解熱鎮(zhèn)痛藥2的學(xué)習(xí)教案第1頁(yè)/共63頁(yè)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics

第2頁(yè)/共63頁(yè)學(xué)習(xí)目的與要求掌握阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝和合成及用途熟悉阿司匹林衍生物的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)第3頁(yè)/共63頁(yè)作用機(jī)理作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正?？勺柚辜?xì)胞受外源性致熱源刺激的激活或抑制其在外源性致熱源刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱源

抑制Prostaglandine在下丘腦的生物合成

在體外均有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用

解熱鎮(zhèn)痛作用一般與抑制環(huán)氧酶的活性相平行第4頁(yè)/共63頁(yè)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類苯胺類吡唑酮類第5頁(yè)/共63頁(yè)阿司匹林

Aspirin2-乙酰氧基苯甲酸

2-Acetoxybenzoicacid乙酰水楊酸

第6頁(yè)/共63頁(yè)研發(fā)歷程公元前十五世紀(jì),咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛

1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來(lái)

1860年Kolbe首次合成SalicylicAcid

1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上使用

1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床

乙酰水楊酸于1853年被合成，1899年才開始藥用

第7頁(yè)/共63頁(yè)水楊酸衍生物水楊酸鎂Magnesiumsalicylate水楊酸膽堿CholineSalicylate水楊酰胺Salicyamide乙水楊胺EthoxyBenzamide雙水楊酯Salsalate二氟尼柳Diflunisal第8頁(yè)/共63頁(yè)理化性質(zhì)在空氣中可逐漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色。水溶液變化更快。第9頁(yè)/共63頁(yè)理化性質(zhì)水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色

碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第10頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OH第11頁(yè)/共63頁(yè)藥理作用臨床:廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等不可逆的抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用對(duì)結(jié)腸癌也有預(yù)防作用副作用:胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指腸出血等癥第12頁(yè)/共63頁(yè)衍生物阿斯匹林鋁鹽AluminiumAcetylsalicylate賴氯匹林Aspirin-Lysine阿斯匹林精氨酸鹽Aspirin-Arginine卡巴比林鈣CarbasalateCalcium貝諾酯（撲炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal第13頁(yè)/共63頁(yè)制備游離SalicylicAcid可采用與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色檢查

第14頁(yè)/共63頁(yè)雜質(zhì)檢查＜0.003%引發(fā)過敏第15頁(yè)/共63頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚

Paracetamol

N-（4-羥基苯基）乙酰胺N-（4-Hyeroxyphenyl）acetamide撲熱息痛第16頁(yè)/共63頁(yè)研發(fā)歷程退熱冰乙酰苯胺（Acetanilide）對(duì)氨基酚的羥基醚化,非那西?。≒henacetin）1893年P(guān)aracetamol作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市50年后發(fā)現(xiàn)它是Phenacetin和Acetanilide體內(nèi)代謝產(chǎn)物

高鐵血紅蛋白和黃疸

腎毒性,胃癌及視網(wǎng)膜毒性

APC片第17頁(yè)/共63頁(yè)代謝途徑OH活性毒性代謝物──乙酰亞胺醌

第18頁(yè)/共63頁(yè)理化性質(zhì)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色

稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色

化學(xué)合成第19頁(yè)/共63頁(yè)

第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryAgents第20頁(yè)/共63頁(yè)學(xué)習(xí)目的與要求掌握非甾體抗藥物的分類及羥布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡羅西康、雙氯芬酸鈉、布洛芬和萘普生化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝和合成及用途了解塞利西布的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)和合成及以結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系熟悉3，5-吡唑烷二酮類藥物的代謝物藥物活性的變化及構(gòu)效關(guān)系第21頁(yè)/共63頁(yè)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)吡唑酮類

吲哚乙酸類

鄰氨基苯甲酸類

1,2-苯并噻嗪類芳基丙酸類

苯乙酸類羥布宗吲哚美辛甲芬那酸吡羅西康雙氯芬酸鈉布洛芬第22頁(yè)/共63頁(yè)

羥布宗

Oxyphenbutazone4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione12345第23頁(yè)/共63頁(yè)研發(fā)歷程1884年安替比林Antipyrine/Phenazone1946年3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松OH第24頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OHOH第25頁(yè)/共63頁(yè)理化性質(zhì)與冰醋酸及鹽酸共熱后，加入亞硝酸鈉試液呈黃色，再加入β-萘酚生成橙色沉淀第26頁(yè)/共63頁(yè)抗炎與酸性第27頁(yè)/共63頁(yè)構(gòu)效關(guān)系第28頁(yè)/共63頁(yè)

甲芬那酸

MefenamicAcid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第29頁(yè)/共63頁(yè)衍生物第30頁(yè)/共63頁(yè)

吲哚美辛

Indometacin2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid12345第31頁(yè)/共63頁(yè)研發(fā)歷程5-羥色胺可能為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)

Serotonin的體內(nèi)生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)同時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕痛患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高第32頁(yè)/共63頁(yè)藥理作用不是對(duì)抗5-羥色胺，而是抑制Prostaglandins的生物合成鎮(zhèn)痛消炎藥效約為Phenylbutazone的25倍，解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol，鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍

臨床:風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

毒副作用較嚴(yán)重第33頁(yè)/共63頁(yè)衍生物抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低

第34頁(yè)/共63頁(yè)理化性質(zhì)在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定?？杀粡?qiáng)酸或強(qiáng)堿水解，水解產(chǎn)物被氧化成有色物質(zhì)氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色

與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色

第35頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OH第36頁(yè)/共63頁(yè)化學(xué)合成第37頁(yè)/共63頁(yè)

布洛芬

Ibuprofena-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid異丁苯丙酸

第38頁(yè)/共63頁(yè)研發(fā)歷程研究植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)----芳基乙酸具抗炎作用

4-異丁基芬酸（Ibufenac）首先用于臨床

乙酸基的a-碳原子上引入甲基得Ibuprofen第39頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OHOH第40頁(yè)/共63頁(yè)常用藥物藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)作用強(qiáng)度藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)作用強(qiáng)度布洛芬Ibuprofen1/10吲哚洛芬Indoprofen2氟洛芬Fluprofen5吡洛芬Pirprofen1酮洛芬Ketoprofen1.5萘普生Naproxen1第41頁(yè)/共63頁(yè)構(gòu)效關(guān)系第42頁(yè)/共63頁(yè)化學(xué)合成第43頁(yè)/共63頁(yè)

萘普生

Naproxen（+）-6-甲氧基-a-甲基-2-萘乙酸（+）6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid123456第44頁(yè)/共63頁(yè)Nabumetone的代謝途徑

萘普酮第45頁(yè)/共63頁(yè)藥理作用在抑制Prostaglandins生物合成方面，

Aspirin的12倍

Phenylbutazone的10倍

Ibuprofen的3-4倍但比Indometacin低大約300倍

臨床上用的為S（+）異構(gòu)體

第46頁(yè)/共63頁(yè)化學(xué)合成第47頁(yè)/共63頁(yè)雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[（2，6-二苯基）氨基]苯乙酸2-[（2，6-Dichlorophenyl）amino]benzeneaceticacid第48頁(yè)/共63頁(yè)藥理作用具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱功能

鎮(zhèn)痛活性為Indometacin的6倍，Aspirin的40倍解熱作用為Indometacin的2倍，Aspirin的350倍第49頁(yè)/共63頁(yè)作用機(jī)制抑制花生四烯酸環(huán)氧酶系統(tǒng)，導(dǎo)致Prostaglandins和血小板生成的減少抑制脂氧酶，該酶能導(dǎo)致白三烯的生成，特別對(duì)白三烯B4的抑制作用更強(qiáng)抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再吸入，結(jié)果導(dǎo)致花生四烯酸數(shù)量的減少第50頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OHOHOH第51頁(yè)/共63頁(yè)化學(xué)合成衍生物第52頁(yè)/共63頁(yè)吡羅昔康

Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1，2-benzothiazine-3-carboxamide-1，1-ioxide炎痛昔康

1234第53頁(yè)/共63頁(yè)藥理作用能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強(qiáng)，與Indometacin相似

鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強(qiáng)。與Aspirin相似，低于Indometacin第54頁(yè)/共63頁(yè)體內(nèi)代謝OH第55頁(yè)/共63頁(yè)衍生物第56頁(yè)/共63頁(yè)化學(xué)合成理化性質(zhì)氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色

第57頁(yè)/共63頁(yè)習(xí)題(一)下列哪個(gè)藥物僅具有解熱鎮(zhèn)痛作用,不具有消炎抗風(fēng)濕作用安乃近阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚萘普生吡羅昔康第58頁(yè)/共63頁(yè)習(xí)題(二)化學(xué)結(jié)構(gòu)為下列的藥物與下面哪種藥物作用相似苯巴比妥腎上腺素布洛芬D.苯海拉明E.硝苯地平第59頁(yè)/共63頁(yè)習(xí)題(三)2-[（2，6-二苯基