注射劑生產(chǎn)過程不溶性微粒的來源及預(yù)防

Summary：化學(xué)制劑中的不溶性顆?？梢詮脑?、生產(chǎn)工藝、貯存運輸和使用過程中被引入?？刂漆槃┲械牟豢扇苄灶w粒，是降低輸液不良反應(yīng)，保障用藥安全的關(guān)鍵。通過參照國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、藥典指導(dǎo)原則及相關(guān)文獻(xiàn)資料，對不溶性微粒形成的原因進(jìn)行分析，提出了有效的控制策略和建議，為藥品注射劑質(zhì)量控制提供一定的參考依據(jù)。Keys：注射劑；生產(chǎn)過程；不溶性微粒；預(yù)防引言：注射劑作為臨床上使用頻率較高的一種劑型，主要是由一種原材料或適當(dāng)?shù)妮o料組成的無菌制劑，但現(xiàn)階段由于市面上出現(xiàn)了大批量含有較多不溶性微粒的注射劑，而將輸液微粒輸入人體血管當(dāng)中，將會給人帶來一定的危害，所以為了能夠有效保障注射劑的生產(chǎn)，針對不溶性微粒的有效預(yù)防是必不可少的。一、注射劑生產(chǎn)過程中不溶性微粒的主要來源1.1原輔包材料注射用藥時，原料藥、輔料、注射水、包材、輔助器具等都會引起注射劑中的不溶解顆粒，從而影響藥品的正常性能。此外，由于注射的藥物是通過人體的自然屏障，直接進(jìn)入人體的血液循環(huán)，而這些藥物的毒性會通過人體的器官而直接影響到身體，從而對身體造成傷害，因此，必須要弄清楚注射劑中的主要顆粒來源。(1)原料：原料的品質(zhì)沒有達(dá)到要求，或者原料中的殘余雜質(zhì)會導(dǎo)致不溶的顆粒。比如，在注射劑中會殘留蛋白質(zhì)、淀粉、糊精等大分子，脂肪顆粒等。在原料和溶劑中，會存在大量的不溶性無機鹽，特別是鈣鹽、鐵鹽、鎂鹽等。同時，生產(chǎn)用水（凈化水和注水）的品質(zhì)對不可溶性顆粒的影響也很大。在生產(chǎn)過程中，由于使用的品質(zhì)不佳（例如消毒不徹底，清洗周期過長），會導(dǎo)致各種不溶性雜質(zhì)的產(chǎn)生。(2)包裝材料：常見的注射劑包裝材料有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯軟袋等。比如，玻璃瓶在高溫下或長時間暴露于酸性注射劑中，容易形成不溶性的硅酸鹽粒子；塑料瓶的外包裝容易透過薄膜滲入，而玻璃安瓿在切割時容易形成玻璃碎片，造成不可溶性粒子的污染。1.2生產(chǎn)設(shè)備在注射劑生產(chǎn)中，所采用的組裝體系會與流體產(chǎn)生交互作用，從而產(chǎn)生和累積相關(guān)聯(lián)的不溶解顆粒。如設(shè)備清洗消毒不徹底，老化磨損，過度沖洗和機械失效，生產(chǎn)中的切割、裝配、磨擦等工序、過濾器的孔徑選用不合理、過濾材料脫落而形成的纖維粒子等，都會使不溶解的微粒進(jìn)入注射劑。1.3生產(chǎn)工藝注射劑的生產(chǎn)工藝流程主要包括：（藥材→提純物（中間體）→配液→粗濾→精濾→灌裝→封口→滅菌、檢漏→燈檢→印字包裝→成品）在這些工藝中，主要包括配制和充填兩個主要的工藝過程。由于原料藥污染、生產(chǎn)設(shè)備不干凈、操作人員操作不當(dāng)?shù)纫蛩?，使藥物中不溶物的危險性增大。不當(dāng)?shù)闹瞥?，如不適當(dāng)?shù)膒H值、使用活性炭、過濾膜型號等，都會導(dǎo)致不溶性顆粒的增加。1.4生產(chǎn)環(huán)境如果生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度達(dá)不到要求，會導(dǎo)致不溶解的微粒進(jìn)入，而環(huán)境中的毛發(fā)、微生物、粉塵等會對注射劑的后續(xù)生產(chǎn)造成很大的影響。注射劑生產(chǎn)企業(yè)的采暖、通風(fēng)、空氣調(diào)節(jié)（HVAC）是制藥生產(chǎn)過程中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它的作用是對空氣濕度、溫度、懸浮顆粒物、微生物等進(jìn)行監(jiān)控，以保證生產(chǎn)過程中的各項指標(biāo)達(dá)到生產(chǎn)要求。環(huán)境因素不符合要求，會對注射劑中的不溶解微粒產(chǎn)生影響。二、針對注射劑生產(chǎn)過程中不溶性微粒的預(yù)防措施不溶性顆粒會對人體造成一定的影響，對人體造成很多的副作用。因此，很多藥廠都把不溶性顆粒作為一種主要的檢測手段，因此，在生產(chǎn)過程中，必須采取相應(yīng)的預(yù)防措施。2.1輔助設(shè)備管理針劑生產(chǎn)單位要嚴(yán)格控制針劑不溶性顆粒的來源，原料的采購要達(dá)到有關(guān)的要求，在使用之前要經(jīng)過科學(xué)的加工，對輸液瓶等包材進(jìn)行徹底的清洗和消毒，或者采用自制的輸液包裝來降低運輸時的污染。使用塑料瓶，盡量減少塑料瓶的儲存，以達(dá)到安全使用的目的，防止靜電吸收和在運輸過程中引入顆粒。針對原材料的問題，企業(yè)可以通過自身的反省，及時進(jìn)行調(diào)整，力求達(dá)到符合要求。2.2改進(jìn)生產(chǎn)條件在保證質(zhì)量的前提下，強化和控制藥物的生產(chǎn)環(huán)境是保證注射劑質(zhì)量的關(guān)鍵?？梢耘c歐洲藥物管理局、美國FDA等先進(jìn)的思想和思想相結(jié)合，設(shè)計潔凈區(qū)，以避免藥物的混淆、污染和交叉污染，并根據(jù)國家的規(guī)定，采取相應(yīng)的防治措施，減少不溶性顆粒，降低注射劑的副作用。另外，要定期打開窗戶，增加空氣的流動，降低室內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量，從而提高室內(nèi)的環(huán)境品質(zhì)。2.3提高生產(chǎn)設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)注射劑的生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)備必須符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守GMP的有關(guān)規(guī)定。同時，要不斷地引入先進(jìn)的思想和觀念，對注射劑進(jìn)行合理的改造和調(diào)整，以最大限度地避免藥物的污染，避免藥物中的不溶物質(zhì)。對新引進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行不溶性顆粒的確認(rèn)?？筛鶕?jù)不同規(guī)格的需要，更換不同的模具，以適應(yīng)不同的試樣。例如，注射用水的純化裝置和空氣調(diào)節(jié)裝置是控制注射劑中不可溶解的顆粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由于生產(chǎn)過程中由于各種環(huán)境因素所產(chǎn)生的不溶性顆粒不易清除，所以在無塵區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)中，必須選用高品質(zhì)、高品質(zhì)的空氣凈化裝置，并對關(guān)鍵生產(chǎn)部位進(jìn)行自動監(jiān)控和實時監(jiān)控，保證生產(chǎn)過程中的空氣清潔。同時，對注水裝置進(jìn)行定期清潔，確認(rèn)其清潔效果。三、結(jié)語總之，注射劑針管中的不溶性顆粒會對身體造成一定的傷害。由于藥品自身的物理、化學(xué)特性，在生產(chǎn)、運輸、儲存和使用中都會產(chǎn)生或?qū)ζ洚a(chǎn)生影響。所以，在注射劑生產(chǎn)過程中必須對其進(jìn)行嚴(yán)格的控制，以盡量減少針劑中的不可溶性顆粒的產(chǎn)生和進(jìn)入。文章針對化學(xué)注射劑中不溶性顆粒的成因進(jìn)行了分析和歸納，并給出了防治對策，以期推進(jìn)后續(xù)注射劑生產(chǎn)行業(yè)的可持續(xù)性發(fā)展。Reference[1]湯黎明,于春華,張建昌.靜脈注射液不溶性微粒來源,危害及預(yù)防措施[J].中國醫(yī)療器械雜志,