食管癌放化療面臨挑戰(zhàn)與對策

蚌醫(yī)一附院放療科李多杰1食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第1頁發(fā)病率高死亡率高早診率低生存率低2食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第2頁放化療最正確受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)怎樣勾畫？放療最正確劑量？?3食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第3頁一、放化療最正確受益人群？組別例數(shù)殘留率復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率２年生存率５年生存率單放6137％59％37％10％0同時6225％45％21％36％26％

PP<0.01P<0.05P<0.01P<0.001P<0.001RTOG8501試驗123例T1～3N0～1M0食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機(jī)分為兩組單放64Ｇy放療50.4Gy同時PF方案4W/次，共4次4食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第4頁5食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第5頁DefinitivechemoradiotherapyforT4and/orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagusT4M021例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例(91%)按要求完成同時放化療。18例(33%)臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例(25%)、18例非T4期有9例(50%)臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，4例(7%)治療相關(guān)死亡。中位隨訪43個月，中位生存時間9個月，3年生存率23%。JClinOncol.1999Sep;17(9):2915-21.6食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第6頁.1-.12，共153例鱗癌，不能手術(shù)3D-CRT35%同時鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS26.3%預(yù)后原因：GTV和病灶長度7食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第7頁P(yáng)reoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancerCROSS研究

ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudyNEnglJMed;366:2074-84.MarchthroughDecembercarboplatin(dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute)paclitaxel(50mgpersquaremeterofbody-surfacearea)for5weeksconcurrentradiotherapy(41.4Gyin23fractions,5daysperweek),followedbysurgery.8食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第8頁CROSS研究9食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第9頁CROSS研究10食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第10頁CROSS研究11食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第11頁CROSS研究12食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第12頁CROSS研究13食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第13頁CROSS研究14食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第14頁Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins(R0)wasachievedin92%ofpatientsinthechemoradiotherapy–surgerygroupversus69%inthesurgerygroup(P<0.001)Apathologicalcompleteresponsewasachievedin47of161patients(29%)whounderwentresectionafterchemoradiotherapyCROSS研究NEnglJMed;366:2074-84.15食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第15頁Quantifyingthebenefitofpathologiccompleteresponseafterneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatmentofesophagealcancer薈萃分析了22篇文件研究結(jié)果，進(jìn)展期術(shù)前行新輔助放化療結(jié)果：pCR者3年總生存為75.0％，5年總生存率為50.0％；未達(dá)pCR者3、5年生存率分別為29.0％和22.6％(P<0.025)。研究結(jié)論：綜合多項研究結(jié)果發(fā)覺行術(shù)前放化療治療進(jìn)展期食管癌，術(shù)后達(dá)pCR患者3、5總生存率均顯著提升。所以，行術(shù)前新輔助放化療治療進(jìn)展期食管癌，評價術(shù)后pCR對判斷患者預(yù)后有主要意義。ScheerR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys，，80(4)：996-100116食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第16頁同時放化療后達(dá)PET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相同17食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第17頁AnnalsofOncology24:1262–1266,Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer:analysisinalargecohortM.D.AndersonCancerCenter,Houston,USABackground:

clinCR定義為術(shù)前同時放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性+PET陰性pathCR術(shù)后病理陰性Results:

284patients,218(77%)achievedclinCR.67(31%)ofthe218achievedpathCR.ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97.1%(67/69),Thespecificitywaslow(29.8%;64/215).Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR,only2(3%)hadapathCR.Thus,therateofpathCRwassignificantlydifferentinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR(P<0.001).18食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第18頁術(shù)前同時放化療后達(dá)PCR患者治療前分子特征是什么基礎(chǔ)研究能否找到標(biāo)識19食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第19頁二、放療最正確劑量？RTOG850150.4GY日本60GY中國教科書60GY或更高（同時）60-70GY（根治性放療）衛(wèi)生部規(guī)范50-50.4GY（同時）20食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第20頁P(yáng)haseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50.4GywithElectiveNodalIrradiationforStageII–IIIEsophagealCarcinoma

60GYJpnJClinOncol;43(6)608–6159906本試驗CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關(guān)死亡5.3%050.4GY21食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第21頁科學(xué)合理個體化劑量應(yīng)依據(jù)腫瘤放療敏感性22食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第22頁三、靶區(qū)怎樣勾畫？23食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第23頁24食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第24頁1.局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗主要原因2.轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診療準(zhǔn)確性提升：PET-CT、腔內(nèi)超聲、CT3.8501試驗確立了同時放化療地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4.化療藥品對隱匿病灶作用5.Grills等推測區(qū)域淋巴結(jié)存在低劑量放射劑量效應(yīng)，累及野照射區(qū)域淋巴結(jié)接收照射劑量曲線為處方劑量40%-70%累及野照射產(chǎn)生背景25食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第25頁26食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第26頁27食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第27頁28食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第28頁CancerLetters357()69–7429食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第29頁30食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第30頁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最主要考量原因局部中晚期N-N+術(shù)后T3N-N+31食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第31頁RTOGPF同時2周期，輔助2周期日本9906PF同時2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術(shù)國內(nèi)食管癌診治規(guī)范對于鱗癌不推薦術(shù)后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？

32食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第32頁四、輔助化療需要嗎？

33食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第33頁黃某，64歲，年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移TP化療6周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解年肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，肝功效衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？

34食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第34頁既往個體化醫(yī)學(xué)存在哪些問題？35食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第35頁治療不足？治療過分？36食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第36頁放化療最正確受益人群？輔助化療需要嗎？一三二四問題與挑戰(zhàn)靶區(qū)怎樣勾畫？放療最正確劑量？放療敏感性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力血行轉(zhuǎn)移能力對策37食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第37頁基于放射治療食管鱗癌分子分型構(gòu)想1.放療敏感不易轉(zhuǎn)移放療治愈2.放療敏感輕易轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗3.放療不敏感不易轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)失敗4.放療不敏感輕易轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第38頁一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究現(xiàn)實狀況三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型臨床意義對策-食管癌分子分型與個體化治療39食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第39頁一、腫瘤分子分型概況伴隨醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入分子水平時代，傳統(tǒng)病理形態(tài)學(xué)診療(金標(biāo)準(zhǔn))已不能滿足腫瘤學(xué)研究發(fā)展需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤發(fā)病機(jī)制、治療伎倆及預(yù)后判斷有價值標(biāo)識物進(jìn)行研究已成為當(dāng)前腫瘤研究熱點（分子病理）40食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第40頁腫瘤分子分型(molecularclassification)這個名詞最早出現(xiàn)于美國國立癌癥研究所(NCI)于1999年1月公布一份研究項目提議書。經(jīng)過綜合分子分析技術(shù)為腫瘤分類提供更多信息，從而使腫瘤分類基礎(chǔ)從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)新分類體系(molecularcharacteristics-basedclassification)。一、腫瘤分子分型概況41食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第41頁1999年Golub及其同事發(fā)表在Science論文成為分子分類研究最早最有影響力論文。今后基于表示差異不一樣腫瘤分類研究得到廣泛開展。GOLUBTR,

eta1.Science,1999,286：531-537一、腫瘤分子分型概況42食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第42頁一、腫瘤分子分型概況43食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第43頁一、腫瘤分子分型概況44食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第44頁食管癌組織學(xué)診療不足之處：不能反應(yīng)食管癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)異質(zhì)性;不能有效用于評定患者預(yù)后;不利于指導(dǎo)和選擇治療方案缺乏分子標(biāo)識物支持和循證依據(jù)；45食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第45頁“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）

生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域年度重大、重點項目課題清單

46食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第46頁47食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第47頁48食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第48頁49食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第49頁利用46對食管鱗癌癌細(xì)胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA芯片，發(fā)覺7個MicroRNA，能夠有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化相關(guān)。二、食管癌分子分型現(xiàn)實狀況50食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第50頁生存分析顯示has-mir-103/107高表示對于食管鱗癌預(yù)后差有顯著意義，單原因、多原因分析顯示has-mir-103/107能夠作為食管鱗癌診療和預(yù)后標(biāo)志物。研制了has-mir-103/107食管鱗癌預(yù)后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診療、預(yù)后和提升生存率方法與組合物”，專利號80019815.8二、食管癌分子分型現(xiàn)實狀況51食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第51頁二、食管癌分子分型現(xiàn)實狀況52食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第52頁染色體變異分子遺傳學(xué)信息基因、蛋白表示基因突變基因甲基化遺傳易感性線粒體異常血清標(biāo)志物分子分型

個體化治療及分子靶向藥品研發(fā)三、食管癌分子分型方法53食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第53頁基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié)三、食管癌分子分型方法取得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未顯著降低。54食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第54頁三、食管癌分子分型方法55食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第55頁轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念三、食管癌分子分型方法56食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第56頁四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測57食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第57頁四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測58食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第58頁四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測59食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第59頁日本學(xué)者Yamasaki等研究77例ESCC患者，結(jié)果顯示化療敏感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型p53和野生型p53百分比分別是16.7％和65.9％，顯示突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián)Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者，發(fā)覺盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關(guān)，多原因分析結(jié)果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預(yù)測患者不良預(yù)后獨(dú)立因子。Yamasaki，AnnSurgoncol：17：634-642Blanchard

，BMCCancer；12：119四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測60食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第60頁日本Yamamoto等采取多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結(jié)果EGFR過表示與其病理完全緩解相關(guān)(P=0.004)；在51例單純化療者中，多原因分析顯示EGFR過表示是化療敏感獨(dú)立預(yù)測因子李強(qiáng)等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7％(15/26),而陰性者僅11.1％(1/9)(P=0.022)，認(rèn)為EGFR可能有利于預(yù)測同時放化療敏感性Yamamoto,AnnSurgOncol；19：757-765李強(qiáng)，山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，50：96-99四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測61食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)和對策第61頁CCR7andVEGF-C:molecularindicatoroflymphaticmetastaticrecurrenceinpN0esophagealsquamouscellcarcinomaafterIvor-Lewisesophagectomy?

DepartmentofThoracicSurgery,ProvincialHospitalAffiliatedwithShandongUniversity,