中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第1頁(yè)作用及特點(diǎn)：作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：抗焦慮麻醉麻痹呼吸肌抗驚厥抗癲癇催眠鎮(zhèn)靜作用劑量中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第2頁(yè)分類巴比妥類（第一代）苯二氮卓類（第二代）咪唑并吡啶類等（第三代）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第3頁(yè)一、巴比妥類結(jié)構(gòu)分類合成理化通性構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用代表藥品：苯巴比妥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第4頁(yè)（一）結(jié)構(gòu)巴比妥酸巴比妥類？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第5頁(yè)(二)分類長(zhǎng)期有效6-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇苯巴比妥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第6頁(yè)中效4-6h 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥異戊巴比妥環(huán)己巴比妥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第7頁(yè)短效1-4h 催眠、麻醉前給藥司可巴比妥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第8頁(yè)超短效1h 催眠、靜脈麻醉藥

海索比妥硫噴妥鈉中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第9頁(yè)（三）合成反向合成法中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第10頁(yè)R1大基團(tuán)R2小基團(tuán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第11頁(yè)（四）理化性質(zhì)物理性質(zhì)弱酸性水解性判別反應(yīng)–與金屬離子反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第12頁(yè)1.物理性質(zhì)普通為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，加熱多能升華。不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。含硫巴比妥類藥品，有不適臭味。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第13頁(yè)2.弱酸性酸性強(qiáng)，易解離中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第14頁(yè)能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。鈉鹽易溶于水，可作注射用藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第15頁(yè)水溶液與酸性藥品接觸或吸收空氣中CO2，可析出沉淀中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第16頁(yè)3.水解性易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度升高，水解加速。為防止注射劑水解失效，怎樣？–須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。濕潤(rùn)紅色石蕊試紙變藍(lán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第17頁(yè)4.判別1）水解性2）與硝酸銀試液作用一銀鹽可溶于NaHCO3形成可溶性銀鈉鹽不溶性二銀鹽可用于含量測(cè)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第18頁(yè)3）銅吡啶反應(yīng)吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥類易解離2)孤對(duì)電子生成配位體巴比妥顯紫色含S巴比妥顯綠色苯妥英鈉顯藍(lán)色中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第19頁(yè)（五）構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)對(duì)藥品作用強(qiáng)度、起效快慢影響酸性解離常數(shù)（PKa）脂水分配系數(shù)（P）體內(nèi)代謝對(duì)藥品作用時(shí)間影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第20頁(yè)解離度對(duì)藥效影響 分子型離子型經(jīng)過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)、發(fā)揮藥效普通規(guī)律：解離度藥品易透過細(xì)胞膜被吸收。小解離度由什么決定？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第21頁(yè)弱酸性藥品弱堿性藥品呢？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第22頁(yè)1、酸性解離常數(shù)（PKa）藥品應(yīng)該含有適當(dāng)解離度：分子形式透過生物膜離子形式發(fā)揮藥效5位碳上取代基中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第23頁(yè)名稱pKa未解離百分率作用巴比妥酸4.120.052無效5-苯基巴比妥酸3.750.022無效苯巴比妥7.2943.70長(zhǎng)久有效異戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效結(jié)論：巴比妥類藥品必須5位雙取代。生理pH時(shí)解離情況中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第24頁(yè)2、脂水分配系數(shù)（P）水溶性：藥品才能轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液、體液脂溶性：才能經(jīng)過脂質(zhì)雙分子層中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第25頁(yè)脂水分配系數(shù)P=Co/Cw脂溶性和水溶性相對(duì)大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第26頁(yè)1）5位上需有兩個(gè)親脂性取代基，且取代基碳原子總數(shù)為4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若兩個(gè)N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同時(shí)也易于再分布到其它組織，連續(xù)作用時(shí)間短。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第27頁(yè)3、體內(nèi)代謝對(duì)藥品作用時(shí)間影響易代謝?藥品作用時(shí)間短不易代謝?藥品作用時(shí)間長(zhǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第28頁(yè)（1）當(dāng)5位碳上取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，不易氧化，則作用時(shí)間長(zhǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第29頁(yè)（2）當(dāng)5位碳上取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，易氧化，則作用時(shí)間短。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第30頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第31頁(yè)（3）酶促水解開環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第32頁(yè)（4）脫硫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第33頁(yè)（5）N－脫烴基化αα-羥基胺脫烴脫胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第34頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第35頁(yè)（六）臨床應(yīng)用療效確實(shí)，生產(chǎn)簡(jiǎn)便，歷史悠久后遺效應(yīng)成癮性耐受性過量引發(fā)中毒，甚至死亡解毒？中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第36頁(yè)（七）經(jīng)典藥品化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第37頁(yè)命名添加氫：為了提供結(jié)構(gòu)特征而在母核上加一對(duì)H（降低一個(gè)雙鍵）表示：在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)后用帶括號(hào)、定位號(hào)H表示巴比妥類母體：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第38頁(yè)性質(zhì)1.巴比妥類通性C2H5NaNO2H2SO4橙黃色→橙紅色NOON2.特征（苯環(huán)）1）亞硝化反應(yīng)——苯巴比妥特征反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第39頁(yè)2）甲醛-硫酸反應(yīng)HCHOH2SO4

玫瑰紅色（接界面）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第40頁(yè)法國(guó)停頓苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自年4月9日起暫停全部含苯巴比妥產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥–苯巴比妥用于癲癇療效無爭(zhēng)議–但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等當(dāng)前主要用于抗癲癇大發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第41頁(yè)一、巴比妥類結(jié)構(gòu)分類合成理化通性構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用代表藥品：苯巴比妥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第42頁(yè)生物電子等排電子等排體–元素周期表中同族元素最外層電子數(shù)目相等，它們理化性質(zhì)亦相同。–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w”–含有相同物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相同或拮抗生物活性分子或基團(tuán)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第43頁(yè)氫化物置換規(guī)則中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第44頁(yè)classicalisosteres一價(jià)：-CH3-NH2-OH-F-Cl二價(jià)：-CH2--NH--O--S--Se-三價(jià)：-CH=-N=四價(jià)：=C==N+==P+=中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第45頁(yè)nonclassicalisosteres1.環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等價(jià)體環(huán)類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第46頁(yè)生物電子等排體應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第47頁(yè)受體（receptor）受體是存在于細(xì)胞膜上、細(xì)胞漿或細(xì)胞核中大分子物質(zhì)，能識(shí)別并特異性與體內(nèi)活性物質(zhì)（激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)）及藥品結(jié)合，產(chǎn)生特定生物活性。配體（ligand）R＋LR－LE

立體空間互補(bǔ)電荷分配匹配中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第48頁(yè)藥品與受體結(jié)合引發(fā)效應(yīng)條件1、親和性：結(jié)合能力2、內(nèi)在活性：效應(yīng)力有有激動(dòng)藥有無拮抗藥有弱

部分激動(dòng)藥（雙重作用）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第49頁(yè)二、苯二氮卓類發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制經(jīng)典藥品：地西泮理化通性體內(nèi)代謝艾司唑侖中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第50頁(yè)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型氯氮卓（又名利眠寧）第一個(gè)用于臨床藥品目標(biāo)產(chǎn)物誤認(rèn)產(chǎn)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第51頁(yè)（一）發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型氯氮卓（又名利眠寧）第一個(gè)用于臨床藥品

地西泮（又名安定）修飾中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第52頁(yè)含有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成苯二氮卓母核中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第53頁(yè)R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第54頁(yè)（二）構(gòu)效關(guān)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第55頁(yè)奧沙西泮替馬西泮（1）3位引入羥基，作用強(qiáng)度相同，副作用低。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第56頁(yè)氟硝西泮（2）7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，次序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第57頁(yè)R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入體積小吸電子基，活性增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第58頁(yè)艾司唑侖溴替唑侖（4）在1,2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親和力，作用增強(qiáng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第59頁(yè)R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖HFBrH鹵噁唑侖HClClH氯噁唑侖CH3ClClH美沙唑侖HFClCH2CH2OH氟他唑侖（5）在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)增加藥品穩(wěn)定性。前藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第60頁(yè)（6）以生物電子等排體代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑侖Br溴替唑侖中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第61頁(yè)

A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，次序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有很好活性，其它芳雜環(huán)活性下降中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第62頁(yè)B環(huán)（1）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上能夠引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán)＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下降中樞神?jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第63頁(yè)B環(huán)（2）＊3位引入羥基使毒性下降＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其它基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提升活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第64頁(yè)C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，副作用減小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其它取代基不論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第65頁(yè)（三）作用機(jī)制作用靶點(diǎn)：中樞苯二氮卓受體–分布在中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）GABAA受體α亞基上。藥品占據(jù)受體時(shí)，形成了復(fù)合物，增加了受體與GABA親和力，增加了GABA作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥作用。也稱為GABAA受體激動(dòng)劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第66頁(yè)（四）經(jīng)典藥品【化學(xué)名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第67頁(yè)定位氫（指示氫）定位氫：確定環(huán)上飽和元素位置表示：由定位號(hào)和H置于環(huán)系之前2H-卓酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第68頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第69頁(yè)[性質(zhì)]1、水解性（酰胺、亞胺）可逆性水解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第70頁(yè)2、判別1）本品溶于硫酸，在紫外光燈(365nm)下檢視，顯黃綠色熒光。2）本品溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀試劑，即產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色加深。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第71頁(yè)【體內(nèi)代謝】N-去烷基化1、2位水解開環(huán)苯環(huán)羥基化3位羥基化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第72頁(yè)判別：地西泮奧沙西泮重氮化偶合：原理、現(xiàn)象中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第73頁(yè)艾司唑侖165432中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第74頁(yè)二、苯二氮卓類發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系經(jīng)典藥品：地西泮理化通性體內(nèi)代謝艾司唑侖中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第75頁(yè)三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（3代）唑吡坦佐匹克?。ㄟ溥虿⑦拎ゎ悾ㄟ量┩悾┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第76頁(yè)主要內(nèi)容重點(diǎn)藥品–苯巴比妥、地西泮構(gòu)效關(guān)系–巴比妥類、西泮類

命名–添加氫、定位氫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第77頁(yè)掌握：鎮(zhèn)靜催眠藥主要類型巴比妥類藥品性質(zhì)、代謝與作用關(guān)系苯二氮卓類藥品構(gòu)效關(guān)系地西泮、苯巴比妥結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第78頁(yè)第二節(jié)抗癲癇藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第79頁(yè)癲癇癲癇發(fā)病機(jī)制：不完全清楚。多數(shù)患者腦組織中存在局部病灶，其中大量神經(jīng)元突然同時(shí)去極化時(shí)產(chǎn)生高頻率、同時(shí)化、暴發(fā)式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴(kuò)散，造成愈加廣泛腦組織興奮，引發(fā)癲癇發(fā)作。定義：由大腦局部神經(jīng)元過分興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電異常所造成重復(fù)性、突發(fā)性、慢性大腦功效失調(diào)綜合癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第80頁(yè)1、抑制病灶神經(jīng)元過分放電。

2、作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織,遏制異常放電擴(kuò)散。可能與增強(qiáng)腦內(nèi)GABA相關(guān)，也可能與干擾Na+、Ca2+

、K+等陽(yáng)離子通道相關(guān)。當(dāng)前防治癲癇主要方法是長(zhǎng)久服用抗癲癇藥控制癥狀。藥品作用原理：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第81頁(yè)1部分性發(fā)作單純部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作

2全身性發(fā)作強(qiáng)直陣攣性發(fā)作失神性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)癲癇分類：表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。發(fā)作不超出1分鐘,意識(shí)多不受影響也叫精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識(shí)含糊，伴有沒有意識(shí)動(dòng)作，可連續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。又稱大發(fā)作.病人突然意識(shí)喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,連續(xù)數(shù)分鐘,最終疲勞性昏睡。即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),手中持物落地不自知，連續(xù)5～30秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對(duì)發(fā)作無記憶。每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見于兒童。突然、短暫、快速肌肉收縮,可遍布全身,也可局限于面部、軀干或四肢。大發(fā)作發(fā)作頻繁,間歇期短,患者連續(xù)昏迷.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第82頁(yè)一、分類1、巴比妥類及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮雜卓類：地西泮、氯硝西泮3、二苯并氮雜卓類：卡馬西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸類：丙戊酸鈉（Ⅱ

）5、其它類型（90年代后）：拉莫三嗪等（Ⅲ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第83頁(yè)1、巴比妥類及其同型物撲米酮苯妥英（鈉）三甲雙酮

甲乙雙酮乙琥胺小發(fā)作首選中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第84頁(yè)結(jié)構(gòu)類型替換部分X代表藥品巴比妥類苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類苯妥因鈉噁唑烷雙酮類三甲雙酮丁二酰亞胺類乙琥胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第85頁(yè)2、苯并二氮雜卓類地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam難治性癲癇氯硝西泮Clonazepam勞拉西泮Lorazepam癲癇連續(xù)狀態(tài)，咪達(dá)唑侖Midazolam中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第86頁(yè)3、二苯并氮雜卓類卡馬西平奧卡西平

1974年上市廣譜抗癲癇藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對(duì)小發(fā)作效差。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第87頁(yè)4、脂肪羧酸類丙戊酸鈉（1963年）經(jīng)典，廣譜低毒，其安全性和有效性在經(jīng)過35年以上臨床使用后得到證實(shí)（第25屆國(guó)際抗癲癇病大會(huì)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第88頁(yè)

丙戊酸鈉丙戊酰胺

廣譜、作用強(qiáng)，見效快而毒性低缺點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)，肝功效損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第89頁(yè)5、其它類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第90頁(yè)二、經(jīng)典藥品苯妥英鈉（大倫丁鈉）【化學(xué)名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第91頁(yè)【性質(zhì)】1、苯妥英顯弱酸性鈉鹽在空氣中易吸收CO2，析出苯妥英中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第92頁(yè)2、水解性（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第93頁(yè)3、判別（1）水解性（2）銅吡啶反應(yīng)（3）加氯化汞試液，產(chǎn)生白色汞鹽沉淀中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第94頁(yè)【體內(nèi)代謝】中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第95頁(yè)【抗癲癇作用機(jī)理】膜穩(wěn)定作用：降低鈉內(nèi)流，抑制鈣內(nèi)流，造成動(dòng)作電位不易產(chǎn)生，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性。增強(qiáng)腦內(nèi)GABA能神經(jīng)中樞抑制作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第96頁(yè)1、局部刺激2、齒齦增生3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4、血液及造血系統(tǒng)5、骨骼系統(tǒng)反應(yīng)6、過敏反應(yīng)7、致畸不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：多見于青少年和兒童,長(zhǎng)久服用者發(fā)生率20%,干擾膠原代謝引發(fā)結(jié)締組織增生。久服用可致葉酸缺乏,發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血,也可引發(fā)粒細(xì)胞和血小板降低以及再生障礙性貧血,應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)血象。過量中毒出現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂或昏迷等。誘導(dǎo)肝藥酶而加速Vit.D代謝，可致低鈣血癥、佝僂病樣改變和骨軟化癥?？砂l(fā)生皮疹、血小板降低、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第97頁(yè)【臨床應(yīng)用】：1、抗癲癇2、治療中樞性疼痛綜合癥：對(duì)三叉神經(jīng)痛療效很好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)降低直至完全消失；對(duì)舌咽神經(jīng)痛及坐骨神經(jīng)痛等也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜相關(guān)。3、抗心律失常：與影響心肌細(xì)胞膜電生理特征相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第98頁(yè)卡馬西平2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成二苯并氮雜卓類二個(gè)苯環(huán)經(jīng)過烯鍵相連形成共軛體系含有尿素結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第99頁(yè)【化學(xué)名】5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第100頁(yè)體內(nèi)代謝中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第101頁(yè)兩個(gè)苯蛋大癲癇小發(fā)作用乙琥胺精神發(fā)作找西平各型發(fā)作丙戊酸氨基丁酸含量添連續(xù)狀態(tài)怎么辦安定苯蛋需幾年中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第102頁(yè)各型癲癇首選藥大發(fā)作：小發(fā)作（失神發(fā)作）：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：癲癇連續(xù)狀態(tài)：不足發(fā)作：作業(yè)苯妥英鈉卡馬西平乙琥胺苯妥英鈉靜注地西泮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第103頁(yè)主要內(nèi)容1、分類2、經(jīng)典藥品苯妥英鈉卡馬西平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第104頁(yè)第三節(jié)抗精神失常藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第105頁(yè)精神障礙襲向當(dāng)代人

10月10日是世界精神衛(wèi)生日“負(fù)擔(dān)共同責(zé)任，促進(jìn)精神健康”

健康體格

+健康心理中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第106頁(yè)分類

精神失常是由各種原因引發(fā)精神活動(dòng)障礙一類疾病?？咕癫∷幙挂钟羲幙乖昕癜Y抗焦慮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第107頁(yè)發(fā)展歷史20世紀(jì)初，抑郁癥早期治療，巴比妥類1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1948年創(chuàng)造碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式經(jīng)過1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為當(dāng)代第一個(gè)抗抑郁藥1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1958年發(fā)表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlson研究結(jié)果，5-羥色胺再攝取抑制劑，年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，1994年全球最暢銷藥品第二名中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第108頁(yè)精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征常見精神病。分為兩型：Ⅰ型陽(yáng)性癥狀為主（幻覺、妄想）Ⅱ型陰性癥狀為主（情感冷淡，思維貧乏、社交能力降低，主動(dòng)性缺乏）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第109頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第110頁(yè)

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功效缺損

GABA神經(jīng)元退變

NA功效不足

腦內(nèi)DA系統(tǒng)功效亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功效低下精神分裂癥病因?qū)W說中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第111頁(yè)一、抗精神病藥（強(qiáng)安定藥）（一）分類經(jīng)典抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥1,吩噻嗪類：氯丙嗪2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4，二苯丁基哌啶類5,苯甲酰胺類二苯二氮卓類：氯氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第112頁(yè)黑質(zhì)紋狀體 2.中腦邊緣葉3.中腦皮質(zhì)4.結(jié)節(jié)漏斗DA能神經(jīng)通路中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第113頁(yè)腦內(nèi)多巴胺受體分布中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-大腦皮層通路：

與思維、精神、情緒和行為活動(dòng)相關(guān)

黑質(zhì)-紋狀體通路：

與錐體外系功效活動(dòng)相關(guān)下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗通路：

與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)相關(guān)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

與催吐作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第114頁(yè)【常見副作用】錐體外系反應(yīng)原因：DA有4條通路，該類藥品阻斷了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)DA受體。表現(xiàn)：急性肌張力障礙（如吐舌、面肌痙攣）帕金森綜合征（如不能運(yùn)動(dòng)、震顫、流涎）靜坐不能（如無法控制軀體活動(dòng)）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（如鼓腮、咀嚼、歪頸）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第115頁(yè)（二）吩噻嗪類1、結(jié)構(gòu)及作用2、構(gòu)效關(guān)系3、經(jīng)典藥品：鹽酸氯丙嗪中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第116頁(yè)1、結(jié)構(gòu)及作用

由抗組胺藥異丙嗪發(fā)覺吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪吩噻嗪類藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第117頁(yè)藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奮乃靜Cl10氟奮乃靜

CF350中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第118頁(yè)2、構(gòu)效關(guān)系1）吩噻嗪環(huán)上取代2）10位N上取代基改變3）吩噻嗪母核改變4）可修飾成前藥延長(zhǎng)作用時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第119頁(yè)氯普噻噸氯氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第120頁(yè)氟奮乃靜庚酸酯（藥效兩周）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第121頁(yè)3、經(jīng)典藥品【化學(xué)名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）順式Z中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第122頁(yè)X-線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定順式氯丙嗪多巴胺重合不重合DA受體拮抗劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第123頁(yè)【性質(zhì)】1，還原性（吩噻嗪核）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第124頁(yè)光毒化反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第125頁(yè)2、判別反應(yīng)利用本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色A.加硝酸后可能形成醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色B.與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定紅色中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第126頁(yè)【體內(nèi)代謝】體內(nèi)代謝極復(fù)雜–在尿中存在20各種代謝物–可檢測(cè)代謝物有100各種主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈N-去甲基和側(cè)鏈氧化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第127頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第128頁(yè)【臨床應(yīng)用】1、治療精神分裂癥

2、嘔吐和頑固性呃逆

3、低溫麻醉與人工冬眠

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第129頁(yè)腦內(nèi)多巴胺受體分布中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-大腦皮層通路：

與思維、精神、情緒和行為活動(dòng)相關(guān)

黑質(zhì)-紋狀體通路：

與錐體外系功效活動(dòng)相關(guān)下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗通路：

與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動(dòng)相關(guān)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

與催吐作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第130頁(yè)【常見副作用】椎體外系反應(yīng)原因：DA有4條通路，該類藥品阻斷了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)DA受體。表現(xiàn)：急性肌張力障礙（如吐舌、面肌痙攣）帕金森綜合征（如不能運(yùn)動(dòng)、震顫、流涎）靜坐不能（如無法控制軀體活動(dòng)）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（如鼓腮、咀嚼、歪頸）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第131頁(yè)丁酰苯類藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第132頁(yè)噻噸類藥名RX氯普噻噸N(CH3)2Cl氨砜噻噸SO2N(CH3)2氟哌噻噸CF3珠氯噻醇Cl中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第133頁(yè)苯甲酰胺類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第134頁(yè)二苯丁基哌啶類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第135頁(yè)（三）非經(jīng)典抗精神病藥目標(biāo)：分開抗精神病作用與錐體外系副作用藥品：多靶點(diǎn)5-HT-DA受體拮抗藥氯氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第136頁(yè)作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)，口服吸收好臨床用以治療各種類型精神分裂癥–錐體外系反應(yīng)輕–對(duì)其它藥品治療無效病人也可能有效-粒細(xì)胞降低或缺乏。此不良反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，有遺傳原因，免疫異常，也有直接毒性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第137頁(yè)本藥劑量小，用藥方便，錐體外系反應(yīng)及抗膽堿反應(yīng)均輕，病人樂于接收，當(dāng)前已成為一線藥品，唯本品90年代才開始應(yīng)用，正在積累經(jīng)驗(yàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第138頁(yè)抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第139頁(yè)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥發(fā)病率約為11％（男5.8％，女9.5％），患者共達(dá)3.4億WHO、世界銀行和哈佛大學(xué)一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，約15％抑郁癥患者最終以自殺了結(jié)一生；中國(guó)每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己生命，其中80％自殺者患有抑郁癥抗抑郁藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第140頁(yè)經(jīng)典癥狀（三主癥）情緒低落、壓抑、郁悶興趣減退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁癥臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第141頁(yè)無助：感覺孤立無援，他人幫助無濟(jì)于事無望：對(duì)現(xiàn)在和未來都沒有希望甚至絕望無價(jià)值：自己所作事情甚至存在對(duì)自己、他人和社會(huì)都毫無價(jià)值三無——無助、無望、無價(jià)值中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第142頁(yè)自責(zé)：過分責(zé)備自己或夸大過失和錯(cuò)誤自罪：毫無依據(jù)認(rèn)為自己有嚴(yán)重過失或錯(cuò)誤，甚至堅(jiān)信犯了罪惡，對(duì)不起全部些人，應(yīng)受處罰——贖罪自殺：自覺以結(jié)束自己生命為目標(biāo)行為143三自癥狀——自責(zé)、自罪、自殺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第143頁(yè)病因復(fù)雜：?jiǎn)伟穼W(xué)說

可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功效失衡相關(guān)。–去甲腎上腺素（NE）–5-羥色胺（5-HT）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第144頁(yè)抑郁、躁狂發(fā)病機(jī)制5-HT↓（共同基礎(chǔ)）NA↑——躁狂（情緒高漲，聯(lián)想靈敏，活動(dòng)增多）NA↓——抑郁（情緒低落，言語(yǔ)降低，精神運(yùn)動(dòng)遲緩，常自責(zé)，甚至自殺）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第145頁(yè)（一）分類NA重?cái)z取抑制劑5－HT重?cái)z取抑制劑單胺氧化酶抑制劑非經(jīng)典抗抑郁藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第146頁(yè)（二）NA重?cái)z取抑制劑藥名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第147頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第148頁(yè)（三）5－HT重?cái)z取抑制劑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第149頁(yè)同類藥品結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相同還未見該類藥品構(gòu)效關(guān)系研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第150頁(yè)【化學(xué)名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第151頁(yè)主要內(nèi)容經(jīng)典抗精神病藥：氯丙嗪非經(jīng)典抗精神病藥：氯氮平抗精神病藥抗抑郁藥NA重?cái)z取抑制劑：氯米帕明5-HT重?cái)z取抑制劑：氟西汀中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第152頁(yè)第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第153頁(yè)概述（一）疼痛作用于身體傷害性刺激,在腦內(nèi)反應(yīng)保護(hù)性警覺機(jī)能,許多疾病常見癥狀

（二）鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品（三）麻醉性鎮(zhèn)痛藥重復(fù)使用易產(chǎn)生依賴性鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第154頁(yè)（三）與解熱鎮(zhèn)痛藥區(qū)分

作用部位，作用靶點(diǎn)，適用證，副作用缺點(diǎn)1、中樞副作用（呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，嗜睡等）2、成癮性（麻醉性鎮(zhèn)痛藥）3、戒斷癥狀（列為毒品：海洛因）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第155頁(yè)珍愛生命，遠(yuǎn)離毒品

毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺。用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”。大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引發(fā)呼吸衰竭而死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第156頁(yè)（四）分類

嗎啡及半合成衍生物起源全合成代用具內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)

阿片受體激動(dòng)劑作用阿片受體激動(dòng)-拮抗劑阿片受體拮抗劑(mu)、(kappa)、(delta)、σ(sigma)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第157頁(yè)嗎啡存在于罌粟漿果濃縮物即阿片中1804年從阿片中提取分離得到純品嗎啡1847年確定分子式1927年說明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年完成全合成1968證實(shí)其絕對(duì)構(gòu)型70年代后，逐步揭示出其作用機(jī)制。鎮(zhèn)痛藥（一）起源中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第158頁(yè)（二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.部分氫化菲核2.五個(gè)環(huán)組成剛性分子3.立體構(gòu)象呈T型4.五個(gè)手性C原子、左旋體5.C3-酚羥基、C6-醇羥基、C7、8-雙鍵、N17-甲基中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第159頁(yè)【化學(xué)名】17-甲基－4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第160頁(yè)【性質(zhì)】1，酸堿兩性2，還原性3，脫水重排反應(yīng)4，判別反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第161頁(yè)酸堿兩性藥用：鹽酸嗎啡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第162頁(yè)還原性酚羥基及氮雜環(huán):自動(dòng)氧化反應(yīng)主要氧化產(chǎn)物：雙嗎啡（毒性↑）及N-氧化嗎啡配制制劑、配伍、貯存注意配注射液：p95中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第163頁(yè)脫水重排反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第164頁(yè)【特殊雜質(zhì)檢驗(yàn)】

阿撲嗎啡（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)）–可被稀硝酸氧化為鄰二醌，呈紅色–可被碘溶液氧化，產(chǎn)物溶于醚層為深寶石紅色，水層為綠色中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第165頁(yè)判別反應(yīng)與鐵氰化鉀+三氯化鐵反應(yīng)——綠色（與可待因區(qū)分）與中性三氯化鐵反應(yīng)——藍(lán)色與甲醛硫酸反應(yīng)—紫堇色與鉬酸銨硫酸反應(yīng)—紫色→藍(lán)色→棕色中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第166頁(yè)【代謝】中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第167頁(yè)【用途】鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜—主要用于抑制猛烈疼痛—成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第168頁(yè)二、嗎啡半合成衍生物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第169頁(yè)（一）3位、6位—OH改造RRCH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，鎮(zhèn)痛活性降低可待因1/10鎮(zhèn)咳（2）C6-OH烷基化，鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)異可待因驚厥毒性強(qiáng)無藥用（3）C3-OH與C6-OH酯化，活性增強(qiáng)海洛因毒品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第170頁(yè)（二）C環(huán)改造

（增強(qiáng)活性，多數(shù)成癮性同時(shí)增加）RRHHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羥基氧化成酮（2）7，8位間雙鍵氫化

氫嗎啡酮

鎮(zhèn)痛作用8～10倍，成癮性增加（3）在氫嗎啡酮中引入14-OH

羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用10倍，高度成癮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第171頁(yè)（三）17位N上取代基改變

（3-5個(gè)C取代基）鎮(zhèn)痛作用下降，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑，用于中毒解救，研究阿片受體工具藥烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮阿片樣激動(dòng)/拮抗劑

阿片受體完全拮抗劑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第172頁(yè)（四）6、14引入乙撐或乙烯撐，7位引入較大基團(tuán)埃托啡（高效受體激動(dòng)劑）動(dòng)物試驗(yàn)～10000倍，工具藥

丁丙諾啡阿片樣激動(dòng)/拮抗劑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第173頁(yè)鹽酸丁丙諾啡（叔丁啡）親酯性強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用輕，作用時(shí)間長(zhǎng)，無成癮性臨床用于中度至重度疼痛止痛受體強(qiáng)部分激動(dòng)劑受體部分激動(dòng)劑受體拮抗劑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第174頁(yè)三、嗎啡全合成代用具

哌啶類氨基酮類苯嗎喃類嗎啡喃類

O中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第175頁(yè)（一）哌啶類

ONNCH2CH2作用弱，時(shí)間短強(qiáng)快短中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第176頁(yè)阿芬太尼

舒芬太尼卡芬太尼

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第177頁(yè)鹽酸哌替啶【化學(xué)名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽,又名度冷丁中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第178頁(yè)【合成】+中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第179頁(yè)【性質(zhì)】1、性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解2、3、判別本品與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色（可與嗎啡區(qū)分）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第180頁(yè)哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短慣用于分娩疼痛–對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小還含有解痙作用口服效果較Morphine好中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第181頁(yè)（二）氨基酮類

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第182頁(yè)作用特點(diǎn)

能夠口服，作用時(shí)間長(zhǎng)，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。

–主要用于海洛因成癮戒除治療（脫癮療法）這種戒毒方法必須終生服用Methadone，存在嚴(yán)重缺點(diǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第183頁(yè)（三）嗎啡喃類

左啡諾

HO強(qiáng)受體激動(dòng)劑，作用約為Morphine6倍，作用時(shí)間較長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第184頁(yè)（四）苯嗎喃類噴他佐辛：第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD受體激動(dòng)劑，對(duì)受體呈弱拮抗作用，屬阿片樣激動(dòng)/拮抗劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第185頁(yè)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)1975年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)覺了二個(gè)腦啡肽–亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第186頁(yè)結(jié)構(gòu)分析腦啡肽含有類似嗎啡部份立體結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第187頁(yè)內(nèi)啡肽（內(nèi)源性阿片樣多肽物質(zhì)

）不穩(wěn)定(肽鍵水解)穩(wěn)定衍生物結(jié)構(gòu)改造中醫(yī)針灸（針刺鎮(zhèn)痛原理

）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第188頁(yè)五、鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系（一）嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥藥效團(tuán)共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第189頁(yè)鎮(zhèn)痛藥分子需要：

①含有一個(gè)平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體平坦區(qū)經(jīng)過范德華力相互作用。②含有一個(gè)堿性中心在生理pH下部分解離后帶有陽(yáng)離子，與受體表面陰離子部位以靜電力締合。堿性中心與芳環(huán)共平面。③含哌啶或類哌啶空間結(jié)構(gòu)其烴基部分（Morphine結(jié)構(gòu)中C-15/C-16），凸出于平面，恰好與受體凹槽相適應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第190頁(yè)

（二）阿片受體模型

（1）早期學(xué)說（三點(diǎn)論）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第191頁(yè)Beckett-CasyHypothesis中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第192頁(yè)（2）受體學(xué)說發(fā)展（四點(diǎn)論）埃托啡及其衍生物高活性A部分親酯部分附加結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第193頁(yè)激動(dòng)劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第194頁(yè)拮抗劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第195頁(yè)Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第196頁(yè)本節(jié)結(jié)語(yǔ)

阿片受體與阿片樣物質(zhì)研究還處于發(fā)展中，有些推斷與假說伴隨研究深入將會(huì)被不停修正，相信伴隨人們對(duì)阿片受體和阿片樣物質(zhì)認(rèn)識(shí)不停深入，對(duì)疼痛相關(guān)生理、病理基礎(chǔ)理論以及痛覺感覺信息調(diào)整等方面會(huì)有重大突破，合成無嗎啡樣副作用新型鎮(zhèn)痛藥并非只是夢(mèng)想。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第197頁(yè)慣用受體激動(dòng)劑：

嗎啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼慣用受體拮抗劑：

納洛酮、納曲酮

阿片樣激動(dòng)-拮抗劑：激動(dòng)為主：噴他佐辛、丁丙諾啡拮抗為主：烯丙嗎啡中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第198頁(yè)三階梯止痛法WHO1986年提出第一步非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）第二步弱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（弱阿片：可待因）第三步強(qiáng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥（強(qiáng)阿片：?jiǎn)岱?、杜冷?。┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第199頁(yè)案例：某患者感冒后連續(xù)咳嗽，按照說明書服用止咳露，每日3次、每次15毫升，癥狀并未緩解，咳嗽依舊。自行加大劑量每日屢次，每次1瓶，終于感覺咳嗽減輕了。一段時(shí)間后，咳嗽癥狀全都消失，他卻忍不住還想喝藥，不喝藥日子里，他變得無精打采、滿身無力，伴有失眠和頭痛，嚴(yán)重影響工作，不得不求醫(yī)治療。

案例分析鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第200頁(yè)分析：一些品牌止咳藥含有磷酸可待因，不但有很強(qiáng)鎮(zhèn)咳作用，也有鎮(zhèn)痛作用，即含有輕度成癮性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥。該患者服用止咳露就是一個(gè)含磷酸可待因復(fù)方口服溶液，藥液中還有麻黃堿成份，能松弛支氣管平滑肌、收縮局部血管，起到平喘作用。普通情況下，按說明書用藥是安全有效，但假如大劑量使用，其中所含磷酸可待因和麻黃堿2種成份作用疊加，會(huì)產(chǎn)生致幻作用，極易造成濫用，對(duì)人體造成損害，甚至危及生命。但這類藥品國(guó)際上并未對(duì)其實(shí)施特殊管理，我國(guó)藥品零售企業(yè)要嚴(yán)格憑處方銷售。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第201頁(yè)第五節(jié)

抗老年癡呆及改進(jìn)腦代謝藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第202頁(yè)老年癡呆病概要老年癡呆癥是以記憶力下降、認(rèn)知功效障礙、生活自理能力及社會(huì)活動(dòng)能力下降甚至喪失為特征老年常發(fā)疾病。臨床上從其原因及病理將該病分為3種類型：阿爾茨海默病、血管性癡呆、混合型癡呆。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。中國(guó)老年癡呆病現(xiàn)實(shí)狀況：三高、三低三高：患病率高、致殘率高、負(fù)擔(dān)重三低：就診率低、診療率低、治療率低中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第203頁(yè)AD癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最正確治療時(shí)間A.記憶：記憶力減退；時(shí)間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：?jiǎn)适е鲃?dòng)性，缺乏生活和工作熱情；情緒冷淡或變得易于擔(dān)心和激動(dòng)C.日常生活能力：需要更長(zhǎng)時(shí)間完成以前能勝任工作和家務(wù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第204頁(yè)AD癥狀晚期表現(xiàn)早期沒有得到有效治療和護(hù)理，病情將很快進(jìn)展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中自己；不能寫出自己名字，不會(huì)簡(jiǎn)單加減法；不能用語(yǔ)言進(jìn)行溝通。B.行為：身體出現(xiàn)抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最終將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第205頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第206頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第207頁(yè)國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)（ADI）：全球失智癥匯報(bào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第208頁(yè)因?yàn)锳D病因尚不十分明確，存在各種假說。所以當(dāng)前應(yīng)用抗癡呆藥品有很多類型，中樞膽堿能藥品、抗氧化劑、鈣拮抗劑、改進(jìn)腦缺氧促智藥品、血管擴(kuò)張劑、中樞興奮藥、抗抑郁藥等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第209頁(yè)一、乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林：1993年成為美國(guó)FDA同意用于治療輕、中度AD癥第一個(gè)藥品。多奈哌齊：1997年獲美國(guó)FDA同意第二個(gè)上市用于治療AD癥高度專一性中樞AChE抑制劑。卡巴拉?。ɡ菜姑?/p>

）：1997年已開始在瑞士上市，年也取得FDA同意第三種AChE抑制劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第210頁(yè)鹽酸多奈哌齊DonepezilHydrochloride本品為強(qiáng)效可逆性非競(jìng)爭(zhēng)性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者臨床癥狀有很好改進(jìn)作用，對(duì)血管性癡呆患者也有顯著療效。本品還有改進(jìn)患者精神狀態(tài)和保持腦功效活性作用。本品用于輕至中度認(rèn)知障礙老年性癡呆治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第211頁(yè)氫溴酸加蘭他敏GalantamineHydrobromide本品是從石蒜科植物石蒜、水仙中提取生物堿，臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及重癥肌無力等，已使用多年。因?yàn)楸酒芬淄高^血腦屏障，能顯著抑制大腦皮層乙酰膽堿酯酶，年始用于治療老年癡呆癥。本品用于治療輕、中度阿爾茨海默病，也用于治療重癥肌無力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥等。年取得美國(guó)FDA同意中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第212頁(yè)抗老年癡呆及改進(jìn)腦代謝藥石杉?jí)A甲HuperzineA本品是我國(guó)科學(xué)家從石杉屬植物千層塔中分離得到生物堿，含有較強(qiáng)膽堿酯酶抑制作用。本品用于良性記憶障礙及各型癡呆、記憶認(rèn)知功效及情緒行為障礙，也用于治療重癥肌無力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第213頁(yè)二、NMDA受體拮抗劑年，F(xiàn)DA同意，美金剛，可抑制鈣超載，降低神經(jīng)元死亡，用于治療中、重度阿爾茨海默病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第214頁(yè)三、益智藥Piracetam腦復(fù)康吡乙酰胺2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺吡拉西坦中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)專家講座第215頁(yè)作用γ-內(nèi)酰胺類腦功效改進(jìn)藥，–直接作用于大腦