抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents

第一頁(yè)，共122頁(yè)。1惡性腫瘤已成為我國(guó)第二(dìèr)大致死疾病。我國(guó)男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3～305.4/10萬(wàn)人和39.5～248.7/10萬(wàn)人，發(fā)病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，中國(guó)將有550萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中死亡(sǐwáng)人數(shù)將到達(dá)400萬(wàn)。第二頁(yè)，共122頁(yè)。2惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)的治療手術(shù)(shǒushù)治療放射治療化學(xué)治療〔藥物治療〕第三頁(yè)，共122頁(yè)。3腫瘤(zhǒngliú)化療里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥來(lái)治療(zhìliáo)淋巴瘤(化療開(kāi)端)2.1957年Amold合成了環(huán)磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素第四頁(yè)，共122頁(yè)。4抗腫瘤藥

兩大障礙(zhàngài)抗腫瘤藥物的常見(jiàn)不良(bùliáng)反響選擇性不強(qiáng),毒性(dúxìnɡ)大耐藥性2.胃腸道反響：惡心嘔吐8.遠(yuǎn)期毒性:不育,畸胎第五頁(yè)，共122頁(yè)。5分類(fēnlèi)：根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制干擾(gānrǎo)核酸生物合成:影響(yǐngxiǎng)DNA結(jié)構(gòu)與功能:干擾蛋白質(zhì)合成與功能〔抗有絲分裂〕:調(diào)節(jié)激素平衡:抗代謝藥

烷化劑,抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥,鉑類,

抗腫瘤植物藥

激素類第六頁(yè)，共122頁(yè)。6根據(jù)化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸(yèsuān)、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來(lái)霉素等植物藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等第七頁(yè)，共122頁(yè)。7第一節(jié)生物烷化劑第二節(jié)抗代謝(dàixiè)藥物第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其他抗腫瘤藥物第八頁(yè)，共122頁(yè)。8向有機(jī)分子中的C、N、O原子上引入烴基的反響(fǎnxiǎng)產(chǎn)物烷基化反響(fǎnxiǎng)。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R第一節(jié)生物(shēngwù)烷化劑第九頁(yè)，共122頁(yè)。9定義：具有高度的化學(xué)活性，在體內(nèi)能形成缺電子中間體，與生物大分子中親核中心〔氨基、巰基、羥基、羧基(suōjī)、磷酸基等〕共價(jià)結(jié)合，使其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變異，抑制細(xì)胞分裂，引起細(xì)胞死亡。生物(shēngwù)烷化劑第十頁(yè)，共122頁(yè)。10藥物(yàowù)藥物(yàowù)體內(nèi)(tǐnèi)形成生物大分子〔DNA〕藥物形成缺電子中心〔親電性基團(tuán)〕富電子大分子共價(jià)結(jié)合

DNA失活〔烷化〕致增長(zhǎng)快的的細(xì)胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用機(jī)制：直接作用于DNA的藥物第十一頁(yè)，共122頁(yè)。11烷化劑分類(fēnlèi)-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類肼類等第十二頁(yè)，共122頁(yè)。12載體(zàitǐ)局部烷基化局部一、氮芥類〔雙β-氯乙胺〕

芥子氣〔一〕結(jié)構(gòu)(jiégòu)分類(fēnlèi)：P182載體局部：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；烷基化局部：抗腫瘤活性局部。第十三頁(yè)，共122頁(yè)。13

鹽酸(yánsuān)氮芥

穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH7以上的水溶液將分解(fēnjiě)失活用藥幾分鐘后就不再有活性形式第十四頁(yè)，共122頁(yè)。14Syntheticrouteofnitrogenmustards第十五頁(yè)，共122頁(yè)。15〔二〕作用機(jī)制(jīzhì)〔烷基化歷程〕N上電子云密度(mìdù)高，烷化能力，毒性結(jié)論：雙分子親核取代反響〔SN2〕屬?gòu)?qiáng)烷化劑，選擇性比較(bǐjiào)差，毒性比較(bǐjiào)大強(qiáng)大慢慢第十六頁(yè)，共122頁(yè)。16目的(mùdì)：提高選擇性，降低毒性〔三〕結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造1、N上引入O2、R為芳環(huán)第十七頁(yè)，共122頁(yè)。17Mechanism——芳香(fāngxiāng)氮芥氮原子上孤對(duì)電子與苯環(huán)(běnhuán)產(chǎn)生共軛效應(yīng)，減弱氮原子堿性；β-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。氮甲慢第十八頁(yè)，共122頁(yè)。18慢快快慢X-、Y-：DNA中親核中心(zhōngxīn)芳香氮芥：?jiǎn)畏肿佑H核取代(qǔdài)反響〔SN1〕第十九頁(yè)，共122頁(yè)。193、R為天然化合物，增加藥物在腫瘤部位(bùwèi)濃度和親和性美法倫氮甲(前藥)缺點(diǎn)(quēdiǎn)：氨基毒性，不可口服第二十頁(yè)，共122頁(yè)。20第二十一頁(yè)，共122頁(yè)。21氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)第二十二頁(yè)，共122頁(yè)。22潑尼莫司汀第二十三頁(yè)，共122頁(yè)。23

P-[N，N-雙-〔β-氯乙基〕]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)已烷-P-氧化物一水合物4、R為雜環(huán)：環(huán)磷酰胺321前藥目的：提高藥物(yàowù)組織選擇性第二十四頁(yè)，共122頁(yè)。24【合成(héchéng)】第二十五頁(yè)，共122頁(yè)。25正常(zhèngcháng)正常(zhèngcháng)腫瘤(zhǒngliú)組織中【代謝】第二十六頁(yè)，共122頁(yè)。26環(huán)磷酰胺4-羥基(qiǎngjī)環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物物〔開(kāi)環(huán)物，不穩(wěn)定(wěndìng)〕羧酸(suōsuān)代謝物物磷酰氮芥+丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細(xì)胞毒作用去甲氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑第二十七頁(yè)，共122頁(yè)。27

抗瘤譜

用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效(yǒuxiào)毒性比其它氮芥小–一些病人觀察到有膀胱毒性–與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)須與尿路保護(hù)劑美司鈉〔2-巰基乙基磺酸鈉〕合用第二十八頁(yè)，共122頁(yè)。28異環(huán)磷酰胺曲磷胺環(huán)磷酰胺類似(lèisì)藥物〔前藥〕第二十九頁(yè)，共122頁(yè)。29Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)

二、乙撐亞胺類前藥：活性增、毒性(dúxìnɡ)減第三十頁(yè)，共122頁(yè)。30抗生素類：絲裂霉素C〔P196〕第三十一頁(yè)，共122頁(yè)。31第三十二頁(yè)，共122頁(yè)。32三、甲磺酸酯及鹵代多元醇類*Busulfan(白消安，馬利蘭)雙功能的烷化劑，臨床對(duì)于(duìyú)慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著第三十三頁(yè)，共122頁(yè)。33+第三十四頁(yè)，共122頁(yè)。34二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛(wèimáo)醇

脫水(tuōshuǐ)衛(wèi)矛醇:R=H脫水(tuōshuǐ)衛(wèi)矛醇雙乙酰化物:R=-COCH3第三十五頁(yè)，共122頁(yè)。35卡莫司汀,卡氮芥四、亞硝基脲類第三十六頁(yè)，共122頁(yè)。36Decompositionofchloroethylnitrosoureas.使Pr氨甲?；谌唔?yè)，共122頁(yè)。37洛莫司汀:R=

司莫司汀:R=鹽酸(yánsuān)尼莫司汀:R=雷莫司汀:R=

第三十八頁(yè)，共122頁(yè)。38第二節(jié)抗代謝(dàixiè)藥物

定義：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶等的利用途徑，干擾腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需(bìxū)的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。第三十九頁(yè)，共122頁(yè)。39設(shè)計(jì)原理(yuánlǐ)：代謝拮抗1、對(duì)正常代謝物結(jié)構(gòu)稍作改變〔生物電子等排體〕，得到代謝拮抗物。2、代替根本代謝物摻入生物大分子的合成(héchéng)之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(héchéng)。第四十頁(yè)，共122頁(yè)。40一、嘧啶(mìdìnɡ)拮抗物

〔一〕尿嘧啶(mìdìnɡ)衍生物Fluorouracil(5-FU，5-氟尿嘧啶(mìdìnɡ))5-氟-2，4〔1H，3H〕-嘧啶(mìdìnɡ)二酮1965年5第四十一頁(yè)，共122頁(yè)。41合成(héchéng)第四十二頁(yè)，共122頁(yè)。42穩(wěn)定性消除(xiāochú)加成第四十三頁(yè)，共122頁(yè)。43

氟尿嘧啶的前藥〔降低(jiàngdī)毒性〕替加氟雙呋氟尿嘧啶卡莫氟第四十四頁(yè)，共122頁(yè)。44作用(zuòyòng)機(jī)理胸腺嘧啶合成酶〔TS〕抑制劑–氟化物的體積與原化合物幾乎(jīhū)相等–C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解–分子水平代替正常代謝物第四十五頁(yè)，共122頁(yè)。45FUDRP:氟尿嘧啶(mìdìnɡ)脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶(mìdìnɡ)合成酶TDRP:胸腺嘧啶(mìdìnɡ)脫氧核苷酸第四十六頁(yè)，共122頁(yè)。46抗瘤譜顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效(yǒuxiào)–結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物第四十七頁(yè)，共122頁(yè)。47〔二〕胞嘧啶衍生物鹽酸(yánsuān)阿糖胞苷〔靜脈滴注〕1969年在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞(xìbāo)生長(zhǎng)。第四十八頁(yè)，共122頁(yè)。48鹽酸(yánsuān)吉西他濱2′-脫氧(tuōyǎng)-2′,2′-二氟胞苷鹽酸鹽〔β-異構(gòu)體〕與阿糖胞苷相比(xiānɡbǐ)，吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)的濃度更高，濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，第四十九頁(yè)，共122頁(yè)。49鹽酸(yánsuān)吉西他濱，健擇，1996，美國(guó)禮來(lái)公司第五十頁(yè)，共122頁(yè)。50二、嘌呤(piàolìng)拮抗物

*6-Mp次黃嘌呤

6-MP次黃嘌呤鳥嘌呤第五十一頁(yè)，共122頁(yè)。51磺巰嘌呤(piàolìng)鈉，溶癌呤〔改善溶解性，提高選擇性〕第五十二頁(yè)，共122頁(yè)。52巰鳥嘌呤〔鳥嘌呤的類似物〕第五十三頁(yè)，共122頁(yè)。53葉酸：核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育(fāyù)生長(zhǎng)的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病三、葉酸(yèsuān)拮抗物第五十四頁(yè)，共122頁(yè)。54FolicAcid(葉酸(yèsuān))Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)第五十五頁(yè)，共122頁(yè)。55作用(zuòyòng)機(jī)理圖第五十六頁(yè)，共122頁(yè)。56

中毒解救(jiějiù)-亞葉酸鈣〔甲酰四氫葉酸鈣〕還能治療由于葉酸缺乏，引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化，成熟(chéngshú)和釋放。第五十七頁(yè)，共122頁(yè)。57第三節(jié)抗腫瘤天然(tiānrán)藥物

及其他抗腫瘤藥物第五十八頁(yè)，共122頁(yè)。58喜樹喜樹是生長(zhǎng)在我國(guó)南方的落葉植物，分布廣泛。DNA合成抑制劑，對(duì)DNA合成期的腫瘤(zhǒngliú)細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用。第五十九頁(yè)，共122頁(yè)。59喜樹堿羥基(qiǎngjī)喜樹堿喜樹種子(zhǒngzi)和根皮拓?fù)?tuòpū)替康水溶性較差，毒性大第六十頁(yè)，共122頁(yè)。6010-羥基(qiǎngjī)喜樹堿第六十一頁(yè)，共122頁(yè)。61鬼臼毒素類

鬼臼毒素類鬼臼(ɡuǐjiù)依托(yītuō)泊苷R＝第六十二頁(yè)，共122頁(yè)。62干擾微管(wēiɡuǎn)蛋白聚合/解聚長(zhǎng)春堿類

與微管蛋白有高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂(yǒusīfēnliè)停止于M期。促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止(tíngzhǐ)于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。紫杉醇第六十三頁(yè)，共122頁(yè)。63

長(zhǎng)春花第六十四頁(yè)，共122頁(yè)。64長(zhǎng)春花生物堿類長(zhǎng)春(chánɡchūn)(新)堿長(zhǎng)春花長(zhǎng)春(chánɡchūn)地辛231第六十五頁(yè)，共122頁(yè)。65紫杉醇從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有(jùyǒu)紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。第六十六頁(yè)，共122頁(yè)。66紫杉醇研發(fā)(yánfā)過(guò)程年代進(jìn)展1958NCI開(kāi)始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968太平洋紅豆杉的樹皮中分離1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機(jī)制1983臨床Ⅰ試驗(yàn)1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準(zhǔn)上市1994年全合成NCI稱其為過(guò)去15年中開(kāi)發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大(sāndà)成就之一〔喜樹堿以及維生素A酸〕湯姆森科技桂冠獎(jiǎng)第六十七頁(yè)，共122頁(yè)。67多西他賽未在中國(guó)申請(qǐng)專利，1998年11月9日國(guó)家藥監(jiān)局受理了法國(guó)(fǎɡuó)羅氏公司的多西紫杉醇的行政保護(hù)申請(qǐng)，但經(jīng)藥監(jiān)局審核查實(shí)，在該藥品行政保護(hù)申請(qǐng)日〔1998年10月6日〕前已經(jīng)在我國(guó)進(jìn)口銷售，據(jù)此，不符合?藥品行政保護(hù)條例?第五條第三項(xiàng)的規(guī)定；根據(jù)?藥品行政保護(hù)條例?第十一條，作出審查決定，對(duì)多西紫杉醇注射液不給予行政保護(hù)。第六十八頁(yè)，共122頁(yè)。68紫杉(zǐshān)烷紫杉醇紅豆杉多西他賽〔紫杉(zǐshān)特爾〕第六十九頁(yè)，共122頁(yè)。69主要問(wèn)題：(1)水溶性很差，難以制成適宜(shìyí)制劑〔針劑〕，生物利用度低；(2)植物中含量低且生長(zhǎng)緩慢〔20cm粗需100年〕，樹皮資源有限，合成路線復(fù)雜，本錢昂貴〔300萬(wàn)美元/公斤〕。解決：1、化學(xué)修飾，提高利用度；2、生物合成和化學(xué)半合成；3、植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)以及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)紫杉醇。25—40萬(wàn)美元/公斤第七十頁(yè)，共122頁(yè)。70紫杉醇的全合成(héchéng)全球已報(bào)道6條以上的不同(bùtónɡ)全合成路線，其中最短途徑需要37步?！?997〕第七十一頁(yè)，共122頁(yè)。71紫杉醇類抗腫瘤藥構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第七十二頁(yè)，共122頁(yè)。72卵巢癌乳腺癌肺癌(fèiái)食道癌前列腺癌宮頸鱗癌頭頸部鱗癌腦瘤等紫杉醇是廣譜抗腫瘤(zhǒngliú)藥物第七十三頁(yè)，共122頁(yè)。731、是有微生物產(chǎn)生(chǎnshēng)的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板(múbǎn)功能。3、為細(xì)胞周期非特異性藥物(yàowù)。4、主要有多肽類和蒽醌類。二、抗腫瘤抗生素第七十四頁(yè)，共122頁(yè)。74〔一〕多肽類抗生素：博來(lái)霉素放線菌Streptomycesverticillus和72號(hào)放線菌培養(yǎng)液中別離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素–用于臨床(línchuánɡ)的是混合物–以A-２和B-２為主要成分第七十五頁(yè)，共122頁(yè)。75A2:X=

B2:X=

第七十六頁(yè)，共122頁(yè)。76放線菌素D(更生(gēngshēng)霉素)

鏈霉菌屬和小單孢菌屬產(chǎn)生的一類含有發(fā)色基團(tuán)的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。兩個(gè)(liǎnɡɡè)多肽酯環(huán)與母核(吩噁嗪酮)通過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連第七十七頁(yè)，共122頁(yè)。77結(jié)合(jiéhé)的方式可能是

–通過(guò)其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對(duì)之間，和堿基對(duì)形成(xíngchéng)氫鍵–肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)第七十八頁(yè)，共122頁(yè)。78p486A：正常的DNA結(jié)構(gòu)B：藥物(yàowù)嵌入DNA后引起DNA的形狀和長(zhǎng)度改變C：放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對(duì)之間，α、β分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)放線菌素D嵌入DNA中的作用(zuòyòng)機(jī)制第七十九頁(yè)，共122頁(yè)。79多柔比星〔阿霉素)柔紅霉素〔二〕蒽醌類〔阿霉素類〕第八十頁(yè)，共122頁(yè)。80表柔比星〔表阿霉素〕氨基糖蒽醌環(huán)易通過(guò)(tōngguò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)藥理活性。第八十一頁(yè)，共122頁(yè)。81作用(zuòyòng)機(jī)制結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌入(qiànrù)到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入(qiànrù)2個(gè)蒽醌環(huán)，這種嵌入(qiànrù)使堿基對(duì)間距離由原來(lái)的0.34nm增至0.68nm，引起DNA的裂解。分子中的氨基糖與DNA中糖磷酸酯骨架連接，使這種結(jié)合更加穩(wěn)定，導(dǎo)致單鏈或雙鏈DNA斷裂。第八十二頁(yè)，共122頁(yè)。82

蒽醌類抗腫瘤藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系Cheng氏提出N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效(yàoxiào)基團(tuán)的假說(shuō)第八十三頁(yè)，共122頁(yè)。83N-O-O三角形

第八十四頁(yè)，共122頁(yè)。84米托蒽醌

藍(lán)黑色結(jié)晶(jiéjīng)第八十五頁(yè)，共122頁(yè)。85抗生素類：絲裂霉素C〔P196〕第八十六頁(yè)，共122頁(yè)。86第八十七頁(yè)，共122頁(yè)。87三、金屬(jīnshǔ)鉑配合物〔Z〕-二氨二氯鉑順鉑符號(hào)(fúhào)：Pt原子量：195第八十八頁(yè)，共122頁(yè)。88發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)B.Rosenberg物理學(xué)家(wùlǐxuéjiā)1961錯(cuò)誤的聯(lián)想(liánxiǎng)--錯(cuò)誤的設(shè)想—錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)--重要的發(fā)現(xiàn)第八十九頁(yè)，共122頁(yè)。891969年首次報(bào)道–順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制作用人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究的重視(zhòngshì)1971年臨床試驗(yàn)1978年FDA批準(zhǔn)為睪丸癌卵巢癌治療藥鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性–以鉑的配合物引起極大重視(zhòngshì)第九十頁(yè)，共122頁(yè)。90

穩(wěn)定性Cisplatin固體(gùtǐ)在室溫條件下，對(duì)光和空氣不敏感，可長(zhǎng)期貯存加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式–溶解度降低，顏色發(fā)生變化至270℃熔融,分解成金屬鉑第九十一頁(yè)，共122頁(yè)。91

穩(wěn)定性-水溶液水解成低聚物–無(wú)抗腫瘤活性且有劇毒低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定–可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin–臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒(zhòngdú)危險(xiǎn)第九十二頁(yè)，共122頁(yè)。92制劑(zhìjì)通過(guò)靜脈注射給藥–供藥用的是含有(hányǒu)甘露醇和氯化鈉的冷凍枯燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5間第九十三頁(yè)，共122頁(yè)。93作用(zuòyòng)機(jī)理擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)–使局部變性(biànxìng)失活–喪失復(fù)制能力反式鉑配合物無(wú)此作用第九十四頁(yè)，共122頁(yè)。94臨床(línchuánɡ)作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等–治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物有協(xié)同作用(zuòyòng)–與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用(zuòyòng)第九十五頁(yè)，共122頁(yè)。95缺乏(quēfá)之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性抗腫瘤譜窄，有些腫瘤對(duì)順鉑天生(tiānshēng)具有耐藥性第九十六頁(yè)，共122頁(yè)。96卡鉑〔80年代(niándài)第二代〕第九十七頁(yè)，共122頁(yè)。97又名左旋(zuǒxuán)反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類絡(luò)合物[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合鉑奧沙利鉑〔第三代〕對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有效，常用(chánɡyònɡ)于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。第九十八頁(yè)，共122頁(yè)。98奧沙利鉑是BMS公司和Sanofi公司開(kāi)發(fā)的具有環(huán)已基氨絡(luò)物的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗腫瘤活性及平安性較順鉑好，與廣泛應(yīng)用的絡(luò)鉑類藥物無(wú)交叉耐藥性，與氟脲嘧啶合用后可阻礙DNA復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞(xìbāo)凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤活性。商品名為Eloxation〔樂(lè)沙定〕，穩(wěn)定性好，水溶性較高。2000年，樂(lè)沙定在全球的銷售額僅為1.3億美元，2004年奧沙利鉑已上升到15.17億美元，2005年到達(dá)了19.45億美元，2006年上半年又創(chuàng)造了10.87億美元的新高。第九十九頁(yè)，共122頁(yè)。99【Mechanism】－＋第一百頁(yè)，共122頁(yè)。100第一百零一頁(yè)，共122頁(yè)。101第一百零二頁(yè)，共122頁(yè)。102抗腫瘤藥的應(yīng)用(yìngyòng)趨勢(shì)1.從單一(dānyī)治療向綜合治療2.從單一(dānyī)藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物第一百零三頁(yè)，共122頁(yè)。103商品(shāngpǐn)名：特羅凱

鹽酸厄洛替尼片目前非小細(xì)胞肺癌最新的口服靶向治療藥物*臨床研究證實(shí)，唯一能夠顯著延長(zhǎng)肺癌患者生存期的靶向治療藥物FDA(美國(guó)食品和藥品管理局)批準(zhǔn)特羅凱和吉西他濱的合劑可用于治療晚期(wǎnqī)胰腺癌，成為近10年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療晚期(wǎnqī)胰腺癌的藥物。第一百零四頁(yè)，共122頁(yè)。104中華慈善(císhàn)總會(huì)特羅凱慈善(císhàn)贈(zèng)藥工程啟動(dòng)時(shí)間:2019年4月援助對(duì)象本人知曉自己患晚期肺癌、經(jīng)指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)估(pínɡɡū)確認(rèn)為符合特羅凱適應(yīng)癥〔復(fù)治的原發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌，服藥前經(jīng)過(guò)至少一次的全身化療〕的低?；颊摺蚕碛械捅４鲋辽僖荒辍场７堑捅；颊?，經(jīng)過(guò)連續(xù)6個(gè)月特羅凱治療獲得明顯療效且無(wú)疾病進(jìn)展，但因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法繼續(xù)承擔(dān)藥品費(fèi)用。第一百零五頁(yè)，共122頁(yè)。1051．烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型不包括〔

〕

A．氮芥類B．乙撐亞胺類C．亞硝基脲類D．磺酸(huánɡsuān)酯類E．硝基咪唑類第一百零六頁(yè)，共122頁(yè)。1062．環(huán)磷酰胺的毒性(dúxìnɡ)較小的原因是〔

〕

A．在正常組織(zǔzhī)中，經(jīng)酶代謝生成無(wú)毒的代謝物B．烷化作用強(qiáng)，使用劑量小C．在體內(nèi)的代謝速度很快D．在腫瘤組織(zǔzhī)中的代謝速度快E．抗瘤譜廣第一百零七頁(yè)，共122頁(yè)。1073．阿霉素的主要(zhǔyào)臨床用途為〔

〕

A．抗菌B．抗腫瘤C．抗真菌D．抗病毒E．抗結(jié)核第一百零八頁(yè)，共122頁(yè)。1084．抗腫瘤藥物(yàowù)卡莫司汀屬于〔

〕

A．亞硝基脲類烷化劑B．氮芥類烷化劑C．嘧啶類抗代謝物D．嘌呤(piàolìng)類抗代謝物E．葉酸類抗代謝物第一百零九頁(yè)，共122頁(yè)。109阿霉素的化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)特征為A.含氮芥C.蒽醌第一百一十頁(yè)，共122頁(yè)。1106．環(huán)磷酰胺體外沒(méi)有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝而活化。在腫瘤(zhǒngliú)組織中所生成的具有烷化作用的代謝產(chǎn)物是〔

〕

A．4-羥基環(huán)磷酰胺B．4-酮基環(huán)磷酰胺C．羧基(suōjī)磷酰胺D．醛基磷酰胺E．磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥第一百一十一頁(yè)，共122頁(yè)。111以下哪個(gè)藥物不是(bùshi)抗代謝藥物〔

〕A．鹽酸(yánsuān)阿糖胞苷B．甲氨喋呤C．氟尿嘧啶D．卡莫司汀E．巰嘌呤第一百一十二頁(yè)，共122頁(yè)。112以下(yǐxià)表達(dá)中哪條不符合環(huán)磷酰胺〔

〕A．屬烷化劑類抗腫瘤藥B．是根據(jù)前藥原理設(shè)計(jì)的藥C．可溶于水，但在水中不穩(wěn)定，可形成(xíngchéng)不溶于水的物質(zhì)D．