2023年康諾亞研究報(bào)告深度布局生物制藥全產(chǎn)業(yè)鏈1.康諾亞：聚焦自免腫瘤雙賽道，秉持創(chuàng)新差異化戰(zhàn)略布局康諾亞成立于2016年，是一家專注于自主發(fā)現(xiàn)及開發(fā)自體免疫及腫瘤治療創(chuàng)新生物療法的生物科技公司，深度布局生物制藥全產(chǎn)業(yè)鏈，擁有高效集成的內(nèi)部研發(fā)實(shí)力，自主創(chuàng)新能力覆蓋分子發(fā)現(xiàn)、工藝開發(fā)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)藥品開發(fā)全周期，加速推動(dòng)抗體藥物研發(fā)的源頭創(chuàng)新。目前，康諾亞針對(duì)自身免疫和腫瘤領(lǐng)域搭建起多元化且具世界范圍競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品管線，高效推進(jìn)多項(xiàng)創(chuàng)新產(chǎn)品臨床研究。自主研發(fā)的一類創(chuàng)新藥逾30項(xiàng)，其中9項(xiàng)已進(jìn)入不同階段臨床研發(fā)。推薦理由：1.公司差異化布局自身免疫疾病領(lǐng)域，CM310有望成為首款上市的IL-4Rα抗體，針對(duì)特應(yīng)性皮炎、鼻竇炎鼻息肉、哮喘等多個(gè)適應(yīng)癥開發(fā)布局，市場(chǎng)潛力巨大（目前唯一一款上市的IL4R單抗度普利尤，22年銷售超80億歐元）。國(guó)內(nèi)空間大格局好，有望成為新一代大單品；布局TSLP（AD、哮喘）、MASP2（IgA腎?。D38（系統(tǒng)性紅斑狼瘡），產(chǎn)品梯隊(duì)豐富。2.Claudin18.2ADC全球領(lǐng)先，超11億美金總價(jià)成功將授權(quán)給阿斯利康，胃癌市場(chǎng)仍有較大未滿足臨床需求，未來潛力巨大。3.公司處于產(chǎn)品驗(yàn)證到商業(yè)化的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)，未來有望持續(xù)成長(zhǎng)為新一代平臺(tái)型pharma藥企。1.1.高速發(fā)展的創(chuàng)新藥小巨頭，核心管線處于三期康諾亞于2016年9月在成都高新區(qū)天府生命科技園成立，并于2021年7月在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市，2022年3月正式納入港股通。在上市前，康諾亞共已順利完成4輪融資，累計(jì)籌集2.3億美元。目前，公司在成都、上海、北京三地建立了研發(fā)及臨床中心，全力推進(jìn)在研產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度。公司的核心管線CM310針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎和慢性鼻竇炎伴鼻息肉兩項(xiàng)適應(yīng)癥均進(jìn)入III期臨床階段，計(jì)劃今年提交上市申請(qǐng)。CMG901（Claudin18.2ADC）進(jìn)度領(lǐng)先，已發(fā)表數(shù)據(jù)并將全球權(quán)益授權(quán)成功授權(quán)給阿斯利康。股權(quán)架構(gòu)清晰穩(wěn)定。公司公告顯示，截至2022年6月30日，在康諾亞生物的股東架構(gòu)中，BoChen博士(陳博博士)透過Moonshot控制公司約27.86%的股份，Moonshot的股東為BoChen博士、Toscano女士(ChangyuWang博士的配偶)、徐剛博士、賈茜博士，分別持有Moonshot約65.36%、13.31%、13.31%、8.02%的股份。BoCHEN博士作為信托顧問能夠行使EagleHero所持股份所附帶的表決權(quán)。此外，股東架構(gòu)中持股占比超過5%的股東還包括高瓴投資(9.26%)、EagleHero(5.85%)、BoyuCapitalGroup(5.39%)。公司整體股權(quán)結(jié)構(gòu)及實(shí)際控制人清晰穩(wěn)定。1.2.頂級(jí)創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，完善的一體化平臺(tái)公司擁有頂級(jí)管理團(tuán)隊(duì)，專業(yè)背景深厚，行業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富。公司創(chuàng)始人陳博博士，曾在Trellis和StemcentRx公司從事領(lǐng)導(dǎo)生物技術(shù)藥物開發(fā)工作，而后作為董事長(zhǎng)和總經(jīng)理創(chuàng)立武漢華鑫康源生物醫(yī)藥有限公司和上海君實(shí)生物生物醫(yī)藥科技有限公司，領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)中國(guó)首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體特瑞普利單抗（拓益），具備豐富醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。公司高級(jí)副總裁王常玉博士，擁有超過24年的生物制藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，自1998年起先后在美國(guó)ChironCorporation，Medarex，BristolMyersSquibb和Pfizer擔(dān)任資深研究科學(xué)家和管理角色，曾領(lǐng)導(dǎo)世界首款PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab（Opdivo）的開發(fā)。公司其他高管成員同樣具備深厚的專業(yè)背景和豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。公司廣納人才，匹配持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)展需求。截至2022年底，公司員工總?cè)藬?shù)613人，臨床開發(fā)及運(yùn)營(yíng)的員工數(shù)240+人，CMC及生產(chǎn)員工數(shù)230+人，藥物發(fā)現(xiàn)及研究人員70+人。除成都總部外，在上海、北京、武漢、廣州等地均設(shè)立辦公室。公司目前已建立起完全集成的研發(fā)平臺(tái)。這些研發(fā)平臺(tái)無縫整合得以支持關(guān)鍵藥物開發(fā)功能，包括抗體篩選、功能評(píng)估、體內(nèi)臨床前研究及生物標(biāo)志物的確認(rèn)。創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)：主要功能包括抗體篩選、工程及優(yōu)化，能夠開發(fā)具有新形式及新作用機(jī)制的抗體療法，潛在提高該療法的有效性及特異性。基于此平臺(tái)，已在公司管線中開發(fā)出多個(gè)具有不同形式的候選藥物，包括雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物及可結(jié)晶片段－功能增強(qiáng)抗體。該平臺(tái)亦由高通量的自動(dòng)抗體篩選及發(fā)現(xiàn)技術(shù)賦能，這帶來以具成本效益的方式發(fā)現(xiàn)具有高親和力的候選藥物、跨物種活性及高效的開發(fā)能力。新型T細(xì)胞復(fù)位向(nTCE)平臺(tái)：開發(fā)強(qiáng)有力及具有高度腫瘤特異性的雙特異性T細(xì)胞復(fù)位向。利用nTCE平臺(tái)開發(fā)多種銜接T細(xì)胞的雙特異性抗體，包括三款已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的CM355、CM336及CM350。于臨床前研究中，上述候選藥物均顯示出良好的T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞滅殺效果，且發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的可能性較低。生物評(píng)估平臺(tái)：負(fù)責(zé)對(duì)候選抗體藥物進(jìn)行有效評(píng)估，已開發(fā)多個(gè)使用工程化報(bào)告細(xì)胞的細(xì)胞分析，使得公司可以快速篩選及選擇具有預(yù)期生物活性的強(qiáng)效抗體。高通量篩選平臺(tái)：識(shí)別具有理想屬性的高產(chǎn)細(xì)胞系，用于進(jìn)一步以具成本效益的方式進(jìn)行開發(fā)，憑借該平臺(tái)已成功于三個(gè)月內(nèi)識(shí)別出可用于生產(chǎn)候選藥物的細(xì)胞系，可快速推進(jìn)產(chǎn)品進(jìn)入臨床前及臨床評(píng)估階段并加速藥物開發(fā)流程。公司首個(gè)符合cGMP的生產(chǎn)設(shè)施于2019年在成都市建成，總產(chǎn)能為1,600公升，將公司的候選抗體藥物供應(yīng)予多項(xiàng)臨床前及臨床研究。此外公司計(jì)劃擴(kuò)大商業(yè)生產(chǎn)能力，以進(jìn)一步提高生產(chǎn)的成本效益，成都新基地一期已于2022年底竣工投產(chǎn)，將提供16,000升產(chǎn)能。所有基地的設(shè)計(jì)均符合國(guó)家藥監(jiān)局及FDA的cGMP規(guī)定。1.3.創(chuàng)新研發(fā)管線具備差異化特質(zhì)，積極對(duì)外合作助推商業(yè)化進(jìn)程公司持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新抗體療法，以滿足自身免疫及腫瘤治療領(lǐng)域旺盛的醫(yī)療需求。公司經(jīng)濟(jì)高效地將醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為藥物產(chǎn)品，9種候選藥物已處于臨床研發(fā)/臨床前階段，在國(guó)產(chǎn)同類別藥物或同靶點(diǎn)藥物中，均處于取得中國(guó)及/或美國(guó)IND批準(zhǔn)的前三位。自身免疫管線由IL4Rα抗體作為靶點(diǎn)的一系列差異化自身免疫產(chǎn)品組合，適用于廣泛的過敏患者群體。CM310（IL4Rα）針對(duì)成人特應(yīng)性皮炎（AD）的III期臨床完成入組，計(jì)劃2023年申報(bào)NDA；慢性鼻竇炎伴鼻息肉正在進(jìn)行III期注冊(cè)性臨床患者入組工作，計(jì)劃于2024年Q1前申報(bào)NDA；哮喘已授權(quán)石藥集團(tuán)，目前進(jìn)入關(guān)鍵II/III期臨床階段，過敏性鼻炎獲批IND。CM326（TSLP）于2022年上半年啟動(dòng)治療中重度AD適應(yīng)癥的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)，并同步于2022年下半年啟動(dòng)了治療成年人AD的II期臨床試驗(yàn)；于2022年中啟動(dòng)治療CRSwNP的Ib/IIa臨床試驗(yàn)，并于2023年2月完成了該臨床試驗(yàn)的患者入組工作。CM313（CD38）：系統(tǒng)性紅斑狼瘡正在進(jìn)行Ib/IIa期試驗(yàn)。CM338（MASP-2）針對(duì)IgA腎病的II期臨床試驗(yàn)于2023年3月啟動(dòng)。腫瘤管線以Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物(CMG901)及于公司自有的nTCE平臺(tái)開發(fā)的多種雙特異性抗體為亮點(diǎn)，囊括多模態(tài)抗體療法的腫瘤治療產(chǎn)品組合。1）CMG901（CLDN18.2ADC）于2023年1月發(fā)表了針對(duì)末線胃癌患者的一期數(shù)據(jù)，2月宣布將全球權(quán)益授權(quán)給阿斯利康。目前已完成I期劑量爬坡試驗(yàn)的患者入組，正在進(jìn)行劑量擴(kuò)增試驗(yàn)的患者入組。2）CM313（CD38）正在進(jìn)行治療多發(fā)性骨髓瘤的I期劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。3）三款雙抗CM355（CD20xCD3）、CM336（BCMAxCD3）和CM350（GPC3xCD3）均處于臨床I期爬坡階段。目前康諾亞已與多家企業(yè)建立起廣泛且深度的戰(zhàn)略合作關(guān)系，通過與石藥集團(tuán)、樂普生物、天廣實(shí)及諾誠(chéng)健華等強(qiáng)強(qiáng)合作，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)在新藥研發(fā)領(lǐng)域上的合作共贏，共同致力于探索一條更高效的創(chuàng)新藥，尤其是同類首創(chuàng)藥物的研發(fā)路徑，滿足中國(guó)以及全球患者尚未滿足的臨床需求。針對(duì)核心產(chǎn)品，未來更有可能與國(guó)際大藥企合作，將產(chǎn)品推向海外市場(chǎng)。2.CM310：國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先IL4R，空間大格局好CM310是公司自主研發(fā)的、以人IL-4受體α亞基（IL-4Rα）為靶點(diǎn)的創(chuàng)新型人源化單克隆抗體。目前全球范圍內(nèi)IL-4Rα靶點(diǎn)僅度普利尤單抗一款獲批，CM310針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎和慢性鼻竇炎伴鼻息肉兩項(xiàng)適應(yīng)癥均進(jìn)入III期臨床階段，計(jì)劃今年提交上市申請(qǐng)，未來市場(chǎng)空間巨大。2.1.IL-4R產(chǎn)品全球銷售增長(zhǎng)迅猛，CM310國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先IL-4Rα靶點(diǎn)作用機(jī)制：IL-4(白細(xì)胞介素-4)和其密切相關(guān)的細(xì)胞因子IL-13(白細(xì)胞介素-13)對(duì)B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有多種生物學(xué)和免疫調(diào)節(jié)功能。IL-4Rα是一種I型跨膜蛋白，可以通過結(jié)合IL-4和IL-13來調(diào)節(jié)B細(xì)胞中IgE抗體的產(chǎn)生。IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受體，是IL-4和IL13介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)以及其效應(yīng)功能的關(guān)鍵組成部分。IL-4Rα的等位基因變異與特應(yīng)性有關(guān)，特應(yīng)性可能表現(xiàn)為過敏性鼻炎，鼻竇炎，哮喘或濕疹的病癥。全球首個(gè)且目前唯一一個(gè)針對(duì)IL-4Rα的全人源抗體—度普利尤單抗，是由再生元的VelocImmune平臺(tái)開發(fā)，其針對(duì)IL-4Rα上同時(shí)結(jié)合IL-4及IL-13的亞基，因此能夠同時(shí)阻斷IL-4及IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。度普利尤單抗于2009年首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2017年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2020年6月國(guó)內(nèi)首次獲批，用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎。度普利尤單抗銷售增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁。目前由賽諾菲和再生元共同銷售，已在美國(guó)、歐盟國(guó)家、日本及中國(guó)等多個(gè)國(guó)家獲批上市。2022年，度普利尤單抗的全球銷售額為82.93億歐元，同比增長(zhǎng)43.8%。隨著過敏性疾病的醫(yī)療需求不斷增長(zhǎng)、度普利尤單抗批準(zhǔn)的適應(yīng)癥迅速擴(kuò)展以及度普利尤單抗用于兒童及青少年，預(yù)計(jì)其強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭將繼續(xù)，賽諾菲給出了2023年100億歐元的銷售指引?？抵Z亞CM310國(guó)產(chǎn)IL-4Rα領(lǐng)先藥物。目前已針對(duì)特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘等開展數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并于2022年6月獲CDE授予突破新治療藥物認(rèn)定資格，AD適應(yīng)癥已完成3期臨床入組，并計(jì)劃于2023年申報(bào)NDA。從全球藥品研發(fā)進(jìn)度來看，除已上市的度普利尤單抗外，CM310進(jìn)度最快。2.2.特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)大，CM310有望成為BIC產(chǎn)品特應(yīng)性皮炎（atopicdermatitis，AD）患者基數(shù)龐大，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)約6.49億人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)7.55億人；我國(guó)AD患病率近10年來增長(zhǎng)迅速，2020年我國(guó)特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)約6740萬人，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至8170萬人。兒童及青少年患病率高，人數(shù)占比約50%。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究顯示，兒童患病率高達(dá)15%至20%，成人患病率為10%，全球范圍內(nèi)兒童及青少年AD患者人數(shù)超過50%。默沙東診療手冊(cè)報(bào)道，特應(yīng)性皮炎通常在嬰兒期發(fā)病，最早在3個(gè)月大時(shí)發(fā)病，絕大多數(shù)AD發(fā)病于5歲前，兒童期出現(xiàn)的AD通常在成年后會(huì)大大減輕，但成年后也可能會(huì)復(fù)發(fā)。中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）指出，2014年，我國(guó)12個(gè)城市數(shù)據(jù)顯示1-7歲兒童AD患病率達(dá)到12.94%，1-12月嬰兒AD患病率達(dá)30.48%，國(guó)內(nèi)兒童及青少年AD患者人數(shù)占比近50%。AD嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)方法較多。常用的有AD評(píng)分（SCORAD）、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（EASI）、研究者整體評(píng)分法（IGA）、瘙癢程度視覺模擬尺評(píng)分（VAS）等。根據(jù)SCORAD評(píng)分，將病情分為輕度（SCORAD：0-24分）、中度（SCORAD：25-50分）、重度（SCORAD：>50分）。疾病嚴(yán)重度評(píng)估可作為制定治療方案的依據(jù)。我國(guó)超70%的AD患者為輕度。據(jù)中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）顯示，我國(guó)輕度AD患者占比在70%以上。其中兒童AD患者病情嚴(yán)重度大多為輕度（74.6%），其次為中度（23.96%），重度較少（1.44%）。我國(guó)特應(yīng)性皮炎治療方案多樣，指南已明確梯度治療標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版），我國(guó)AD治療選擇眾多，包括基礎(chǔ)治療、外用藥物治療、系統(tǒng)治療、紫外線療法、瘙癢治療、抗微生物治療、過敏原特異性免疫治療以及中醫(yī)藥治療等。外用治療主要是外用糖皮質(zhì)激素（TCS）和外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI）；系統(tǒng)治療中常用到口服抗組胺類藥物、免疫抑制劑、生物制劑和JAK制劑等。不同嚴(yán)重程度的患者采用不同的治療方案：1）輕度患者：根據(jù)皮損及部位選擇TCS/TCI對(duì)癥治療，必要時(shí)口服抗組胺藥治療合并過敏癥(蕁麻疹、過敏性鼻炎)或止癢，推薦使用第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥治療；對(duì)癥抗感染治療。2）中度患者：根據(jù)部位選擇TCS/TCI控制癥狀，必要時(shí)濕包治療控制急性癥狀；TCS/TCI主動(dòng)維持治療，NB-UVB或UVA1治療。3）重度患者：住院治療，系統(tǒng)用免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯，短期用糖皮質(zhì)激素（控制急性嚴(yán)重頑固性皮損），生物制劑Dupilumab，UVA1或NB-UVB治療。2.2.1.IL-4Rα靶點(diǎn)治療AD療效顯著，安全性優(yōu)當(dāng)前治療市場(chǎng)存在巨大未被滿足的臨床需求。目前臨床上以外用藥、激素和免疫抑制劑為主。這些方式單獨(dú)使用對(duì)輕度患者有一定效果，但對(duì)中重度患者僅依靠外用藥物控制效果不佳。IL-4Rα靶點(diǎn)藥物兼顧療效與安全性，在AD創(chuàng)新治療領(lǐng)域脫穎而出。在AD治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)治療方式（如糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等）療效有限，并會(huì)產(chǎn)生一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此新型治療方法應(yīng)運(yùn)而生，當(dāng)前主要以創(chuàng)新生物制劑（IL-4Rα和IL-13）與JAK小分子抑制劑為主要選擇。1）與IL13相比療效更優(yōu)：根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IL-4Rα靶點(diǎn)藥物療效優(yōu)于IL-13藥物。2）JAK被FDA賦予黑框警告，IL4R安全性更佳：雖然JAK抑制劑療效更顯著，但FDA賦予JAK安全性“黑框警告”?；趯?duì)一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)安全性的完整回顧，低劑量的Xeljanz也會(huì)增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)。FDA要求對(duì)與Xeljanz屬于同一類型的另外兩款關(guān)節(jié)炎藥物，即Janus激酶(JAK)抑制劑、Olumiant(巴瑞替尼)和Rinvoq(烏帕替尼)添加新的和更新的黑框警告。IL-4Rα靶點(diǎn)僅抑制Th2型炎癥通路，安全性優(yōu)于廣譜免疫抑制的JAK靶點(diǎn)。更適合需要長(zhǎng)期給藥的慢性AD患者，對(duì)于兒童及青少年AD患者更是如此。目前，IL4R抑制劑，JAK抑制劑均已在國(guó)內(nèi)上市，且獲批AD適應(yīng)癥，其中度普利尤2020年獲批，兩款JAK抑制劑2022年獲批，均已納入醫(yī)保。在支付方面，IL4R的價(jià)格較高，年費(fèi)約5.6萬元左右，JAK價(jià)格為2.7-2.8萬元左右。2.2.2.CM310二期數(shù)據(jù)優(yōu)異，具備同類最佳潛力CM310-AD臨床IIb期取得積極成果。CM310AD002是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIb期研究，主要用于評(píng)價(jià)不同劑量CM310治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）受試者的有效性、安全性、PK特征、PD效應(yīng)以及免疫原性。研究結(jié)果顯示：1)在治療16周時(shí)，高劑量組達(dá)到EASI-75的受試者百分比為73.1%，低劑量組為70.6%，皆顯著優(yōu)于安慰劑組的18.2%，P值均<0.0001。2)在研究者總體評(píng)估（IGA）指標(biāo)方面，高劑量組、低劑量組和安慰劑組在治療16周時(shí)達(dá)到IGA為0或1分（IGA0/1，即皮損完全清除或基本清除）的受試者百分比分別為34.6%、32.4%和9.1%，兩個(gè)劑量組皆顯著優(yōu)于安慰劑組，P值分別為0.023和0.033；3)高劑量組、低劑量組和安慰劑組在治療16周時(shí)IGA評(píng)分較基線下降≥2分的受試者百分比分別為53.8%、61.8%和9.1%，兩個(gè)劑量組皆顯著優(yōu)于安慰劑組，P值均<0.0001。4)其他療效相關(guān)指標(biāo)如EASI-90、EASI-50、瘙癢數(shù)字評(píng)估量表（NRS）、特應(yīng)性皮炎累及的體表面積（BSA）、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）均在第16周觀察到兩個(gè)劑量組皆顯著優(yōu)于安慰劑組。5)安全性方面：高劑量組、低劑量組和安慰劑組的治療期間與研究藥物相關(guān)的治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為20.0%、12.5%和12.5%，均為1或2級(jí)?；谝讶〉玫腎Ib期臨床積極數(shù)據(jù)，公司正迅速推進(jìn)CM310III期臨床試驗(yàn)。CM310AD005是一項(xiàng)評(píng)價(jià)CM310在中重度特應(yīng)性皮炎受試者中的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，主要終點(diǎn)為16周EASI75和IGA評(píng)分較基線下降≥2分的受試者百分比。該3期臨床已完成全部患者入組，計(jì)劃于2023年申報(bào)NDA。CM310-AD二期臨床數(shù)據(jù)更優(yōu)。通過橫向?qū)Ρ纫雅稊?shù)據(jù)的三款I(lǐng)L-4Rα藥物來看，CM310臨床療效（EASI-75）明顯優(yōu)于度普利尤單抗和CBP-201，且?guī)缀跖c度普利尤單抗+背景療法的效果相當(dāng)。安全性方面，CM310均無≥3TEAE發(fā)生，安全耐受性同樣優(yōu)于度普利尤單抗和CBP-201。2.2.3.CM310-AD銷售預(yù)測(cè)：峰值銷售有望超40億適應(yīng)癥獲批：成人AD適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2023年申報(bào)BLA，假設(shè)2024年獲批。兒童/青少年AD適應(yīng)癥假設(shè)23年進(jìn)入注冊(cè)臨床階段，24年申報(bào)BLA，25年獲批上市。由于同靶點(diǎn)度普利尤單抗成人和青少年適應(yīng)癥均已獲批，所以假設(shè)CM310成人AD獲批概率為80%，青少年適應(yīng)癥尚未進(jìn)入注冊(cè)期臨床，假設(shè)獲批概率為60%；IL-4Rα滲透率：IL4R類藥物在國(guó)內(nèi)上市較晚，度普利尤2020年上市，21年進(jìn)入醫(yī)保，正處于滲透爬坡的初期階段，假設(shè)2024年IL4R類藥物在中重度成人AD中滲透率為1%，青少年適應(yīng)癥獲批時(shí)間較晚，假設(shè)2025年滲透率為1.5%。假設(shè)滲透率逐步提升，成人AD滲透率提升至4.5%，兒童青少年提升至5%。CM310市占率：CM310當(dāng)前國(guó)內(nèi)進(jìn)度僅次于已上市的Dupilumab單抗，但其療效和安全性均優(yōu)于Dupilumab單抗，因此我們假設(shè)CM310市占率峰值達(dá)45%，隨后由于競(jìng)品相繼獲批，市占率略有下降。用藥價(jià)格：參考達(dá)必妥年費(fèi)7萬元的最新定價(jià)，我們假設(shè)CM310上市首年年費(fèi)用8萬元，預(yù)計(jì)25年成人AD進(jìn)入醫(yī)保，降價(jià)至4萬/年。2026年兒童及青少年AD適應(yīng)癥有望納入醫(yī)保，我們假設(shè)價(jià)格降幅為20%，年治療費(fèi)用約2.7萬元。此后價(jià)格隨著每次醫(yī)保談判而小幅降價(jià)。用藥時(shí)長(zhǎng)：假設(shè)患者全療程注射6個(gè)月后延長(zhǎng)注射周期，全年用藥時(shí)長(zhǎng)為9個(gè)月。2.3.慢性鼻竇炎伴鼻息肉國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，療效明確慢性鼻竇炎(chronicrhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病，其病因?qū)W及病理生理機(jī)制復(fù)雜。根據(jù)中國(guó)慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)，CRS在臨床上可以分為兩種類型：(1)慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(CRSsNP)；(2)慢性鼻竇炎伴有鼻息肉(CRSwNP)。這是目前國(guó)際廣泛采用的分型模式，簡(jiǎn)便實(shí)用。CRS根據(jù)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況分為：(1)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主；(2)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主；(3)淋巴細(xì)胞／漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主；(4)混合型。也有文獻(xiàn)報(bào)道將CRS分為嗜酸粒細(xì)胞性和非嗜酸粒細(xì)胞性，但尚缺乏統(tǒng)一的分型參考標(biāo)準(zhǔn)，其臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步探索。慢性鼻竇炎患者基數(shù)大。全球的慢性鼻竇炎患者人數(shù)由954.3百萬例增至2019年的10億例，預(yù)計(jì)到2024年及2030年將分別進(jìn)一步增至近11億例及近12億例。中國(guó)的慢性鼻竇炎患病率高達(dá)8%，超過1億人受到CRS的困擾。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)患者人數(shù)于2019年達(dá)到1.18億人，預(yù)計(jì)到2024年及2030年將分別增至1.27億及1.37億人。慢性鼻竇炎的典型癥狀包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛及嗅覺減退或喪失。慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）特征為鼻和鼻旁竇內(nèi)膜出現(xiàn)肉樣腫脹。慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者一般約占所有慢性鼻竇炎患者的30%。CRSwNP的組織病理學(xué)特征和浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞類型具有人種和地區(qū)的差異，白種人主要表現(xiàn)為Th2介導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，哮喘合并率高。而東亞地區(qū)(包括中國(guó)、韓國(guó)和日本)的CRSwNP中約有50％的患者表現(xiàn)為非嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，哮喘合并率較低。CRS難以治愈，缺少有效的CRSwNP治療藥物。慢性鼻竇炎是一種難以治愈的疾病，患者通常需要適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期治療計(jì)劃來控制癥狀。通常首選藥物治療方法，有時(shí)可能需要進(jìn)行手術(shù)。內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)是CRS藥物治療無效后首選的外科治療手段，目前仍缺乏針對(duì)國(guó)內(nèi)患者的有效藥物治療手段，存在巨大未滿足的臨床需求。1）糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，是CRS藥物治療體系中最重要的藥物，主要包括全身(口服)和局部(鼻用)兩種用藥方式，臨床推薦鼻用糖皮質(zhì)激素作為CRS的一線首選治療藥物，療程不少于12周。對(duì)CRSwNP患者，尤其是嚴(yán)重復(fù)發(fā)性鼻息肉患者，可給予短期口服糖皮質(zhì)激素治療。但口服糖皮質(zhì)激素治療CRSwNP的臨床療效難以維持，可導(dǎo)致息肉復(fù)發(fā)。2）鼻腔沖洗：鼻腔鹽水沖洗作為單一療法或輔助治療對(duì)成人和兒童CRS均有效，還可用作難治性鼻竇炎的長(zhǎng)期治療，以及妊娠期CRS的維持治療。CRS患者術(shù)后早期進(jìn)行鼻腔鹽水盥洗對(duì)于清除鼻腔結(jié)痂和防止粘連具有良好的效果。臨床推薦使用，療程不少于4周。3）若糖皮質(zhì)激素未達(dá)到效果，可使用生物制劑來減少息肉的大小并減輕充血，特別是對(duì)于難治性CRSwNP。4）手術(shù)治療：CRS藥物治療無效后，內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)(ESS)是首選的外科治療手段。手術(shù)的主要目的是切除鼻腔鼻竇不可逆病變，重建鼻腔鼻竇通氣引流，促使黏膜炎癥消退，促進(jìn)黏膜腺體和纖毛清除功能的恢復(fù)。目前全球范圍內(nèi)已有三款生物制劑獲批CRSwNP適應(yīng)癥，分別為羅氏/諾華的奧馬珠單抗、賽諾菲/再生元的度普利尤單抗和GSK的美泊利珠單抗。康諾亞的CM310針對(duì)CRSwNP適應(yīng)癥在2022年3月公布II期臨床數(shù)據(jù)，正在進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，計(jì)劃于2024年Q1前申報(bào)NDA。CM310-CRSwNPII期臨床取得積極結(jié)果。CM310NP001是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多次皮下給藥的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估CM310在慢性鼻竇炎伴有鼻息肉患者中的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、免疫原性，主要觀測(cè)治療16周雙側(cè)鼻內(nèi)鏡息肉評(píng)分（NPS）較基線變化及鼻塞評(píng)分（NCS）較基線變化。結(jié)果顯示：1）有效性：CM310組治療16周NPS和NCS較基線分別降低2.32和1.23，皆顯著優(yōu)于安慰劑組（分別降低0.19和0.30，P值均<0.0001），具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2）安全性：CM310組治療期不良事件(TEAE)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，無3級(jí)及以上TEAE發(fā)生，且均為短暫出現(xiàn)，未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)便自行恢復(fù)。CM310針對(duì)CRSwNP治療效果顯著優(yōu)于其他產(chǎn)品。當(dāng)前用于治療CRSwNP的創(chuàng)新生物制劑靶點(diǎn)主要以IL-4Rα、IL-5和IgE為主。通過橫向?qū)Ρ?，IL4R類療效安全性優(yōu)于其他生物制劑藥物，未來有望在CRSwNP治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位，同時(shí)CM310的二期數(shù)據(jù)療效優(yōu)異，未發(fā)現(xiàn)三級(jí)以上不良事件。CM310治療CRSwNP進(jìn)入三期，國(guó)內(nèi)同類領(lǐng)先。鑒于當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚無獲批用于治療CRSwNP的創(chuàng)新生物制劑，而CM310處于臨床3期階段（CTR20221480），國(guó)內(nèi)進(jìn)展位于第一梯隊(duì)，目前正在進(jìn)行臨床3期試驗(yàn)，計(jì)劃于2024年Q1前申報(bào)NDA。CM310-CRSwNP銷售預(yù)測(cè)：峰值銷售預(yù)計(jì)超20億元。關(guān)鍵假設(shè)：適應(yīng)癥獲批：CRSwNP適應(yīng)癥于2022年年中進(jìn)入臨床III期，因此我們假設(shè)2024年Q1前CRSwNP適應(yīng)癥申報(bào)NDA，25年獲批上市。由于同靶點(diǎn)競(jìng)品度普利尤單抗的CRSwNP適應(yīng)癥已在美國(guó)獲批，靶點(diǎn)治療能力得到驗(yàn)證，且而其數(shù)據(jù)優(yōu)異，因此我們假設(shè)獲批成功率為80%?？墒褂蒙镏苿┗颊呷藬?shù)：假設(shè)糖皮質(zhì)激素未達(dá)到效果的患者，可采用生物制劑療法，考慮到價(jià)格及可及性，假設(shè)30%CRSwNP患者可使用。IL-4Rα滲透率：由于國(guó)內(nèi)尚無獲批用于治療CRSwNP的創(chuàng)新生物制劑，且Dupilumab單抗在中國(guó)尚未針對(duì)CRSwNP適應(yīng)癥開展臨床，因此我們假設(shè)2025年IL-4Rα的初始滲透率為0.2%，隨著醫(yī)生和患者對(duì)生物制劑的逐漸了解，滲透率逐年遞增。CM310市占率：由于已上市的度普利尤單抗在國(guó)內(nèi)尚無針對(duì)此適應(yīng)癥布局，且其他IL-4Rα在研競(jìng)品針對(duì)此適應(yīng)癥均處于臨床早期階段，CM310研發(fā)進(jìn)度遙遙領(lǐng)先，因此我們假設(shè)CM310最初上市的市占率為100%，此后隨著競(jìng)品的獲批，市占率稍有下降?；颊哂盟帟r(shí)長(zhǎng)：參考CM310針對(duì)CRSwNP適應(yīng)癥的3期注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，治療周期24周（6個(gè)月），假設(shè)用藥周期為半年。2.4.呼吸系統(tǒng)疾病授權(quán)石藥集團(tuán)，哮喘二期進(jìn)行中CM310（哮喘）關(guān)鍵II/III期臨床進(jìn)行中，由石藥集團(tuán)負(fù)責(zé)。2021年3月，石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物獲得CM310在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并成為上市許可持有人(MAH)，以用于治療中重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)公司公告，此筆交易首付款和里程碑付款總計(jì)達(dá)1.7億元，包括7000萬元首付款，和1億元人民幣的開發(fā)里程碑付款。此外，津曼特生物也將根據(jù)CM310在授權(quán)區(qū)域內(nèi)的銷售額向康諾亞生物支付銷售里程碑付款和銷售提成。哮喘是一種全球性流行病，對(duì)于兒童青少年及成人均是嚴(yán)重的公共健康問題（包括重癥病例高死亡率）。2019年全球哮喘患者人數(shù)為746.4百萬例，2015年至2019年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為1.6%。中國(guó)的哮喘患病人數(shù)正在以與全球相似的增長(zhǎng)速度上升。自2015年至2019年，中國(guó)的患病人數(shù)由59.3百萬例增至63.6百萬例，年復(fù)合增長(zhǎng)率為1.8%?；加兄兄囟认幕颊呒s占全部哮喘患者的41%。根據(jù)GINA(全球哮喘療法防治創(chuàng)議)發(fā)布的《全球哮喘管理和預(yù)防策略》以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《支氣管哮喘防治指南》，哮喘治療目標(biāo)在于達(dá)到哮喘癥狀的良好控制，維持正常的活動(dòng)水平，同時(shí)盡可能減少急性發(fā)作和死亡、肺功能不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。哮喘慢性持續(xù)期的治療原則是以患者病情嚴(yán)重程度和控制水平為基礎(chǔ)，選擇相應(yīng)的治療方案。哮喘患者分級(jí)如下，輕度哮喘：經(jīng)過第1級(jí)、第2級(jí)治療能達(dá)到完全控制者；中度哮喘：經(jīng)過第3級(jí)治療能達(dá)到完全控制者；重度哮喘：需要第4級(jí)或第5級(jí)治療才能達(dá)到完全控制，或者即使經(jīng)過第4級(jí)或第5級(jí)治療仍不能達(dá)到控制者。治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物，以及重度哮喘的附加治療藥物。(1)控制藥物：需要每天使用并長(zhǎng)時(shí)間維持的藥物，這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制。(2)緩解藥物：又稱急救藥物，這些藥物在有癥狀時(shí)按需使用，通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀。(3)重度哮喘的附加治療藥物：主要為生物靶向藥物等生物制劑。中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《支氣管哮喘防治指南》主要參考了GINA發(fā)布的《全球哮喘管理和預(yù)防策略》，中美哮喘療法差異不大。當(dāng)常規(guī)治療哮喘無效時(shí)，建議應(yīng)用生物制劑。根據(jù)《生物靶向治療支氣管哮喘的研究進(jìn)展》文獻(xiàn)表示：對(duì)于主要由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的嚴(yán)重哮喘患者，抗IL5單克隆抗體是首選治療方法。對(duì)于管腔阻塞和嚴(yán)重程度可能受黏液產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞，平滑肌收縮和重塑等因素驅(qū)動(dòng)的患者，抗IL-4R單克隆抗體可能是首選治療方法。最后，明顯由過敏的臨床病史（而不只是IgE水平升高）驅(qū)動(dòng)的哮喘患者可選擇抗IgE治療，但抗IL-5單克隆抗體在其中一些患者中也可能是有效的。仍有較大為滿足臨床需求，全球多款生物制劑獲批。在患有中重度哮喘的患者中，全身皮質(zhì)類固醇的維持治療可導(dǎo)致兒童及青少年出現(xiàn)劑量依賴性生長(zhǎng)抑制以及一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)，這使其治療選項(xiàng)具有局限性。由于長(zhǎng)期給藥后的耐受性及有害副作用等多種因素，單獨(dú)通過ICS及支氣管擴(kuò)張劑治療可能不能有效控制疾病。對(duì)重度哮喘患者，生物制劑在疾病管理中起著更為重要的作用，可作為附加治療。然而中國(guó)目前僅獲批奧馬珠單抗，同時(shí)，度普利尤單抗和美泊利珠單抗III期臨床已完成，數(shù)據(jù)良好。安進(jìn)公司研發(fā)的Tezepelumab與阿斯利康研發(fā)的貝那利珠單抗也已進(jìn)入III期臨床，正在招募中。CM310目前進(jìn)入關(guān)鍵II/III期臨床階段。目前應(yīng)用于治療重度哮喘的生物制劑主要有以下幾種：(1)抗IgE單克隆抗體：可改善重度哮喘患者的癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，減少OCS和急救用藥，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率（證據(jù)等級(jí)A）,產(chǎn)品有奧馬珠單抗。(2)抗IL‐5單克隆抗體：可以減少近50%的急性發(fā)作，減少約1/3的急診或住院率，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。產(chǎn)品有美泊利珠單抗。(3)抗IL‐5R單克隆抗體：如貝那利單抗。貝那利單抗用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘療效顯著，改善患者癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，同時(shí)顯著減少口服激素的劑量。ERS/ATS難治性哮喘指南推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μL，以往有哮喘發(fā)作的重癥哮喘患者即可以使用抗IL‐5單克隆抗體和抗IL‐5R單克隆抗體治療(證據(jù)級(jí)別C)。(4)抗IL‐4R單克隆抗體：如度普利尤單抗。該藥治療后可以減少口服激素用量，減少急性發(fā)作，改善癥狀和肺功能。ERS/ATS難治性哮喘指南推薦抗IL‐4R單克隆抗體用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μL或FeNO>25ppb的重度哮喘治療（證據(jù)級(jí)別C）。度普利尤美國(guó)呼吸生物制劑市場(chǎng)排名第一。在中國(guó)，度普利尤單抗的適應(yīng)癥為6歲及以上兒童/青少年和成人中重度AD。在歐美，度普利尤單抗適應(yīng)癥還包括≥6歲兒童/青少年和成人中重度哮喘、成人慢性鼻竇炎伴鼻息肉和≥12歲青少年和成人嗜酸性食管炎。度普利尤單抗在美國(guó)呼吸領(lǐng)域生物制劑的市場(chǎng)占有率排名第一(37%)。迄今為止，已經(jīng)證實(shí)了生物制劑的安全性。目前，生物靶向制劑治療哮喘已取得了突破性進(jìn)展，通過藥物數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ蕊@示，當(dāng)前市場(chǎng)主流的哮喘藥物的療效數(shù)據(jù)（年惡化風(fēng)險(xiǎn)）均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，并且安全性與對(duì)照組相當(dāng)。希望能盡快啟動(dòng)生物制劑以改變疾病進(jìn)程，同時(shí)需要進(jìn)一步探索，并有更多大規(guī)模的臨床研究來評(píng)估各類生物靶向制劑的益處與風(fēng)險(xiǎn)。度普利尤單抗用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的關(guān)鍵III期BOREAS研究成功。成為了首款顯著改善COPD患者肺功能的生物藥。COPD是一種非常常見的慢性氣道疾病，目前無治愈辦法，僅可通過藥物治療以緩解癥狀。對(duì)于病情不太嚴(yán)重的COPD患者來說，僅使用一種支氣管舒張劑（β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物）即可達(dá)到治療目的；但是病情嚴(yán)重的患者通常需要聯(lián)用兩種以上的藥物才可以改善癥狀。數(shù)據(jù)顯示，BOREAS研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即52周內(nèi)中重度COPD的急性發(fā)作減少了30%(p=0.0005)。與此同時(shí)，第12周時(shí)Dupixent治療組患者FEV1較基線提高160mL，而安慰劑組對(duì)應(yīng)數(shù)值為77mL(p<0.0001)。此外，BOREAS研究治療達(dá)到了所有次要終點(diǎn)，包括SGRQ衡量患者的生活質(zhì)量的改善，以及ERS:COPD量表衡量評(píng)估的COPD呼吸癥狀嚴(yán)重程度的改善。安全性方面，BOREAS研究數(shù)據(jù)與Dupixent已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的安全性數(shù)據(jù)基本一致。Dupixent治療組不良事件(AE)總發(fā)生率為77%，安慰劑組為76%。此次度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的關(guān)鍵III期成功，標(biāo)志著IL-4Rα靶點(diǎn)在COPD中的治療能力得到驗(yàn)證，目前CM310針對(duì)COPD適應(yīng)癥尚未進(jìn)入臨床階段。3.多款自免品種布局，聯(lián)用+擴(kuò)面3.1.CM326（TSLP單抗）：新機(jī)制聯(lián)用有望提升療效CM326是由公司自主研發(fā)、具有全新作用機(jī)制和全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）的高效、人源化單克隆抗體，可防止TSLP與其受體結(jié)合，是中國(guó)首個(gè)及世界第三個(gè)獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)TSLP靶向抗體。目前正開展針對(duì)特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘和COPD適應(yīng)癥的臨床研究，有潛力與CM310形成互補(bǔ)協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合用藥有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的療效。TSLP作用機(jī)制：TSLP是關(guān)鍵的上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子，在多種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂部產(chǎn)生，并參與多種過敏性疾病中過度反應(yīng)的免疫應(yīng)答。TSLP目前已被證明在II型炎癥中具有多種作用。TSLP通過與其特異性受體TSLP受體（TSLPR）及IL-7Rα形成復(fù)合物來啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。TSLP復(fù)合物可誘導(dǎo)JAK1/JAK2的磷酸化，進(jìn)一步促進(jìn)STAT1、STAT3及STAT5轉(zhuǎn)導(dǎo)促炎信號(hào)，加速樹突細(xì)胞的成熟及分化，及初始CD4+T細(xì)胞變?yōu)樽儜?yīng)原特異性CD4Th2細(xì)胞，并分泌IL4、IL-5及IL-13。TSLP被證明可促進(jìn)多種類型的先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并促進(jìn)一部分嗜堿性粒細(xì)胞的發(fā)育及功能。最后，TSLP還可能對(duì)Th1及Th17細(xì)胞產(chǎn)生影響。2021年12月17日，阿斯利康和安進(jìn)共同研發(fā)的Tezspire（tezepelumab）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，作為附加維持療法，用于治療患有重度哮喘的成人和12歲及以上兒童。Tezspire是首款可持續(xù)顯著降低重度哮喘病人群病情惡化的生物制劑，也是FDA批準(zhǔn)的首款沒有表型（如嗜酸性粒細(xì)胞或過敏）或生物標(biāo)志物限制的生物制劑?？抵Z亞的CM326研發(fā)進(jìn)度靠前，于2022年上半年啟動(dòng)治療中重度AD適應(yīng)癥的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)，并同步于2022年下半年啟動(dòng)了治療成年人AD的II期臨床試驗(yàn)；于2022年中啟動(dòng)治療CRSwNP的Ib/IIa臨床試驗(yàn)，并于2023年2月完成了該臨床試驗(yàn)的患者入組工作。CM326臨床前研究顯示優(yōu)于Tezepelumab類似物的功效。盡管CM326與TSLP結(jié)合具有與tezepelumab類似物相似的親合性，但CM326抑制TSLP誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的功效比tezepelumab類似物高出約5倍。CM326在阻斷TSLP誘導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)及Th2細(xì)胞因子釋放方面，亦分別較tezepelumab類似物有高出約20倍及5倍的功效。在患有過敏反應(yīng)原誘發(fā)的炎癥疾病的猴子模型中，CM326治療導(dǎo)致總血清IgE降低、氣道高反應(yīng)性降低、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度及促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)降低。這些結(jié)果進(jìn)一步證明CM326對(duì)控制體內(nèi)過敏反應(yīng)的作用。CM326安全性良好。CM326HV001是評(píng)價(jià)不同劑量下CM326注射液?jiǎn)未纹は陆o藥在健康受試者中的安全性與耐受性的I期臨床研究，其安全性結(jié)果顯示：CM326注射液組的總體安全性、耐受性特征和安慰劑組相當(dāng)。CM326注射液組報(bào)告的給藥期間不良反應(yīng)事件（TEAE）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，絕大部分為1級(jí)，均為短暫出現(xiàn)，未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)可自行恢復(fù)。整個(gè)研究期間未發(fā)生導(dǎo)致劑量遞增停止的TEAE；未發(fā)生≥3級(jí)TEAE、導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)的TEAE、嚴(yán)重不良事件（SAE）、可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良事件（SUSAR）及死亡事件。與安慰劑相比，CM326在各劑量組中均顯示出良好的安全性和耐受性。CM326研發(fā)進(jìn)展快速。是首個(gè)進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn)TSLP單克隆抗體藥物，已獲批中重度哮喘、中重度特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴有鼻息肉三項(xiàng)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)許可。針對(duì)AD正在進(jìn)行II期臨床的患者入組工作；針對(duì)CRSwNP已于2023年2月完成病人入組。中重度哮喘適應(yīng)癥與石藥集團(tuán)開展合作，已于23年3月啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)。3.2.CM338（MASP2單抗）IgA腎病進(jìn)入二期臨床CM338是公司自主研發(fā)的靶向甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2(MASP-2)的高效、人源化創(chuàng)新性單克隆抗體，也是全球第二、中國(guó)第一獲得許可進(jìn)入臨床研究階段的同靶點(diǎn)藥物，I期健康人試驗(yàn)已于2022年11月完成，并于2023年3月啟動(dòng)治療IgAN的II期試驗(yàn)。CM338靶向的是一種新型促炎蛋白靶點(diǎn)MASP-2。MASP-2蛋白是激活補(bǔ)體系統(tǒng)的凝集素途徑（lectinpathway）的效應(yīng)酶。補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥反應(yīng)中起到非常重要的作用，它對(duì)免疫系統(tǒng)對(duì)抗外來感染的反應(yīng)非常重要，但是補(bǔ)體系統(tǒng)功能失常也是導(dǎo)致眾多自身免疫疾病的重要原因。凝集素途徑的激活是通過甘露糖結(jié)合凝集素識(shí)別多種病原體相關(guān)靶分子后與MASP-2結(jié)合，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中MASP-2是關(guān)鍵限速酶。重要的是，抑制MASP-2可能不會(huì)干擾抗體依賴的經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，后者是感染獲得性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。MASP-2靶點(diǎn)已驗(yàn)證有效性。奧麥羅制藥的Narsoplimab是目前全球范圍內(nèi)進(jìn)展最快的MASP-2靶點(diǎn)藥物，正在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。℉SCT-TMA）、IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、狼瘡性腎病等適應(yīng)癥的多項(xiàng)臨床研究。針對(duì)IgA腎病，2021年11月公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Narsoplimab可使IgA患者中位蛋白尿減少64.4%；與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，預(yù)計(jì)可將患者預(yù)期腎透析需求延遲41.6年。即使是有嚴(yán)重的長(zhǎng)期IgA腎病伴高風(fēng)險(xiǎn)合并癥的患者，但仍有25%的患者表現(xiàn)出腎小球?yàn)V過率（eGFR）改善。MASP2靶點(diǎn)治療IgA腎病的有效性已得到驗(yàn)證。CM338臨床前療效優(yōu)于同靶點(diǎn)Narsoplimab類似物。臨床前研究表明，CM338可以遠(yuǎn)高于narsoplimab類似物的親和力與MASP-2跨物種結(jié)合（人體MASP-2，36.4pMvs.7.15nM），使得CM338比narsoplimab類似物更具有優(yōu)勢(shì)。藥理學(xué)研究顯示，CM338抑制凝集素途徑激活的效價(jià)強(qiáng)度是narsoplimab類似物50倍以上。此外，CM338在食蟹猴中具有良好的耐受性。目前未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。亦在老鼠的毒性研究中發(fā)現(xiàn)類似安全性。IgA腎?。↖gAN）患者基數(shù)大。IgAN是導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因，據(jù)醫(yī)脈通相關(guān)數(shù)據(jù)，高達(dá)20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，是引起我國(guó)青年人腎衰竭的常見病因。中國(guó)IgA腎病患病率遠(yuǎn)高于其他地區(qū)，目前我國(guó)IgA腎病患者人數(shù)超200萬人，多發(fā)于青壯年，25-34歲占最大比例，約為31.8%；15-24歲約占22.3%。IgA腎病患者人群龐大臨床治療亟需創(chuàng)新性藥物。中國(guó)目前治療方法較為單一，血管緊張素抑制劑ACEIs和血管緊張素受體拮抗劑ARBs是當(dāng)前一線治療方案。若依舊呈現(xiàn)疾病進(jìn)展，則需在使用ACEi/ARB的同時(shí)，加用6個(gè)月糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素作為二線用藥，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生眾多副作用，且患者產(chǎn)生耐藥情況，停藥后有IgA腎病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此，亟需新型治療方案滿足尚未被滿足的臨床需求。全球靶向創(chuàng)新藥積極布局IgA腎病二線治療領(lǐng)域，靶點(diǎn)眾多。1）改良激素：Nefecon是布地奈德口服緩釋制劑，于2021年12月15日在美國(guó)獲得FDA加速批準(zhǔn)，已向NMPA提交上市。2）血管內(nèi)皮素：Sparsentan是一種雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），F(xiàn)DA于2023年2月已加速批準(zhǔn)sparsentan用于治療IgA腎病的上市許可申請(qǐng)，這是首個(gè)獲批的IgA腎病非免疫抑制療法。3）補(bǔ)體抑制劑類創(chuàng)新藥成為重要研發(fā)方向，目前全球多款藥物布局于此。4）其他靶點(diǎn)藥物，如泰它西普、阿曲生坦等均進(jìn)展快速。IgA腎病患者基數(shù)大，治療缺口明顯，目前市場(chǎng)尚無創(chuàng)新藥物上市，且補(bǔ)體抑制劑類創(chuàng)新藥或成為未來治療高風(fēng)險(xiǎn)IgA患者的重要研發(fā)方向。其中MASP-2靶點(diǎn)藥物僅Narsoplimab和CM338進(jìn)入臨床階段，而CM338臨床前結(jié)果顯示出優(yōu)于Narsoplimab的親和力及抑制活性，有望成為同類最佳的MASP-2單抗。目前CM338的I期健康人試驗(yàn)已于2022年11月完成，并于2023年3月啟動(dòng)治療IgAN的II期試驗(yàn)，未來潛在市場(chǎng)空間巨大。3.3.CM313（CD38單抗）系統(tǒng)性紅斑狼瘡已進(jìn)入1b/2a期CM313是靶向CD38的人源化單克隆抗體。CM313是中國(guó)首款獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)CD38抗體。CM313有望成為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的創(chuàng)新型治療選擇。目前CM313正在進(jìn)行治療多發(fā)性骨髓瘤的I期劑量擴(kuò)增試驗(yàn)，SLE適應(yīng)癥已進(jìn)入1b/2a期臨床，22年10月完成首例入組。CD38作用機(jī)制：CD38通過與CD31或透明質(zhì)酸相互作用，參與細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)及受體介導(dǎo)的粘附。此外，CD38亦在產(chǎn)生核苷酸代謝產(chǎn)物時(shí)具有胞外酶活性，并在控制多種細(xì)胞功能方面扮演著重要角色。CD38在正常骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞及部分非造血組織內(nèi)的表達(dá)水平較低，而在正常漿細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)水平較高，表明其有望作為一種有效的腫瘤靶點(diǎn)治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤。CM313可在靶細(xì)胞表面與CD38進(jìn)行高親和力結(jié)合，并通過ADCC、CDC、ADCP等機(jī)制以及細(xì)胞凋亡殺死多種CD38陽(yáng)性血液腫瘤細(xì)胞。CM313亦具有抑制CD38胞外酶活性的作用。差異化開發(fā)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡已進(jìn)入1b/2a期臨床。全球范圍內(nèi)，已有兩種CD38抗體藥物獲FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，分別為楊森的達(dá)雷妥尤單抗(Darzalex)及賽諾菲的伊沙妥昔單抗(Sarclisa)。國(guó)內(nèi)方面，達(dá)雷妥尤單抗于2019年7月國(guó)內(nèi)獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。2022年4月就CM313治療SLE適應(yīng)癥的IND申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)，10月完成首例入組。目前尚未有針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CD38單抗上市，康諾亞進(jìn)展較為領(lǐng)先。4.CMG901：領(lǐng)先Claudin18.2ADC，成功授權(quán)CMG901是一種Claudin18.2靶向抗體偶聯(lián)藥物，用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或進(jìn)展的實(shí)體瘤，特別是用于治療胃癌及胰腺癌。CMG901由一個(gè)以Claudin18.2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體(CM311)、一個(gè)可裂解連接符和一種有效的細(xì)胞毒性載荷（MMAE，一種微管蛋白聚合抑制劑）組成。通過將抗原特異性抗體與細(xì)胞毒性有效載荷連接，抗體偶聯(lián)藥物可以特異性地向腫瘤細(xì)胞提供高效的化學(xué)療法。CMG901是世界上第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的也是最領(lǐng)先的Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物。胃癌是世界上導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一。每年，全世界大約有一百萬人被診斷為胃癌，超過800,000人死于胃癌。超過90%的胃癌由腺癌引起，而腺癌是源于腺組織的惡性腫瘤。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球新確診胃癌患者人數(shù)由2015年的約100萬例增至2019年的約110萬例（其中中國(guó)約為455,800例）。全球新增胃癌病例總數(shù)預(yù)計(jì)到2024年將達(dá)到120萬例（其中中國(guó)約為525,800例），到2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到140萬例（其中中國(guó)約為613,800例）。胃癌新型療法缺失，存在巨大的臨床需求缺口。目前的晚期胃癌治療存在很大的局限性，因?yàn)榭捎玫陌邢虔煼ǚ浅Ｓ邢?，且大多治療模式由效益風(fēng)險(xiǎn)率比較低的化學(xué)療法主導(dǎo)。在中國(guó)和美國(guó)，胃癌的五年生存率分別僅為35.1%及31.5%。據(jù)醫(yī)藥魔方相關(guān)報(bào)道，HER2是較早被發(fā)現(xiàn)可用于胃癌靶向治療的靶點(diǎn)，由此誕生了第一款胃癌靶向藥物曲妥珠單抗，但其僅適用于HER2陽(yáng)性胃癌患者。胃癌患者中僅12%-20%屬于HER2過表達(dá)，還有大約80%的HER2陰性胃癌患者無法從曲妥珠單抗獲益。近兩年K藥、O藥和信迪利單抗相繼獲批一線治療HER2陰性胃癌，給這部分患者帶來了化療以外的藥物治療選擇。在當(dāng)前的美國(guó)《NCCN臨床實(shí)踐指南：胃癌2022版》中，O藥被推薦為HER2陰性胃癌患者首選的一線治療方案。在中國(guó)《CSCO胃癌診療指南2022版》中，HER2陰性胃癌患者的一線推薦藥物則包括K藥、O藥和信迪利單抗，但K藥僅適用于PD-L1CPS≥1的患者。Claudin為一類蛋白質(zhì)家族，構(gòu)成緊密細(xì)胞連接的重要組成部分。其構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障，控制細(xì)胞間分子的流動(dòng)。Claudin18是一種參與維持細(xì)胞間粘附及連接的膜蛋白，共包括Claudin18.1和Claudin18.2（CLDN18.2）兩種亞型，前者主要表達(dá)在正常肺部細(xì)胞，后者則僅在胃黏膜已分化的上皮細(xì)胞表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，CLDN18.2幾乎不在健康組織中表達(dá)，但其在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤中呈高表達(dá)或異位激活。據(jù)醫(yī)藥魔方相關(guān)報(bào)道，CLDN18.2表達(dá)呈陽(yáng)性（定義為40%以上的腫瘤細(xì)胞IHC染色強(qiáng)度≥2+）的胃癌約占胃癌的49%-85%，而CLDN18.2高表達(dá)胃癌約占胃癌的24%-36%。Zolbetuximab發(fā)表三期數(shù)據(jù)，驗(yàn)證CLDN18.2成藥性。據(jù)醫(yī)藥魔方報(bào)道，在ASCO2016大會(huì)上，Zolbetuximab憑借II期FAST研究（NCT01630083）的結(jié)果成為最亮眼的黑馬，在針對(duì)CLDN18.2高表達(dá)（CLDN18.2≥70%）的晚期胃癌亞組患者，Zolbetuximab聯(lián)合EOX（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）相比EOX可將患者OS延長(zhǎng)7.3個(gè)月（16.6vs9.3個(gè)月，HR=0.44）。2023年1月，安斯泰來在ASCOGI2023會(huì)議上公布了CLDN18.2單抗Zolbetuximab一線治療晚期胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌III期SPOTLIGHT研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)：相比于安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）組，Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6組患者的中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（10.61vs8.67個(gè)月，P=0.0068），中位總生存期（mOS）也得到顯著改善（18.23vs15.54個(gè)月，P=0.0053）。4.2.康諾亞ADC進(jìn)度領(lǐng)先，成功授權(quán)給阿斯利康Claudin18.2競(jìng)爭(zhēng)激烈，多種藥物機(jī)制均在研。CMG901作為世界首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物，占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。此外，針對(duì)Claudin18.2靶點(diǎn)的單抗、雙抗和CAR-T在研藥物眾多，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。CMG901臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于zolbetuximab類似物。CMG901的抗體成分CM311以高親和力特異性地結(jié)合Claudin18.2，且其不結(jié)合Claudin18的密連剪接變體Claudin18.1。在Claudin18.2高表達(dá)細(xì)胞（3T3-CLDN18.2High及HEK293-CLDN18.2細(xì)胞）中，相較zolbetuximab類似物（EC50=2.2nM），CM311以較高的結(jié)合活性(EC50=1.2nM)與靶細(xì)胞結(jié)合。最突出的是，在Claudin18.2低表達(dá)細(xì)胞（3T3-CLDN18.2Dim）中，CM311表現(xiàn)出較zolbetuximab類似物高得多的結(jié)合活性。CM311不與表達(dá)Claudin18.1的細(xì)胞(HEK293-CLDN18.1)結(jié)合，表明其特異性高。CMG901是首個(gè)在中國(guó)及美國(guó)均取得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的靶向Claudin18.2的全新重組人源化單克隆抗體偶聯(lián)藥物，公司于2022年上半年完成了CMG901于實(shí)體瘤受試者I期臨床試驗(yàn)劑量遞增階段的病人入組。于2022年第二季度，在中國(guó)同步啟動(dòng)了CMG901于實(shí)體瘤受試者I期臨床試驗(yàn)的劑量擴(kuò)展階段試驗(yàn)。此外，CMG901已取得FDA孤兒藥資格認(rèn)定及快速通道資格認(rèn)定。CMG901Ia期臨床研究數(shù)據(jù)最新結(jié)果發(fā)布。KYM901研究（NCT04805307）的目標(biāo)是評(píng)估CMG901在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、免疫原性及初步抗腫瘤活性。阿斯利康11.88億美元引進(jìn)CMG901。2023年2月23日，康諾亞非全資附屬公司KYMBiosciences（康諾亞擁有70%權(quán)益）與AstraZeneca已訂立全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。AstraZeneca將獲得CMG901的研究、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家全球許可，并根據(jù)許可協(xié)議負(fù)責(zé)與其進(jìn)一步開發(fā)及商業(yè)化相關(guān)的所有成本及活動(dòng)。KYM