青光眼基因定位

CPPang香港中文大學(xué)眼科視覺科學(xué)系青光眼

視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)變性，通常由高眼壓引起

視覺損傷和致盲的常見原因不可逆性致盲的主要原因（香港，23％）

原發(fā)性開角型青光眼（POAG），影響到世界人口的1-2%

中國人流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，原發(fā)性閉角型青光眼（PACG）高于POAG青光眼遺傳學(xué)

單基因決定

多因素:人、環(huán)境和遺傳因素的交互作用

候選基因

多基因

遺傳學(xué):遺傳的,家族的,先天的,散在的,獲得的原發(fā)性開角型青光眼始發(fā)

基因

基因位點兒童/遲發(fā)

GLC1A

(TIGR/MYOC)

1q24-25成年,慢性

GLC1B

2cen-q13成年,慢性

GLC1C

3q21-24成年

GLC1D

8q23成年

GLC1E(OPTN)

10p14-15成年

GLC1F

7q35-36先天性

GLC3A(CYP1B1)

2p21先天性

GLC3B

1p36進(jìn)展性

PITX2

4q25

PAX6,FOXC1其他至少附加10個染色體定位:2,10,14,17,19……..2q33.3-37.3(D2S2188-D2S2178)10p12-13(D10S1477-D10S601)香港中文大學(xué)，眼科和視覺科學(xué)系

青光眼遺傳學(xué)

當(dāng)前研究

微排列表達(dá)概貌

小梁網(wǎng)

基因圖譜和連鎖分析

中國和菲律賓POAG家族

復(fù)合SNPs的多變性分析 OPTN,MYOC,APOE

患者和家族的補充

表現(xiàn)型-基因型相關(guān)性的大規(guī)?；蛲蛔兒Y查

OPTN,MYOC,…….啟動子(5kb)外顯子1(604bp)start外顯子2(126bp)外顯子3(782bp)內(nèi)顯子1(>10kb)內(nèi)顯子2(~1.5kb)polyAsignalSignalpeptideL-zipperMyosin(25%)Olfactomedin(40%)TIGR/MYOC

基因

(1q23-q24)GLC1A基因位點

1q21-q31高加索譜系:37subjects,22JOAGShort-tandem-repeatpolymorphismmarkersonChromosome1D1S212:MaximumLODscore6.5binationfractionθ=.008othermarkers:LOD>3.0SheffieldetalNatGenet1993

TIGR/MYOC

基因Dexamethasoneinduceddelayedandprogressivecellularandextracellularprotein/glycoproteininculturedhumantrabecularmeshworkcells.

Polanskyetal1991Clonedthetrabecularmeshworkinducedglucocorticoidresponse(TIGR)geneusingcDNAlibrariesfrom10-day500nMDEXtreatedHTMcultures.Nguyenetal1993Myocilin,acytoskeletalprotein,expressedintheretinaphotoreceptorcellsandlocalizedinthebasalbodyofphotoreceptorconnectingcilium,playingroleinintracellulartrafficandcellmotility.KubotaetalGenomics1997ThecDNATIGRandMYOCidenticalTIGR/MYOC

基因NguyenetalJBiolChem1998

KubotaetalBiochemBiophyResCommun1998

表達(dá)于鞏膜，睫狀體，小梁網(wǎng)，視網(wǎng)膜；心臟，肺，胰腺

>30青光眼相關(guān)性基因突變已確認(rèn)

中國人中新發(fā)現(xiàn)的青光眼相關(guān)性基因突變:

Arg91Stop(271CT),

Glu300Lys(898GA;900GA),

Tyr471Cys(1412AG)

PangetalIOVS2002

1.5-4%POAG與基因突變相關(guān)AlwardetalScience1997FingertetalHumMolGenet1999KubotaetalHumMutation2000PangetalIOVS2002

常染色體為主的突變

K423E未導(dǎo)致青光眼MorissetteetalNatureGenet1998

TIGR/MYOC

啟動子

2-5kbRegulatoryelements:TATAbox,CATbox,ERE,GRE,nGRE,PRE,serumRE,shearstressRE,AP-1,AP-2

NguyenetalJBiolChem1998 KirteinetalGenesCells2000

CulturedTMcells,DexamehtasoneinducedTIGR/MYOCtranscription,butnoDEXinducedsitefoundina2700ntpromoterregion5’ ShepardetalIOVS2001PromotermutationsinJapanese SuzukietalBrJOphthalmol2000Promotermutationsassociatedwithaseverityin1patient ColombetalClinGenet2001TIGR/MYOC-1000G&APOE-219GassociatedwithIOPandIOP-loweringtreatment CopinetalAmJHumGenet2002NodefiniteTIGR/MYOCpromotermutation,possibleprotectiveSNP2500nt5’ Fanetal2003“基因敲除人”

Arg46Stop

(信號序列后僅余13個氨基酸)

LametalIOVS2000對照為一Arg46Stop純合子-77歲的老年女性，患有白內(nèi)障，未患青光眼低-正常眼壓:雙眼均為11mmHgTIGR并非為正常眼功能所必須

TIGR缺失不引起青光眼TIGR基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致POAG?通過產(chǎn)生病理性的TIGR功能TIGR/MYOC

與青光眼TIGR-MYOC

基因突變通過獲得病理性功能導(dǎo)致青光眼LametalIOVS2000KimetalMolCellBiol2001結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致蛋白-蛋白和蛋白-細(xì)胞連接能力的改變寡聚化，多聚體，攻擊性，及過表達(dá)導(dǎo)致房水流出阻塞GLC1E

基因位點

10p15-p14英格蘭譜系:39subjects,16NTG(IOP<22mmHg)Short-tandem-repeatpolymorphismmarkersonChromosome10LINKAGEprogam2-pointlinkageMLINK,LINKAGEpackageD10S1216:MaximumLODscore10.00binationfractionθ=.0021othermarkers:LODbetween3.77&9.7LocusbetweenD10S585&D10S1664:5-11cMSarfarazietalAmJHumGenet1998Optineurin(OPTN)

蛋白先前被認(rèn)定為

FIP2(14.7K-interactionprotein),NRP(NEMO-relatedprotein),Huntingtininteractingprotein,轉(zhuǎn)錄因子IIIA,RAB8(RabGTPase).聯(lián)接

Huntingtin與

Rab8,調(diào)節(jié)

endocyticandsecretorytransport.與Golgi(likeMYOC)相關(guān),介導(dǎo)

vesicletraffickingTNF-a凋亡途徑的組成成分之一.與轉(zhuǎn)錄因子

IIIA相關(guān),參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑.

LietalMolCellBiol1998, SchwambornetalJBiolChem2000, Yuan&NeufledGlia2000, Hattula&PeranenCurrBiol2000, TezeletalIOVS2001 RezaieetalScience2002

Optineurin(OPTN)基因表達(dá)于視網(wǎng)膜，小梁網(wǎng)，非色素睫狀上皮，心，腦，胎盤，肝，骨骼肌出現(xiàn)于人、豬、牛、山羊、綿羊的房水中致突變:E50K(13.5%),c691_692insAG,R545Q疾病相關(guān)多態(tài)性:M98K(13.6%patientsvs2.1%patients)13.7%POAG

中OPTN基因突變

RezaieetalScience2002HongKongOPTN突變研究受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)

無MYOC基因突變患者

排除繼發(fā)性原因(如：創(chuàng)傷，葡萄膜炎，

激素性青光眼)

前房角開放

視盤改變(如,杯/盤>0.5)

視野改變(Anderson’s標(biāo)準(zhǔn))對照

性別、年齡匹配

眼壓<22mmHg

Optineurin(OPTN)基因119個中國患者中發(fā)現(xiàn)13個新的序列改變2個可能的致病性突變:E103D,H486R2個可能的疾病相關(guān)多態(tài)性影響mRNA的穩(wěn)定性:V148V,IVS13+21C>G1個可能的疾病相關(guān)多態(tài)性：

IVS7+24G>A

(13/119,10%患者,vs5/126,4%對照)無

E50KorM98K

在

2/119(1.6%)患者中OPTN突變

LeungetalIOVS2003POAG患者的基因型-表現(xiàn)型相關(guān)性

表現(xiàn)型變量OPTNIVS7+24G>A雜合子A/G(n=13)野生型G/G(n=106)診斷時年齡(年)53.616.456.016.8診斷時眼壓(mmHg)27.69.527.28.1杯/盤(10)7.80.8a6.71.4

a視力(10)3.82.04.12.8

a

P=0.005withMann-WhitneyUtest,P=0.02withlogisticregressionanalysis.5’UTR132546789101112131415163’UTRATGPutativeDomains:bZIPLZZF-C2H2RAB8TFIIIAHuntingtinAdenovirusE3-14.7KKnownProteinDomainsExonSize:>78152542615310311680>122TheOptineurin(OPTN)基因ObservedMutations:T34TL41LT49TE50KM98Kc.691_692insAGE103DV148VP199PR545QIVS6-5T