抗真菌藥品特征及其應(yīng)用武漢大學(xué)中南醫(yī)院劉萍抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第1頁主要內(nèi)容?抗真菌藥品分類及代表藥品?抗真菌治療策略?真菌介紹抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第2頁真菌特征?是一個含有真正細(xì)胞核和細(xì)胞器真核生物。?不含葉綠素，以吸收為營養(yǎng)方式，具無性和有性繁殖方式。?菌體基本結(jié)構(gòu)為絲狀菌絲體和/或孢子，其細(xì)胞壁含有幾丁質(zhì)（甲殼質(zhì)）和葡聚糖。?種類繁多，預(yù)計(jì)自然界中有150萬種以上，但已 被人類發(fā)覺和描述過真菌只有10萬種左右。 其中對人類含有致病性僅300余種?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第3頁常見致病真菌曲霉菌屬念珠菌屬鐮刀菌屬足放線菌屬隱球菌屬毛霉菌屬抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第4頁

真菌感染分類—依據(jù)真菌侵犯人體部位分為四類：?淺表真菌病?皮膚真菌病淺部真菌病深部真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第5頁臨床常見條件性真菌感染?念珠菌病:?曲霉菌病:最常見，血源感染第4位。 常見于干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、大劑量化療患者。?隱球菌病:艾滋病人患病率為10-20%。?接合菌病（毛霉?。?多見于重癥糖尿 病、燒傷病及器官移植病人。抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第6頁抗真菌藥品分類多烯類兩性霉素Ｂ及其脂質(zhì)基制劑、制霉菌素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素類（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、安尼芬凈(anidulafungin)抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第7頁【藥理作用】多烯類，抗菌譜廣，幾乎對全部真菌有效。兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜中麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)主要物質(zhì)外漏，無用物/有毒物內(nèi)滲，造成真菌生長停頓或死亡。【作用機(jī)制】敏感：白色念珠菌、新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第8頁兩性霉素B【體內(nèi)過程】口服和肌注難吸收，且局部刺激性大，臨床采取遲緩靜脈滴注給藥。肝、脾藥品濃度較高，肺、腎次之。不易經(jīng)過血腦屏障。須鞘內(nèi)注射。肝代謝為主，腎排泄（5%），T1/2約為24h?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第9頁【臨床應(yīng)用】

真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染：靜脈滴注真菌性腦膜炎：鞘內(nèi)注射（常與氟胞嘧啶適用）腸道真菌感染：口服指甲、皮膚黏膜等淺部真菌感染：局部導(dǎo)入療法即開始用本藥治療，然后用其它抗真菌藥如唑類繼續(xù)治療慢性真菌感染或預(yù)防復(fù)發(fā)。兩性霉素B抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第10頁【不良反應(yīng)】

較多較重

注射相關(guān)首次：寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、體溫↑過快：驚厥、心律失常鞘內(nèi)：驚厥、化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎遲緩出現(xiàn)腎臟損傷：氮質(zhì)血癥、腎小管損傷貧血肝功效異常：較少見兩性霉素B治療指數(shù)低抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第11頁氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）【抗菌譜】較兩性霉素B窄。對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌有較高抗菌活性。對著色真菌、少數(shù)曲霉菌有一定抗菌活性。對其它真菌作用較差?！究咕鷻C(jī)制】胞嘧啶滲透酶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶真菌細(xì)胞內(nèi)胞嘧啶脫氨酶參加核酸代謝干擾DNA和RNA合成抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第12頁氟胞嘧啶口服吸收快速、完全。蛋白結(jié)合率低、穿透力強(qiáng)、分布廣、易透血腦屏障。約80%～90%以原形從尿中排出?？山?jīng)血液透析去除?！倔w內(nèi)過程】

抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第13頁【臨床應(yīng)用】主要用于念珠菌、隱球菌、著色真菌感染。療效不如兩性霉素B。臨床上不宜單用，常與兩性霉素B適用。

氟胞嘧啶【不良反應(yīng)】皮疹及胃腸道反應(yīng)骨髓抑制肝腎損傷致畸抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第14頁咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑、

益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑毒性大，作局部用藥，用于淺部真菌感染唑類抗真菌藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

毒性較小，用于深部真菌感染抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第15頁【共同特點(diǎn)】1.抗菌譜廣，對淺部和深部真菌都有效。2.抗菌機(jī)制相同：抑制14-α-甾醇去甲基酶，使細(xì)胞膜麥角固醇合成受阻；14-α-甲基甾醇濃集損傷細(xì)胞內(nèi)一些酶功效等。3.肝代謝，抑制人細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)。4.不良反應(yīng)：胃腸不適、肝功效異常等。唑類抗真菌藥抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第16頁酮康唑口服易吸收，在酸性環(huán)境中易溶解吸收，故不可與抗酸藥、抗膽堿藥適用。不易透過血腦屏障。肝代謝，酶抑劑。廣譜抗真菌藥，臨床用于各種淺部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌療效較強(qiáng)）；雄激素依賴性前列腺癌骨痛。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、過敏性皮炎、性功效障礙、肝損傷和致畸作用?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第17頁氟康唑親脂性新型唑類抗真菌藥，酶抑作用最小?？诜Ъ眩锌诜白⑸渲苿?。穿透性強(qiáng)。廣譜、抗菌活性強(qiáng)。對深部、淺部真菌都有抗菌作用，尤其對隱球菌及對酮康唑耐藥念珠菌有效；預(yù)防易感人群真菌感染。不良反應(yīng)少，消化道反應(yīng)，頭暈、頭痛、肝功效異常，孕婦忌用。抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第18頁伊曲康唑【抗菌譜】廣譜，大部分表淺部和深部真菌有效。當(dāng)前作用最強(qiáng)唑類抗真菌藥?！九R床應(yīng)用】淺部真菌感染：手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、結(jié)膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質(zhì)菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第19頁

唑類藥品作用比較表藥品抗菌譜用藥親脂性臨床應(yīng)用不良反應(yīng)淺部深部方式克霉唑有效效差外用低淺部真菌病多皮膚粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮膚粘膜真菌感染靜滴低

深部真菌病替換用藥多口服輕度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低

深部真菌病多

外用淺表皮膚粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隱球菌病少注射真菌性腦膜炎*

AIDS病人念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高

淺部真菌病較少

口服深部真菌病備注：*表示首選抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第20頁制霉菌素多烯類抗生素，抗真菌作用和毒性與兩性霉素B相同。對念珠菌、隱球菌等真菌有抑制作用，且不易產(chǎn)生耐藥性?？诜丈伲瑢θ硇哉婢腥緹o治療作用，可治療胃腸道真菌感染。局部治療皮膚、口腔、陰道等淺表部位真菌感染。抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第21頁特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺類，對淺部真菌有殺菌作用。體外抗皮膚真菌活性：比酮康唑強(qiáng)20～30倍，比伊曲康唑強(qiáng)10倍?？咕鷻C(jī)制：抑制真菌合成麥角固醇關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第22頁特比萘芬對皮膚癬菌引發(fā)甲癬、體癬、手癬、足癬療效比灰黃霉素和伊曲康唑好；對酵母菌和白色念珠菌引發(fā)癬病無效。療程：治療指甲真菌病12周，治愈率90％。使用方法：可外用也可口服。【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】發(fā)生率低，胃腸反應(yīng)、皮疹等，肝損害小?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第23頁灰黃霉素【抗菌作用】

化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，競爭性抑制鳥嘌呤代謝，干擾真菌DNA合成和有絲分裂對各種淺部皮膚癬菌都有抑制作用。對深部真菌和細(xì)菌無效?！九R床應(yīng)用】各種癬菌，頭癬療效好，次為體癬，指(趾)甲癬療效差。不易透過皮膚角質(zhì)層，故外用無效。多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第24頁棘白菌素類經(jīng)過抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌細(xì)胞壁合成。抑制該酶可造成真菌細(xì)胞壁葡聚糖聚合物缺乏，從而不能反抗?jié)B透壓力【共同機(jī)制】抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第25頁卡泊芬凈【抗菌作用】對于念珠菌、曲霉、雙相真菌以及肺孢子菌都有很好效果。對氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌有作用；對于隱球菌不敏感。較少，無腎毒性、肝毒性也小，與環(huán)孢A適用會引發(fā)肝功異常。經(jīng)過肝臟非細(xì)胞色素酶路徑去除，在中度肝功效受損患者必須調(diào)整用藥劑量?！静涣挤磻?yīng)】抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第26頁卡泊芬凈—念珠菌病70mg/d為負(fù)載量，50mg/d維持。—曲霉病劑量為70mg/d，可加大劑量?！九R床應(yīng)用】僅有極個別耐卡泊芬凈念珠菌菌株耐藥【耐藥性】在與多烯類、唑類聯(lián)適用藥中，未觀察到拮抗作用，大部分為相加作用，也有少數(shù)為協(xié)同作用?？拐婢幬锾匦院推鋺?yīng)用第27頁米卡芬凈【抗菌作用】同卡泊芬凈少，可有發(fā)燒、頭痛、腹瀉、靜脈炎、肝酶增高，多不需停藥?！静涣挤磻?yīng)】抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第28頁米卡芬凈主要用于念珠菌血癥和食道念珠菌病治療。成人劑量50～100mg/d，一次靜滴。也可用于曲霉感染，劑量可增至每日50～300mg。【臨床應(yīng)用】不明確【耐藥性】抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第29頁抗真菌藥品安全性概覽ClinicalInfectiousDiseases;43:S28-39.注：加號表示毒性程度：-,無毒性,+，輕度；++中度； +++，重度；NR為無研究數(shù)據(jù)；a包含低鉀血癥和低鎂血癥

++

-

+

+NR米卡芬凈+

-+++卡泊芬凈

+

-NR

-

+

+

-NR

-

+

+

-NR

-NR

+++++

++++

++

++++++

+

+++

+++肝毒性腎毒性血液毒性輸液反應(yīng)電解質(zhì)紊亂a兩性霉素B脂 質(zhì)體兩性霉素B

抗真菌藥品氟康唑伊曲康唑伏立康唑毒性類型抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第30頁伏立康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬凈米卡芬凈口服劑型生物利用度96%90%

膠囊36%口服混懸液55%無口服無口服胃pH對口服劑型 吸收影響無無顯著無口服無口服蛋白結(jié)合率58%11~12%99.8%97%>99%肺濃度/血漿濃度11無數(shù)據(jù)2～31(動物)無數(shù)據(jù)腦組織濃度/血漿濃度2～3無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)0.06(動物)無數(shù)據(jù)腦脊液濃度/血漿濃度0.50.5～0.9極少極少極少以原形從腎臟排泄2%80%1%<1.4%1%肝臟代謝大部分無大部分大部分大部分肝臟代謝方式

CYP450酶（CYP2C19/ CYP3A4/ CYP2C9)無CYP450酶(CYP3A4)N-乙?；?水解兒茶酚胺氧位 甲基轉(zhuǎn)移酶

(COMT)

硫酸酯酶

CYP450酶 水解常見抗真菌藥品藥代動力學(xué)特點(diǎn)比較參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪復(fù)，張嬰元。實(shí)用抗感染治療學(xué)（第一版）抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第31頁氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈兩性霉素B 脂質(zhì)體類固醇藥物/免疫抑制劑環(huán)孢霉素,他克 莫司環(huán)孢霉素,他克莫司,西羅莫司環(huán)孢霉素,西羅莫司,他克莫司地塞米松,他克莫 司,環(huán)孢霉素西羅莫司還未進(jìn)行兩性霉素B脂質(zhì)體藥品相互作用正是臨床研究.不過,已知以下藥品與兩性霉素B存在相互作用,故可能與兩性霉素B脂質(zhì)體相互作用:抗腫瘤藥皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素抗真菌藥:唑類(克霉唑,氟康唑,酮康唑,咪康唑等),氟胞嘧啶白細(xì)胞輸注物其它腎毒性藥物肌松劑精神治療藥品苯妥英,咪達(dá)唑 侖阿普唑侖,地西泮,咪達(dá)唑侖,三唑侖,卡馬西平,苯巴比妥,苯妥 英,匹莫齊特

苯巴比妥,甲基苯巴比妥,阿普唑侖,咪達(dá)唑侖,三唑侖,苯妥 英,匹莫齊特,卡馬西平卡馬西平,苯妥英-抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品齊多夫定奈韋拉平,印地那韋,利托那韋, 沙奎那韋

安潑那韋,奈非那韋,利托那韋,沙奎那韋,地拉韋啶,依非韋 倫,奈韋拉平依非韋倫,奈韋拉 平阿昔洛韋、更昔洛韋其它利福布丁,利福 平,特非那定, 華法林利福布丁,異煙肼,利福平,克拉霉素,紅霉素,二氫麥角胺,阿芬太尼,丁螺環(huán)酮,甲級強(qiáng)松龍, 布地奈德,華法林,依立曲坦

華法林,麥角生物堿類,麥角 胺,二氫麥角胺,特非那定,阿司咪唑,利福布丁,利福平,美沙 酮,雙香豆素利福平氨芐青霉素、磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶、、乙酰唑胺;伊 曲康唑口服降糖藥格列吡嗪,格列苯脲,甲苯磺丁 脲口服降糖藥磺脲類--胃酸調(diào)整劑西米替丁,西沙 必利抗酸藥,H2受體拮抗劑,奧美拉 唑等西米替丁,西沙比利,奧美拉唑--抗心律失常藥_地高辛,多非利特,奎尼丁,丙吡 胺非洛地平,奎尼丁-硝苯地平他汀類_他汀類他汀類--抗腫瘤藥物.....-白消安,多烯紫杉醇,長春堿類長春新堿,長春花堿--鈣通道拮抗劑-尼非地平,非洛地平,維拉帕米--常見抗真菌藥品藥品間相互作用處方前,請查閱詳細(xì)處方資料抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第32頁高?；颊?/p>

?預(yù)防用藥擬診

?經(jīng)驗(yàn)性治療臨床診療

?搶先治療確診

?靶向治療臨床/影像學(xué)表現(xiàn)

病原學(xué)證據(jù)(培養(yǎng)及非培養(yǎng))無菌部位培養(yǎng)陽性 組織病理學(xué)陽性早期診療和治療已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng) 域共同關(guān)注重大問題!IFD診療及治療策略

Ben,etal.ClinInfectDis.;46:1813–21抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第33頁體溫°C粒細(xì)胞(log101x106/L)怎樣進(jìn)行抗真菌治療?36103740393841天月-7071421126912-14628810周移植治0.1療策略疾病疑似

程度預(yù)防低(0-4%)高危宿主

原因經(jīng)驗(yàn)性治療可能(5-15%)連續(xù)發(fā)燒 粘膜炎搶先治療

很可能(15-35%)臨床

表現(xiàn)真菌學(xué)

證據(jù)1靶向治療確診組織學(xué)證據(jù)抗真菌藥物特性和其應(yīng)用第34頁抗真菌治療策略?預(yù)防

–對高危病人做抗真菌藥品預(yù)防?經(jīng)驗(yàn)性治療

–對未知原因連續(xù)發(fā)燒粒缺病人

–對廣譜抗生素?zé)o效病人?搶先治療

–對懷疑早期IFD進(jìn)行有效治 療，需要有試驗(yàn)室證據(jù)，影像學(xué)證 據(jù)，或者二者都有。?確診治療

–對診