第三章腫瘤致病原因致癌物(carcinogen)：凡能誘發(fā)腫瘤發(fā)生原因（因子）?；瘜W致癌物(chemicalcarcinogen)：凡能引發(fā)人和動物腫瘤形成化學物質第一節(jié)、化學致癌腫瘤致病因素專家講座第1頁一、化學原因與人類腫瘤關系歷史?1775年，PercivallPott發(fā)覺童年時當過煙囪清掃工男童患陰囊癌百分比較高?1875年，Volkman和Bell觀察到長久與石蠟油和焦油接觸工人易患皮膚癌?1895年，德國Rehn報道燃料工人接觸苯胺易發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤?19，Yamagiwa和Ichikawa重復用煤焦油涂擦兔耳成功誘發(fā)皮膚鱗狀細胞癌。?Kennaway分離出焦油瀝青中二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，證實其為引發(fā)動物腫瘤化學物質-建立了煤焦油動物誘癌模型?Cook等科學家深入證實各種化學致癌物與動物腫瘤關系腫瘤致病因素專家講座第2頁Theamestestformutagenicity二、化學致癌物檢測方法動物試驗：活體致瘤試驗細胞培養(yǎng)：細胞轉化研究微生物試驗：致突變檢測腫瘤致病因素專家講座第3頁三、化學致癌物分類1、依據(jù)化學致癌物作用方式(1)、直接致癌物(directcarcinogen):進入機體后與機體細胞直接作用，不需代謝就能誘導正常細胞癌變化學物質。(2)、間接致癌物(indirectcarcinogen):進入機體后需經(jīng)體內代謝活化，轉變成化學性質活躍物質，方有致癌作用化學致癌物。(3)、促癌物/腫瘤促進劑(tumorpromotingagent)：單獨作用于機體無致癌作用，但能促進其它致癌物誘發(fā)腫瘤形成。腫瘤致病因素專家講座第4頁2、依據(jù)化學致癌物與人類腫瘤關系必定致癌物(definedcarcinogen)：經(jīng)流行病學調查確定而且臨床醫(yī)師和科學工作者都認可，對人和動物有致癌作用，其致癌作用有劑量反應關系化學致癌物?？梢芍掳┪?suspectedcarcinogen)：含有體外轉化能力，而且接觸時間與發(fā)癌率相關，動物致癌結果陽性，但結果不恒定，缺乏流行病學證據(jù)。潛在致癌物(potentialcarcinogen)：在動物試驗中可取得一些陽性結果，但在人群中尚無資料證實對人有致癌性。腫瘤致病因素專家講座第5頁3、環(huán)境原因分類IARC自1969年成立致癌性評價工作組對人類有致癌性(I類)對人類很可能有致癌性(IIA類)對人類可能有致癌性(IIB)對人類可能沒有致癌性(III類)對人類無致癌性(IV)腫瘤致病因素專家講座第6頁腫瘤致病因素專家講座第7頁四、化學致癌機理1、化學致癌物代謝活化－間接致癌物前致癌物(precarcinogen):未經(jīng)代謝活化、不活潑間接致癌物。近致癌物(proximatecarcinogen)：經(jīng)體內代謝轉變?yōu)榛瘜W性質活潑、壽命極短致癌物。終致癌物(ultimatecarcinogen)：深入轉變?yōu)閹д姾捎H電子物質。腫瘤致病因素專家講座第8頁細胞色素P450依賴性酶（cytochromeP450-dependentenzymes，CYP）作用機理：經(jīng)過對致癌物環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化還原結合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產物排出體外。對化學致癌物代謝具雙重性。細胞色素P450基因多態(tài)性與腫瘤關系研究已逐步成為腫瘤流行病學研究熱點。腫瘤致病因素專家講座第9頁2、DNA加合物形成造成DNA損傷影響DNA復制與轉錄與特定基因轉變相關－癌基因和抑癌基因腫瘤致病因素專家講座第10頁五、化學致癌特點劑效關系潛伏期協(xié)同性和累積性多階段性：與遺傳事件關系不可逆性：致突變效應，發(fā)生機會?？纱怪眰鬏敚荷臣毎卣魇芩拗髟蛴绊懩[瘤致病因素專家講座第11頁六、常見化學致癌物1、多環(huán)芳烴類（polycyclicaromatichydrocarbons,PAH）：碳水化合物在高溫（600-1000℃）缺氧條件下，不完全氧化而成，不溶于水，需在體內代謝活化后才有致癌性。（1）、基本結構：分苯環(huán)類和雜環(huán)類，以含4-5個環(huán)者致癌性最強。致癌力最低要求：母本為菲環(huán)結構，額外稠環(huán)，在額外稠環(huán)或峽部有一個甲基取代基。腫瘤致病因素專家講座第12頁腫瘤致病因素專家講座第13頁（2）致癌機理：

腫瘤致病因素專家講座第14頁2、芳香胺類（aromaticamines）和偶氮染料（azodyes）含苯環(huán)和氮原子化學致癌物，主要是染料合成和藥品化工原料（1）、基本結構：芳香胺芳香酰胺腫瘤致病因素專家講座第15頁（2）、致癌機理：腫瘤致病因素專家講座第16頁3、亞硝基化合物（N-nitrosocompounds,NOC）含有R-N(NO)-R’結構一類化合物（1）、基本結構：亞硝胺,亞硝酰胺,亞硝基氨基酸腫瘤致病因素專家講座第17頁（2）、致癌機理：腫瘤致病因素專家講座第18頁4、烷化劑類（alkylatingagents）一類含有烷化作用有機分子（1）、基本結構（2）、致癌機理：直接致癌物腫瘤致病因素專家講座第19頁第二節(jié)、致瘤病毒?1908，Ellermann及Bang無細胞濾液證實病毒與惡性腫瘤有病因學上關系。?1911，Rous用濾液成功誘發(fā)雞白血病和肉瘤。?1933，Shope將病毒所致野兔乳頭狀瘤進行皮下移植試驗,發(fā)生浸潤性鱗癌。?1934，Lucke觀察到凍干無細胞提取物可傳輸蛙腎癌。?1936，Bittner含致瘤病毒乳汁可將鼠乳腺癌傳給子代。?50年代發(fā)覺鼠白血病是由病毒引發(fā)。?60年代在顯微鏡下證實了這種病毒形態(tài)。?1962，Burkitt發(fā)覺病毒可引發(fā)淋巴瘤。?1964，Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤細胞培養(yǎng)液中發(fā)覺該病毒，命名為EB病毒。腫瘤致病因素專家講座第20頁致瘤病毒分類（RNA&DNA病毒）腫瘤致病因素專家講座第21頁與人類腫瘤相關致瘤病毒腫瘤致病因素專家講座第22頁腫瘤致病因素專家講座第23頁Humanpapillomavirus一、致瘤性DNA病毒多瘤病毒科乳頭狀瘤病毒科腺病毒科皰疹病毒科乙型肝炎樣病毒（一）DNA腫瘤病毒分類腫瘤致病因素專家講座第24頁1、多瘤病毒?SV40病毒兩種腫瘤抗原(Tummorant’T抗原)其分子是分別為94kd(大T抗原)和17kd(小t抗原)。?T抗原與誘發(fā)癌主細胞相關，T抗原為細胞轉化開啟所必須,含有轉化細胞功效，轉化細胞表型維持必需有大T抗原連續(xù)性表示。?t抗原對于細胞轉化不是必需，但可起加強作用。?大T抗原大部分存在于轉化細胞核內，與Rb&p53相互作用。腫瘤致病因素專家講座第25頁Somestrainscausebenignlesionsoftheepidermisandotherepithelia,whileotherscausemalignancies,particularofthecervix,thepenis,theanogenitalregion,andlikelyalsooftheepidermisandsquamousepitheliaoftheheadandneck.ThedifferencesbetweenthestrainscanbetracedtodifferencesinthepotencyoftheirencodedE6andE7proteins.ThemostprevalentoncogenicstrainisHPV16.ManywomenandmenareinfectedbyHPV,butonlysomedevelopcancers.Thisispartlyduetostraindifferences,andpartlytodifferencesintheabilityofanindividual’simmunesystemtoclearthevirusandrepairthelesionsintheinfectedtissues.2、乳頭狀病毒科Humanpapillomaviruses腫瘤致病因素專家講座第26頁乳頭瘤狀病毒與宮頸癌Howcertainpapillomavirusesarethoughttogiverisetocanceroftheuterinecervix?

E7與Rb結合

E6與p53結合腫瘤致病因素專家講座第27頁TheviralE6andE7proteinsinhibitanddestabilizethetumorsuppressorsTP53andRB1,respectively.SomecancerscausedbyHPV16expressE6only,andshowdisruptionofCDKN2Aencodingp16INK4A.OthersexpressE6andE7andinthesep16INK4Aisregularlyoverexpressed,sinceitisunderfeedbackcontrolbyRB1andfurtherinducedbycontinuouscellproliferation腫瘤致病因素專家講座第28頁HPVscontaincircularDNAgenomesof7.9kbencoding7earlyand2lateproteinswithonecontrolregion(CR).Whiletheyreplicateascircles,carcinogenicityrequiresintegrationoftheviralgenomeintothecellulargenome.Typically,thecircleisopenedwithintheE2geneandseveralviralgenesarelost.E6andE7expressionisactivatedbycellularpromotersorenhancers(thisisprettyexactlytheoppositeofactivationofcellularoncogenesbyretroviralinsertion):BecauseHPVinfectionistheinitialstepinthedevelopmentofmostcervicalcancers,vaccinationagainstHPVseemsparticularlypromisingforprimarypreventionofthiscancerandisunderdevelopment.

腫瘤致病因素專家講座第29頁5、乙型肝炎病毒與肝癌

X-蛋白與p53結合

myc基因重排

ras基因點突變3、腺病毒

E1A與Rb結合

E1B與p53結合4、皰疹病毒科EB病毒與鼻煙癌潛伏膜蛋白（LMP1）與結合p53myc基因重排腫瘤致病因素專家講座第30頁（1）DNA病毒感染宿主細胞后，依據(jù)宿主細胞性質可分：?允許性細胞（permissivecell):DNA病毒感染后能在宿主中復制并最終造成細胞死亡。這種細胞往往是病毒自然宿主。允許性細胞感染又稱裂解性感染（lyticinfection）?非允許性細胞(non-permissivecell)：當病毒感染與其無關種屬細胞時，病毒復制效率很低，甚至完全不復制，但細胞能夠存活。非允許性感染又稱流產感染（abortiveinfection）（二）．DNA腫瘤病毒普通特征：腫瘤致病因素專家講座第31頁腫瘤致病因素專家講座第32頁腫瘤致病因素專家講座第33頁（2）、致瘤機理：病毒致癌作用發(fā)生在病毒進入細胞后復制早期階段，相關癌基因多整合到宿主細胞DNA上，激活一些癌基因。DNA病毒普通沒有細胞內同源物，其編碼蛋白質主要為核蛋白，直接調整細胞周期，并與抑癌基因相互作用，抑制或干擾抑癌基因產物功效（3）致瘤分子機制DNA病毒插入激活細胞癌基因其基因編碼蛋白與宿主細胞基因編碼蛋白結合，影響后者功效腫瘤致病因素專家講座第34頁二、致瘤性RNA病毒（1）依據(jù)病毒形態(tài)分：（2）依據(jù)病毒基因組結構是否完整分：非缺點型RNA致瘤病毒：無需輔助病毒缺點型RNA致瘤病毒：需輔助病毒腫瘤致病因素專家講座第35頁腫瘤致病因素專家講座第36頁圖片說明：1984年4月25日，法國科學家LucMontagnier（左）、Jean-ClaudeChermann（中）以及FrancoiseBarre-Sinoussi（右）三人在巴黎巴斯德研究院Bru試驗室內攝影留念。LucMontagnier手捧裝有被確定為淋巴結病相關病毒（LAV）罐子。圖片起源：GettyImagesbyAFP/GettyImages腫瘤致病因素專家講座第37頁CarcinogenesisbyHTLV-IPeopleinfectedwithHTLV-Icouldeventuallydevelopaslow-growing,butobstinateandusuallyfatalmalignancyofclonalCD3+CD4+cells,termedadultT-celllymphoma/leukemia(ATLL).Thiscancerisclearlyinitiatedbytheretrovirus,butasitprogresses,itdevelopschromosomalaberrationsandmaybecomecompletelyindependentofproteinsexpressedfromtheproviralgenomeitharbors.

腫瘤致病因素專家講座第38頁HIV出現(xiàn)腫瘤致病因素專家講座第39頁HIV分離與判定腫瘤致病因素專家講座第40頁HIV基因組腫瘤致病因素專家講座第41頁HIV感染目標細胞早期事件：gp120蛋白與細胞表面CD4分子以及趨化因子受體（CCR5或CXCR4）結合，造成gp41蛋白介導融合，接著病毒進入細胞并脫殼。病毒在細胞內逆轉錄本身RNA基因組為雙鏈DNA，形成前整合體復合物并入核，最終整合到宿主細胞染色體上，變成HIV原病毒。腫瘤致病因素專家講座第42頁腫瘤致病因素專家講座第43頁病毒感染目標細胞晚期事件。圖中黑體字標注是不一樣病毒蛋白在為病毒復制而優(yōu)化胞內環(huán)境時期作用：Nef下調CD4分子與MHCI，并能阻止被感染細胞凋亡；Vpr誘使細胞滯留在細胞周期G2期；Rev蛋白促進編碼病毒結構蛋白與酶不完全剪切子出核。腫瘤致病因素專家講座第44頁腫瘤致病因素專家講座第45頁HIV病毒組裝與出芽：細胞內蛋白分選機制組員—TSG101與Vps4在病毒出芽分泌晚期階段起著主要作用。腫瘤致病因素專家講座第46頁HTLV-IexpressesseveralaccessoryproteinsthoughttobeinvolvedintheinitialimmortalizationandclonalexpansionofaT-cellinfectedbythevirus.Themostimportantoneistax,atransactivatorproteinwithgrosssimilaritiestoHIVtat.Taxactsinapleiotropicfashion,i.e.itinfluencestheexpressionofmanyproviralandcellulargenes.Itbindstocertaintranscriptionalactivatorsandaugmentstheirinteractionwithtranscriptionalco-activators,inparticularwithCBP/p300.Inthisfashion,geneactivationbyNFκB,AP1andotherfactorsactivatedbyMAPKsignaling,aswellasCREBisenhanced.InT-cells,thisleadstotheincreasedproductionofcytokines,e.g.IL2,ofcytokinereceptors,e.g.IL2R,andofanti-apoptoticproteinssuchasBCL-XLandtheIAPsurvivin.Inadditiontoproliferationandapoptosis,TaxandotherviralproteinsalsoinfluencecellcycleregulationdirectlyandthecontrolofgenomicstabilitybytheTP53protein.TaxmaysequesterCBP/p300fromTP53,prohibitinggeneactivationbyTP53inresponsetochromosomaldefects.Moreover,theprovirusintegrationsitecanactasahotspotforchromosomalbreaks.腫瘤致病因素專家講座第47頁腫瘤致病因素專家講座第48頁（3）依據(jù)RNA病毒在動物體內致瘤潛伏期和體外轉化細胞能力分急性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤潛伏期普通為3－4周詳細外轉化細胞能力缺點型病毒：攜帶致瘤基因致癌性與其基因組中瘤基因相關腫瘤致病因素專家講座第49頁（4）依據(jù)RNA病毒基因組結構和致瘤機制不一樣分轉導性逆轉錄病毒（transducingretrovirus）順式激活逆轉錄病毒（cis-activatingretrovirus）反式激活逆轉錄病毒（trans-activatingretrovirus）慢性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤潛伏期普通為4－12個月對體外培養(yǎng)細胞無轉化能力非缺點型病毒不帶致瘤基因病毒致瘤性是因為LT