酒精性肝病急診科滕繪敏-12-14酒精性肝病小結(jié)第1頁酒精性肝病（alcholicliverdisease,ALD）是因?yàn)殚L久大量飲酒造成中毒性肝損傷，早期表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終造成酒精性肝硬化。酒精性肝病小結(jié)第2頁短期嚴(yán)重酗酒時(shí)也可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞損害或肝功效衰竭。本病在歐美國家多見，近年來我國發(fā)病率也在上升。據(jù)我國一些地域流行病學(xué)調(diào)查發(fā)覺成人酒精性肝病患病率為4%左右。酒精性肝病小結(jié)第3頁病因和發(fā)病機(jī)制酒精性肝病發(fā)生與飲酒量和飲酒連續(xù)時(shí)間相關(guān)。即使造成酒精性肝病酒精消耗量因人而異，普通而言，男性日平均飲酒折合酒精量≥20g，連續(xù)5年；或2周內(nèi)有>80g/d大量飲酒史既能夠發(fā)病。酒精量換算公式為：酒精量（g）=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8酒精性肝病小結(jié)第4頁飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收，其中90%以上在肝內(nèi)代謝。乙醇經(jīng)過乙醇脫氫酶（ADH）、肝微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（MEOS）和過氧化氫酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中濃度時(shí)主要經(jīng)過ADH作用脫氫轉(zhuǎn)化為乙醛；血中乙醇在高濃度時(shí)，MEOS被誘導(dǎo)，在該系統(tǒng)催化下，輔酶‖（NADPH）與O2將乙醇氧化為乙醛。形成乙醛進(jìn)入微粒體內(nèi)經(jīng)乙醛脫氫酶（ALDH）作用脫氫轉(zhuǎn)化為乙酸，后者在外周組織中降解為水合CO2。在乙醇脫氫轉(zhuǎn)為乙醛、再進(jìn)而脫氫轉(zhuǎn)為乙酸過程中，氧化型輔酶?（NAD）轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶?（NADH）。酒精性肝病小結(jié)第5頁

乙醇對肝細(xì)胞損害機(jī)制還未完全說明，可能包括以下各種機(jī)制：

①乙醇中間代謝物乙醛是高度反應(yīng)活性分子，能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成乙醛-蛋白結(jié)合物，后者不但對肝細(xì)胞有直接損傷作用，而且能夠作為新抗原誘導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞免疫反應(yīng)攻擊；②乙醇代謝氧耗過程造成小葉中央?yún)^(qū)缺氧；③乙醇在MEOS途經(jīng)中產(chǎn)生活性氧對肝細(xì)胞損害；酒精性肝病小結(jié)第6頁④乙醇代謝過程消耗NAD而使NADH增加，造成依賴NAD生化反應(yīng)減弱而依賴NADH生化反應(yīng)增高，這一肝內(nèi)代謝紊亂可能是造成高脂血癥和脂肪肝原因之一；⑤肝臟微循環(huán)障礙和低氧血癥；長久大量飲酒者血液中酒精濃度過高，肝內(nèi)血管收縮、血流降低、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、氧供降低以及乙醇代謝氧耗增加，深入加重肝內(nèi)低氧血癥，造成肝功效惡化。酒精性肝病小結(jié)第7頁新近研究發(fā)覺，乙醇在小腸上段吸收同時(shí)可使腸腔菌群易位，內(nèi)毒素產(chǎn)生增加；肝臟庫普弗細(xì)胞經(jīng)過表示CD14或經(jīng)過TLR誘發(fā)CD14表示，促使其與內(nèi)毒素成份脂多糖（LPS）結(jié)合進(jìn)而被激活，并經(jīng)過釋放TNFα激活一系列肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。酒精性肝病小結(jié)第8頁酒精性肝病發(fā)生危險(xiǎn)原因有：①飲酒量及時(shí)間：多數(shù)認(rèn)為空腹喝酒、喝混合酒易患酒精性肝?。虎谶z傳易感原因：被認(rèn)為與酒精性肝病發(fā)生親密相關(guān)，但詳細(xì)遺傳標(biāo)識(shí)還未確定；③性別：一樣乙醇攝入量女性比男性易患酒精性肝病，與女性體內(nèi)ADH含量較低相關(guān)；酒精性肝病小結(jié)第9頁④合并其它肝病：可增加酒精性肝病發(fā)生危險(xiǎn)性，并可使酒精性肝損害加重；⑤繼發(fā)性營養(yǎng)不良：長久飲酒者對膽堿、維生素A、B、E、葉酸以及硒等一些微量元素需求量增加，又因?yàn)殚L久飲酒者多不能保持正常飲食結(jié)構(gòu)，常由其它營養(yǎng)物質(zhì)缺乏。繼發(fā)性營養(yǎng)物質(zhì)缺乏可使肝細(xì)胞耐受酒精毒性能力下降，更易出現(xiàn)肝損傷。酒精性肝病小結(jié)第10頁病理基本病理改變?yōu)榇笈菪曰虼笈菪詾橹靼樾∨菪曰旌闲愿渭?xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。酒精性肝病小結(jié)第11頁一、酒精性脂肪肝輕者散在單個(gè)肝細(xì)胞或小片狀肝細(xì)胞受累，主要分布在小葉中央?yún)^(qū)，深入發(fā)展呈彌漫分布。肝細(xì)胞無炎癥、壞死，小葉結(jié)構(gòu)完整。依據(jù)脂肪變性范圍可分為輕、中和重度。酒精性肝病小結(jié)第12頁二、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化肝細(xì)胞壞死、中性粒細(xì)胞浸潤、小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)酒精性透明小體為酒精性肝炎特征，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)融合性壞死和（或）橋接壞死。竇周/細(xì)胞周纖維化和中央靜脈周圍纖維化，可擴(kuò)展到門管區(qū)，中央靜脈周圍硬化性玻璃樣壞死，局灶性或廣泛門管區(qū)星芒狀纖維化，嚴(yán)重出現(xiàn)局灶性或廣泛橋接纖維化。酒精性肝病小結(jié)第13頁三、酒精性肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大致為小結(jié)節(jié)肝硬化。依據(jù)纖維間隔有否界板，分為活動(dòng)性和靜止性。酒精性肝病小結(jié)第14頁臨床表現(xiàn)

因飲酒方式、個(gè)體對乙醇敏感性以及肝組織損傷嚴(yán)重程度不一樣而有顯著差異。癥狀普通與飲酒量和酗酒時(shí)間長短相關(guān)，許多患者可在長時(shí)間內(nèi)沒有任何癥狀。酒精性肝病小結(jié)第15頁（一）酒精性脂肪肝常無癥狀或癥狀輕微，可有乏力、食欲減退、右上腹脹痛或不適。肝臟有不一樣程度腫大。酒精性肝病小結(jié)第16頁（二）酒精性肝炎癥狀和體征差異較大，與組織學(xué)損害程度相關(guān)。常發(fā)生在近期大量飲酒后，出現(xiàn)全身不適、食欲減退、惡心嘔吐、乏力、腹瀉、肝區(qū)疼痛等癥狀。可有低熱、黃疸、肝腫大并有觸痛。嚴(yán)重者可并發(fā)急性肝功效衰竭表現(xiàn)。酒精性肝病小結(jié)第17頁（三）酒精性肝硬化臨床表現(xiàn)與其它原因引發(fā)肝硬化相同，以門脈高壓為主要表現(xiàn)，可伴有其它器官慢性酒精中毒臨床表現(xiàn)。酒精性肝病小結(jié)第18頁試驗(yàn)及輔助檢驗(yàn)（一）血液檢驗(yàn)

部分酒精性肝病患者外周血白細(xì)胞增高、約3/4患者平均紅細(xì)胞容積增大；血清AST、ALT在酒精性脂肪肝時(shí)可正?；蚵杂猩撸诰凭愿窝讜r(shí)常顯著增高，但普通不>500U/L，且以AST升高更顯著；AST/ALT常>2，不然，應(yīng)考慮是否合并有其它原因引發(fā)肝損害。γ–GT、ALP、GDH可升高，以γ–GT升高更為顯著。酒精性肝病小結(jié)第19頁血膽紅素和凝血酶原時(shí)間可被用于評價(jià)酒精性肝炎嚴(yán)重程度，現(xiàn)在慣用Maddrey判別函數(shù)（DF）即4.6×[凝血酶原時(shí)間-對照值]+血清總膽紅素（mg/dl），當(dāng)DF>32時(shí)，提醒患者預(yù)后不良，近期死亡率高。另外，血漿白蛋白水平也是評價(jià)肝功效主要指標(biāo)。血清尿酸、甘油三酯、γ-球蛋白可升高；血清糖缺點(diǎn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）水平升高是酒精性肝病比較特異而又敏感指標(biāo)，但當(dāng)前還未在臨床普遍應(yīng)用，聯(lián)合檢測有利于診療酒精性肝病。酒精性肝病小結(jié)第20頁影像學(xué)檢驗(yàn)超聲檢驗(yàn)可見肝實(shí)質(zhì)脂肪浸潤改變，多伴有肝臟體積增大。CT平掃檢驗(yàn)可準(zhǔn)確顯示肝臟形態(tài)改變及分辨密度改變。脂肪肝密度顯著降低，肝臟與脾臟比值密度<1。影像學(xué)檢驗(yàn)有利于酒精性肝病早期診療。發(fā)展至酒精性肝硬化時(shí)各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果與其它原因引發(fā)肝硬化相同。酒精性肝病小結(jié)第21頁病理學(xué)檢驗(yàn)肝活組織檢驗(yàn)是確定酒精性肝病及分期分級可靠方法，是判斷其嚴(yán)重程度和預(yù)后主要依據(jù)。但極難與其它病因引發(fā)肝臟損害判別。酒精性肝病小結(jié)第22頁診療和判別診療飲酒史是診療酒精性肝病必備依據(jù)，應(yīng)詳細(xì)問詢患者飲酒種類、每日攝入量、連續(xù)飲酒時(shí)間和飲酒方式等。酒精性肝病小結(jié)第23頁一、診療思緒診療時(shí)應(yīng)考慮：①是否存在肝病；②肝病是否與飲酒相關(guān)；③是否合并其它肝??；④如診療酒精性肝病，應(yīng)確定其臨床病理屬哪一階段；可依據(jù)飲酒史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)化驗(yàn)室及其它檢驗(yàn)進(jìn)行分析；必要時(shí)肝穿刺活組織檢驗(yàn)可確定診療。酒精性肝病小結(jié)第24頁二、診療標(biāo)準(zhǔn)年我國酒精性肝病臨床診療標(biāo)準(zhǔn)：1.有長久飲酒史，普通>5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周因有大量飲酒史，折合酒精量>80g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等原因影響。2.臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲減退、乏力、體重減輕、黃疸等；伴隨病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀及蜘蛛痣、肝掌等。3.血清學(xué)檢驗(yàn)AST、ALT、γ-GT、TBIL、PT、CDT和MCV等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可顯著下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常；AST/ALT>2，有利于診療。酒精性肝病小結(jié)第25頁4.肝臟超聲波或CT檢驗(yàn)有經(jīng)典表現(xiàn)。5.排除嗜肝病毒感染、藥品和中毒性肝損傷等。符合第1、2、3項(xiàng)和第5項(xiàng)或第1、2、4項(xiàng)和第5項(xiàng)可診療為酒精性肝?。粌H符合第1/2項(xiàng)和第5項(xiàng)可疑診為酒精性肝病。酒精性肝病小結(jié)第26頁三、分型符合酒精性肝病臨床診療標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床分型診療以下：1.輕度酒精性肝病血清生化、肝臟影像學(xué)和組織學(xué)病理學(xué)檢驗(yàn)基本正?；蜉p微異常。2.酒精性脂肪肝影像學(xué)診療符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST可輕微異常。3.酒精性肝炎血清ALT、AST或γ-GT升高，可有血清TBIL增高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性腎功效衰竭或上消化道出血，可伴有內(nèi)毒素血癥。酒精性肝病小結(jié)第27頁4.酒精性肝纖維化癥狀及影像學(xué)無特殊。未做病理檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合飲酒史、血清纖維化標(biāo)志物（透明質(zhì)酸、Ш型膠原、層粘連蛋白）、γ-GT、AST/ALT、膽固醇、載脂蛋白2A1、TBIL、鐵蛋白等改變，這些指標(biāo)比較敏感，應(yīng)聯(lián)合檢測。5.酒精性肝硬化有肝硬化臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)改變。酒精性肝病小結(jié)第28頁四、判別診療本病應(yīng)與非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、藥品性肝損害、本身免疫性肝病等其它肝病及其它原因引發(fā)肝硬化進(jìn)行判別。酒精性肝病小結(jié)第29頁治療一、戒酒

戒酒是治療酒精性肝病關(guān)鍵。戒酒4～6周可使酒精性脂肪肝恢復(fù)正常，也可使酒精性肝炎臨床癥狀、肝功效及血清轉(zhuǎn)氨酶乃至病理學(xué)改變逐步減輕，在徹底戒酒后甚至可完全恢復(fù)。即使戒酒難以逆轉(zhuǎn)肝硬化病理改變，但能夠提升肝硬化患者存活率。能夠?qū)Ｐ睦懑煼ɑ蛴冒⒖菜岬人幤份o助戒酒。若出現(xiàn)酒精戒斷癥狀時(shí)可減量應(yīng)用安定類等藥品。酒精性肝病小結(jié)第30頁二、營養(yǎng)支持

長久酗酒者，常由繼發(fā)性營養(yǎng)不良存在，在戒酒基礎(chǔ)上，應(yīng)給予高熱量、高蛋白、低脂飲食，并補(bǔ)充各種維生素（維生素B、C、K及葉酸等）。但如有肝性腦病表現(xiàn)時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入量。酒精性肝病小結(jié)第31頁三、藥品治療

單純戒酒可使酒精性脂肪肝恢復(fù)正常，戒酒配合主動(dòng)藥品治療也可使酒精性肝炎恢復(fù)，肝纖維化得到改進(jìn)，并可降低肝功效衰竭死亡率。酒精性肝病小結(jié)第32頁1.糖皮質(zhì)激素

即使多年來對其療效尚存在爭議，但到當(dāng)前為止多數(shù)臨床研究表明糖皮質(zhì)激素對重型酒精性肝炎有效，可降低死亡率。其主要機(jī)制是經(jīng)過抑制NF-KB轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而抑制以TNFα為主各種炎癥因子轉(zhuǎn)錄，抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。2.己酮可可堿

主要適合用于酒精性肝炎尤其是存在并發(fā)張嚴(yán)重酒精性肝炎患者，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可提升療效。酒精性肝病小結(jié)第33頁3.抗氧化劑

補(bǔ)充外源性谷胱甘肽及其前體藥品S-腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸可增加肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，有利于改進(jìn)肝細(xì)胞抗氧化能力，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。另外因?yàn)榭寡趸P(guān)鍵酶——過氧化物歧化酶（SOD1和SOD2）活性依賴于微量元素錳和鋅，谷胱甘肽依賴于硒，而輔酶Q又可直接去除自由基，故補(bǔ)充抗氧化維生素及微量元素也有利于改進(jìn)機(jī)體抗氧化能力。酒精性肝病小結(jié)第34頁4.磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿可穩(wěn)定肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜和肝細(xì)胞膜，降低脂質(zhì)過氧化，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及其伴隨炎癥和纖維化。5.美他多辛

參加谷胱甘肽合成和降解代謝通路，可加速乙醇從血清中去除，有利于改進(jìn)酒精中毒癥狀和酒精性肝損害恢復(fù)。酒精性肝病小結(jié)第35頁四、肝移植Child-PughC級酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3～6個(gè)月，而且無其它臟器嚴(yán)重酒精性損害。酒精性肝病小結(jié)第36頁中醫(yī)治療酒精性肝病分為早期、中期、晚期，分別為傷酒、酒癖、酒臌。日常而言，酒精性脂肪肝、酒精性肝炎可按傷酒、脅痛、酒癖等論治；而酒精性肝硬化則屬于酒癖、酒臌等病證。酒精性肝病小結(jié)第37頁

1、早期：

多屬傷酒階段。癥見脘腹脹滿或脹痛，納谷不馨，噫氣酸臭，吞酸氣急或脅下積塊，質(zhì)地柔弱等。此期屬實(shí)屬熱，以氣滯、血瘀、濕阻為主，病位多在肝胃。辨證分型可分為肝胃郁熱與肝郁痰阻。酒精性肝病小結(jié)第38頁1、證屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)者，治宜清熱利濕，方用茵陳蒿湯合龍膽瀉肝丸，藥用茵陳、梔子、大黃、金錢草、龍膽草、柴胡、澤瀉、生地、當(dāng)歸、車前子等。2、證屬肝胃郁熱者，治宜疏肝和胃、清熱化濕，方用丹梔逍遙散合左金丸，藥用丹皮、梔子、柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、薄荷、黃連、吳萸等。3、證屬膽郁痰阻者，治宜清肝利膽、化痰祛濕，方用溫膽湯合柴胡疏肝散，藥用竹茹、枳實(shí)、法半夏、陳皮、茯苓、柴胡、黃芩、白芍、川芎、香附等。酒精性肝病小結(jié)第39頁

2、中期：

多屬酒癖階段。癥見脅下積塊增年夜，質(zhì)地中等，脅脹而痛，飲食淘汰，面色萎黃，形體漸漸瘦小等。酒濕濁毒，蘊(yùn)而不化，聚而為痰，酒濕痰濁又可深入靜止氣血運(yùn)行，氣、血、痰與濕熱酒毒彼此搏結(jié)，結(jié)為痞塊，停于脅下，而為酒癖，因病延日久，或治不得法，邪氣漸盛，正氣稍衰，病勢趨重。病在肝脾，多屬本虛標(biāo)實(shí)之證。辨證分型可分為肝膽濕熱、食滯痰阻與氣滯血瘀。酒精性肝病小結(jié)第40頁1、證屬肝膽濕熱者，治宜清肝利膽、利濕活血，方用龍膽瀉肝湯加減，藥用龍膽草、柴胡、澤瀉、梔子、生地、黃芩、當(dāng)歸、茵陳、赤芍等。2、證屬食滯痰阻者，治宜消食化痰、理氣導(dǎo)滯，方用保和丸合二陳湯，藥用神曲、山楂、連翹、茯苓、法半夏、陳皮、萊菔子、甘草等。3、證屬氣滯血瘀者，治宜行氣活血，方用血府逐瘀湯加減，藥用桃仁、紅花、生地、當(dāng)歸、赤芍、川芎、川牛膝、甘草、柴胡、桔梗、枳殼、元胡、青皮、竹茹、絲瓜絡(luò)、牡蠣、鱉甲等。酒精性肝病小結(jié)第41頁

3、晚期：

多屬酒臌階段。相當(dāng)于酒精性肝硬化失代償期。多與酒精性脂肪肝、酒精性肝炎并存。本期系因縱酒不止，肝脾損傷日久，氣血耗損，病及于腎，肝傷則氣滯血瘀，脾傷則痰濕蘊(yùn)結(jié)，腎傷則水濕內(nèi)停，氣、血、水凝聚腹中，形成腹大臌隆之病。辨證分型多為肝脾血瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛等。酒精性肝病小結(jié)第42頁1、證屬肝脾血瘀者，治宜活血軟堅(jiān)、利水祛濕，方用隔下逐瘀湯合四苓湯，藥用桃仁、紅花、當(dāng)歸、白芍、川芎、丹皮、元胡、香附、枳殼、茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)等。2、證屬脾腎陽虛者，治宜溫補(bǔ)脾腎、化氣行水，方用實(shí)脾飲合真武湯加減，藥用木香、白術(shù)、厚樸、茯苓、制附片、大腹皮、干姜、茵陳、白芍、益母草、澤蘭等。3、證屬肝腎陰虛者，治宜滋補(bǔ)肝腎、活血利水，方用一貫煎合滋水清肝飲、豬苓湯化裁，藥用枸杞子、麥冬、生地、當(dāng)歸、沙參、當(dāng)歸、赤芍、柴胡、梔子、酸棗仁、山藥、山萸肉、澤瀉、丹皮、豬苓、阿膠、滑石、茯苓、牡蠣、鱉甲、龜板等。酒精性肝病小結(jié)第43頁專方論治1、候留法等以解毒、疏肝、活血、及滲濕化痰等治療酒精性脂肪肝，