第四章先導(dǎo)化合物優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第1頁學(xué)習(xí)目標1．列出先導(dǎo)化合物優(yōu)化方法，了解生物電子等排原理、前藥原理。2．知道藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾各種作用，會解釋一些藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標。3．舉出藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾慣用方法，說明藥品成鹽修飾、成酯及成酰胺修飾方法和意義。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第2頁先導(dǎo)化合物優(yōu)化是在保留藥效基團主體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造.先導(dǎo)化合物優(yōu)化方法:生物電子等排、前藥設(shè)計、軟藥設(shè)計、定量構(gòu)效關(guān)系研究先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第3頁

第一節(jié)生物電子等排原理經(jīng)典生物電子等排體是指一些原子或基團，因外圍電子數(shù)目相同或排列相同，而產(chǎn)生相同或拮抗生物活性并含有相同物理或化學(xué)性質(zhì)分子或基團。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第4頁藥品設(shè)計中慣用經(jīng)典生物電子等排體

1．一價原子或基團類電子等排體先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第5頁2．二價原子或基團類電子等排體先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第6頁3．三價原子或基團類電子等排體先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第7頁4．四價原子或基團類電子等排體先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第8頁廣義等排體概念，即非經(jīng)典等排體不局限于經(jīng)典電子等排體，分子中即使沒有相同原子數(shù)、價電子數(shù)，只要有相同性質(zhì)（如大小、電荷分布、形狀等），相互替換時可產(chǎn)生相同活性或者拮抗活性，都稱為生物電子等排體。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第9頁藥品設(shè)計中非經(jīng)典生物電子等排體有：①環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)交換；②含有類似極性效應(yīng)集團交換；③官能團逆轉(zhuǎn)等。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第10頁二、利用生物電子等排原理開發(fā)成功藥品1．用生物電子等排體替換時，往往能夠得到相同藥理活性。經(jīng)過藥品設(shè)計能夠得到新化學(xué)實體或類似物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第11頁案例普魯卡因胺達克羅寧局部麻醉藥基本結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第12頁2．用生物電子等排體替換后，可能產(chǎn)生拮抗作用，經(jīng)常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類藥品。尿嘧啶抗腫瘤藥品:氟尿嘧啶先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第13頁案例對氨基苯甲酸磺胺磺胺能夠與氨基苯甲酸爭奪二氫葉酸合成酶，抑制細菌代謝過程。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第14頁3．用生物電子等排體替換后，還能改進原藥藥代動力學(xué)性質(zhì)。哌替啶安那度爾鎮(zhèn)痛藥哌替啶乙氧羰基替換成安那度爾丙酰氧基，鎮(zhèn)痛作用增強，起效更加快，時效更短。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第15頁知識鏈接:先導(dǎo)化合物產(chǎn)生路徑和方法1．從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)覺先導(dǎo)化合物。如心血管藥品利血平、抗腫瘤藥長春堿、抗瘧藥奎寧、鎮(zhèn)痛藥嗎啡、解痙藥阿托品等。2．以體內(nèi)生命基礎(chǔ)過程和生物活性物質(zhì)為基礎(chǔ)而發(fā)覺先導(dǎo)化合物。如由組胺H2受體功效和組胺結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幤?。先?dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第16頁知識鏈接:先導(dǎo)化合物產(chǎn)生路徑和方法3．基于臨床副作用觀察發(fā)覺先導(dǎo)化合物。如磺胺類抗菌藥品，對水腫病人有利尿作用，屬磺胺類藥品副作用，這是因為磺胺類藥品抑制碳酸酐酶引發(fā)，以磺胺類藥品為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第17頁知識鏈接:先導(dǎo)化合物產(chǎn)生路徑和方法4．基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化發(fā)覺先導(dǎo)化合物。如研究鎮(zhèn)靜催眠地西泮體內(nèi)代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發(fā)展為臨床用藥；5．藥品合成中間體作為先導(dǎo)化合物。如從合成五味子丙素中間體，發(fā)覺了治療肝炎降酶藥聯(lián)苯雙酯。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第18頁知識鏈接:先導(dǎo)化合物產(chǎn)生路徑和方法6．組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物。組合化學(xué)方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大化合物庫，配合高通量篩選，為人們提供了發(fā)覺和優(yōu)化先導(dǎo)化合物新路徑。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第19頁知識鏈接:先導(dǎo)化合物產(chǎn)生路徑和方法7．基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理設(shè)計先導(dǎo)化合物。如血管擔心素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑就是從其天然底物血管擔心素轉(zhuǎn)化酶結(jié)構(gòu)研究出發(fā)設(shè)計合成。8．隨機偶然發(fā)覺。如1929年，英國科學(xué)家Fleming經(jīng)過觀察接種金黃色葡萄球菌表面皿被霉菌污染后，污染物臨近細菌顯著遭到溶菌這一現(xiàn)象，揭開了青霉素類藥品研究序幕。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第20頁

第二節(jié)前藥原理藥品經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉硭幤范l(fā)揮藥理作用，則稱原來藥品為原藥，修飾后得到化合物為前藥。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第21頁前藥修飾目標（一）提升藥品選擇性（二）增加藥品穩(wěn)定性（三）延長藥品作用時間（四）改進藥品吸收，提升生物利用度（五）改進藥品溶解性（六）降低藥品毒副作用（七）消除藥品不良臭味（八）發(fā)揮藥品配伍作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第22頁（一）提升藥品選擇性己烯雌酚

己烯雌酚磷酸酯經(jīng)磷酸酯酶催化水解釋放出己烯雌酚治療前列腺癌有效藥品，但對男性有產(chǎn)生雌激素副作用輕易分布到磷酸酯酶含量較高前列腺先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第23頁（二）增加藥品穩(wěn)定性維生素A

維生素A醋酸酯維生素A易被氧化，合成品均制成維生素A醋酸酯，比天然品穩(wěn)定。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第24頁（二）增加藥品穩(wěn)定性羧芐青霉素羧芐青霉素茚滿酯對胃酸穩(wěn)定，能夠口服，改進了羧芐青霉素不耐酸，口服吸收差缺點。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第25頁（三）延長藥品作用時間氟奮乃靜用于治療精神分裂癥，作用時間僅一天。氟奮乃靜庚酸酯和氟奮乃靜葵酸酯，分別可連續(xù)藥效2～4周，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第26頁課堂互動雌二醇屬雌激素，但不穩(wěn)定，作用時間短，可考慮進行什么結(jié)構(gòu)修飾以增強穩(wěn)定性和延長藥品作用時間?先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第27頁（四）改進藥品吸收，提升生物利用度藥品要含有適當脂水分配系數(shù)，才能充分吸收，到達較大生物利用度。經(jīng)過前藥設(shè)計，調(diào)整其脂水分配系數(shù)，從而改進口服用藥吸收效率。

噻嗎洛爾

丁酰噻嗎洛爾噻嗎洛爾為β－受體阻斷劑，臨床上用于治療青光眼和降低眼壓。因為極性強和脂溶性差，難于透過角膜，將其結(jié)構(gòu)中羥基丁酸酯化后，得到丁酰噻嗎洛爾，其脂溶性增高，制成滴眼劑透過角膜能力增加4～6倍，經(jīng)酶水解再生成噻嗎洛爾而起作用。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第28頁（五）改進藥品溶解性青蒿素含有抗惡性瘧疾作用，缺點是水溶性低、不穩(wěn)定、半衰期極短。將其還原得到雙氫青蒿素，再與琥珀酸生成單酯，產(chǎn)物稱青蒿琥酯，利用琥珀酸含有雙羧基官能團，一個羧基與雙氫青蒿素形成酯，另一個游離羧基能夠形成鈉鹽，不但增加了水溶性能夠制成注射劑，而且還提升了穩(wěn)定性，延長了半衰期，在體內(nèi)經(jīng)酶作用水解、氧化為青蒿素發(fā)揮作用。臨床用于治療各種瘧疾，還含有很強退熱作用。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第29頁（六）降低藥品毒副作用美法侖氮甲

氨基是藥品中最常見基團，它是藥品與受體相互作用基團，但伯胺類藥品毒性普通較大。對氨基進行酰胺化修飾，可降低毒副作用，如抗腫瘤藥品美法侖氨基經(jīng)甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，而且可口服給藥。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第30頁（六）降低藥品毒副作用阿司匹林水楊酸含有較強酸性，使用中對胃腸道含有刺激作用，嚴重者會引發(fā)潰瘍和消化道出血對胃腸道刺激作用減小先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第31頁（七）消除藥品不良臭味苦味苦味消失先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第32頁（七）消除藥品不良臭味苦味消失先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第33頁（八）發(fā)揮藥品配伍作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第34頁（八）發(fā)揮藥品配伍作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第35頁二、藥品結(jié)構(gòu)修飾方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第36頁（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上主要作用有：1、有良好溶解性利于注射劑制備；2、有適當pH值，可降低對機體刺激性；可產(chǎn)生較理想藥理作用；3、可延長藥品作用時間。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第37頁1．酸性藥品成鹽修飾（1）羧酸類藥品：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機堿或堿性氨基酸形成鹽。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第38頁賴氨匹林先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第39頁（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥品與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第40頁（3）酰亞胺和酰脲類藥品常制成鈉鹽使用，粉針劑；酰亞胺類藥品還能夠與強堿性有機堿結(jié)合成鹽使用苯巴比妥鈉氨茶堿先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第41頁（4）酚類及烯醇類藥品酚類和烯醇類藥品酸性比較弱，如制成堿金屬鹽后，其水溶液堿性比較強，不宜在臨床上使用。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第42頁2．堿性藥品成鹽修飾可與酸成鹽。慣用無機酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；慣用有機酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第43頁（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團藥品修飾酯化和酰胺化修飾目標是：降低藥品極性、解離度或酸堿性，增加藥品穩(wěn)定性，降低藥品刺激性和改變藥品藥代動力學(xué)性質(zhì)等。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第44頁1．含有羧基藥品修飾主要是酯化。最常見形成酯為甲醇酯和乙醇酯。頭孢呋辛酯先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第45頁2．含有羥基藥品修飾酯化修飾與羥基生成無機酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見修飾目標：為了增強含羥基藥品穩(wěn)定性，改變其溶解性先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第46頁先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第47頁案例討論布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對胃腸道有刺激性，成酯修飾，能降低什么副作用？在使用上會帶來方便嗎？

布洛芬布洛芬成酯修飾產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第48頁3．含有氨基藥品修飾含有氨基藥品修飾能夠增加藥品組織選擇性，降低毒副作用，延長藥品作用時間，增加穩(wěn)定性等。氨基修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進行酰胺化。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第49頁對氨基水楊酸苯甲酰氨基水楊酸先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第50頁（三）成環(huán)和開環(huán)修飾阿普唑侖

阿普唑侖開環(huán)產(chǎn)物和鹽酸成鹽先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第51頁知識鏈接：軟藥、硬藥和定量構(gòu)效關(guān)系軟藥設(shè)計是近年來提出，軟藥是一類本身含有治療活性藥品，在體內(nèi)以可預(yù)料和可控制方式，代謝成為無毒和無藥理活性代謝產(chǎn)物。通常是在原藥分子中設(shè)計極易代謝失活部位，稱為軟部位。軟藥縮短了藥品在體內(nèi)過程，而且防止了有毒代謝中間體形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥品毒副作用，提升了治療效果。硬藥與軟藥相反，硬藥是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄藥品，或者是不易代謝，需經(jīng)過多步氧化或其它反應(yīng)而失活藥品。但在實際藥品開發(fā)中，因為體內(nèi)酶作用很強，使得開發(fā)成功硬藥數(shù)量非常有限。定量構(gòu)效研究是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來表示同類藥品結(jié)構(gòu)改變后活性改變，20世紀60年代發(fā)展起來一個研究先導(dǎo)化合物方法。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第52頁先導(dǎo)化合物優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾生物電子等排原理經(jīng)典生物電子等排體一價原子或基團類、二價原子或基團類、三價原子或基團類、四價原子或基團類電子等排體等非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)和非環(huán)結(jié)構(gòu)交換、類似極性效應(yīng)基團交換、官能團逆轉(zhuǎn)等前藥原理結(jié)構(gòu)修飾方法成鹽修飾、酯化修飾、酰胺化修飾、成環(huán)和開環(huán)等結(jié)構(gòu)修飾作用提升藥品選擇性增加藥品穩(wěn)定性延長藥品作用時間改進藥品吸收改進藥品溶解性降低藥品毒副作用消除藥品不良臭味發(fā)揮藥品配伍作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第53頁

目標檢測

一、填空題1．先導(dǎo)化合物優(yōu)化包含

、

、

等方法。2．藥品結(jié)構(gòu)修飾是指

。3．結(jié)構(gòu)修飾方法有

、

、

和

。4．前藥是指

。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第54頁二、選擇題（一）A型題（最正確選擇題）1．以下對前藥描述正確是（）A．本身含有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物藥品B．在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄藥品C．在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用化合物D．在生物體中發(fā)覺含有生物活性化合物E．又稱為先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第55頁2．以下基團不屬于生物電子等排體是（）A．－Cl－CH3B．－S-－CH=CH-C．－H－O－D．－N=－CH=E．－NH2－OH3．抗代謝抗腫瘤藥品氟尿嘧啶設(shè)計應(yīng)用了以下哪種方法（）A．藥品潛伏化B．生物電子等排原理C．軟藥D．前藥原理E．硬藥4．藥品結(jié)構(gòu)修飾方法不包含（）A．成鹽B．酯化C．酰胺化D．環(huán)化E．氧化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第56頁5．將藥品進行成酯修飾可能會使藥品發(fā)生以下哪種改變?（）。A．可能會降低刺激性B．細胞外發(fā)揮作用C．消除其脂溶性D．增加其水溶性E．縮短藥品作用時間6．要降低藥品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，能夠采取以下哪種辦法?（）A．引入增加脂溶性基團B．引入季銨基團C．降低藥品解離度D．提升藥品脂水分配系數(shù)E．進行成酰胺修飾先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第57頁7．將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目標是（）A．降低藥品毒副作用B．延長藥品作用時間C．改進藥品組織選擇性D．提升藥品穩(wěn)定性E．提升藥品活性8．將治療前列腺癌已烯雌酚進行結(jié)構(gòu)修飾，制成己烯雌酚二磷酸酯目標是（）A．改進藥品溶解度B．延長藥品作用時間C．提升藥品組織選擇性D．提升藥品穩(wěn)定性E．提升藥品活性先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第58頁（二）B型題（配伍選擇題）A．成鹽修飾B．成酯修飾C．成酰胺修飾D．開環(huán)修飾E．成環(huán)修飾9．（）10.（）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第59頁A．改變藥品動力學(xué)性質(zhì)B．減小藥品毒副作用C．增強藥品化學(xué)穩(wěn)定性D．延長藥品作用時間E．提升藥品選擇性11．利用腎臟中γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶較豐富生化特點，將磺胺甲噁唑制成前藥N-?；?γ-谷氨酰衍生物目標是（）12．將維生素E修飾為維生素E醋酸酯（）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第60頁（三）X型題（多項選擇題）13．先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化包含（）A．生物電子等排原理B．前藥原理C．軟藥D．硬藥E．定量構(gòu)效關(guān)系研究14．藥品結(jié)構(gòu)修飾目標有（）A．改變藥品動力學(xué)性質(zhì)B．減小藥品毒副作用C．增強藥品化學(xué)穩(wěn)定性D．減小藥品水溶性E．改變藥品不良臭味先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)第61頁15．藥品進行成鹽修飾描述正確是（）A．有良好溶