽能夠有效地封閉RNA5末端戴帽使mRNA5末端得以保護，使其不再接加核苷酸戴帽使mRNA能夠被核糖體小亞基識別，并與之結合而進行翻譯醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎45/63遺傳分子基礎hnRNA加工加尾(tailing)多聚腺苷酸化(polyadenylation)反應PolyA尾能夠保持mRNA3末端穩(wěn)定，不受酶破壞PolyA尾能夠促使mRNA由細胞核轉運到細胞質中醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎46/63第五節(jié)遺傳變異分子基礎——突變

遺傳分子基礎醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎47/63遺傳分子基礎基因突變概念基因突變(genemutation)指DNA分子中核苷酸次序發(fā)生改變，造成遺傳密碼編碼信息改變，造成基因表示產物——蛋白質氨基酸改變，從而引發(fā)表型改變。基因突變普遍存在于自然界中，任何生物其基因都會以一定頻率發(fā)生突變。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎48/63遺傳分子基礎基因突變概念基因突變(genemutation)點突變(pointmutation)：基因(DNA鏈)中一個或一對堿基改變。突變基因(mutantgene)：基因突變后在原有座位上出現(xiàn)新基因。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎49/63遺傳分子基礎基因突變概念基因突變(genemutation)體細胞突變(somaticmutation)生殖細胞突變野生型(wildtype)突變型(mutant)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎50/63遺傳分子基礎誘發(fā)基因突變原因自發(fā)突變(spontaneousmutation)也稱自然突變，即在自然條件下，細胞在正常生活過程中產生，或受環(huán)境隨機作用而發(fā)生。誘發(fā)突變(inducedmutation)在誘變劑(mutagen)作用下發(fā)生。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎51/63遺傳分子基礎基因突變分子機制點突變(pointmutation)DNA分子中一個堿基對被另一個不一樣堿基對所替換，也稱堿基替換，是DNA分子中發(fā)生單個堿基改變。轉換(transition)顛換(transversion)TGCA醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎52/63遺傳分子基礎基因突變分子機制點突變(pointmutation)同義突變(samesensemutation)無義突變(nonsensemutation)

錯義突變(missensemutation)終止密碼突變(terminationcodonmutation)調控序列突變內含子與外顯子剪輯點突變醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎53/63遺傳分子基礎基因突變分子機制移碼突變(frame-shiftmutation)指DNA分子堿基組成中插入或者缺失一個或幾個堿基對，造成在插入或缺失那一點以下DNA編碼全部發(fā)生改變。醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎54/63遺傳分子基礎基因突變分子機制是指DNA鏈中一些小片段堿基序列發(fā)生缺失、重復或重排。片段突變缺失重復重排醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎55/63遺傳分子基礎基因突變分子機制指組成DNA分子中核苷酸重復序列拷貝數(shù)發(fā)生不一樣程度擴增，揭示了造成人類遺傳病一個新遺傳成份和突變機制。動態(tài)突變(dynamicmutation)醫(yī)學遺傳學遺傳的分子基礎56/63遺傳分子基礎基因突變分子機制基因突變與表型效應分子病(moleculardisease)先天性代謝缺點(inbornerrors