鈣離子拮抗劑在心血管病中的應(yīng)用第1頁/共48頁鈣離子拮抗劑在心血管病中的應(yīng)用

第2頁/共48頁目前高血壓治療中存在的一些常見現(xiàn)象1、僅根據(jù)診所血壓(CBP)進(jìn)行降壓藥物的調(diào)整2、臨床常根據(jù)血壓的一過性變化，頻繁換藥3、長效降壓藥物常規(guī)采用每天晨起服用4、對血壓波動(dòng)的患者很少通過動(dòng)態(tài)血壓的方法進(jìn)行分析第3頁/共48頁血壓的波動(dòng)類型1、杓型血壓2、非杓型血壓3、超杓型血壓夜間血壓的變化10%-20%

<10%

>20%4、反杓型血壓夜間血壓高于白天血壓5%5、晨起高血壓晨起血壓高于夜間平均血壓的30%第4頁/共48頁高血壓患者的血壓形態(tài)對事件的影響0102030405060stroke(perman)LVH(%)normaldippergroupnon-dippergroup6543210ShimadaKetal.JHypertens1992;10:875-878.第5頁/共48頁血壓的異常節(jié)律及波動(dòng)血管結(jié)構(gòu)及功能病變

靶器官的損害（頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及斑塊）心腦血管事件的發(fā)生血壓波動(dòng)與血管靶器官損害的關(guān)系第6頁/共48頁高血壓臨床治療的關(guān)注點(diǎn)1、藥物的有效性及達(dá)標(biāo)率2、藥物的安全性（不良反應(yīng)少）病人耐受性好3、符合時(shí)間治療學(xué)的原則（1）減少血壓波動(dòng)性；（2）遏制凌晨高血壓現(xiàn)象；（3）糾正非杓型血壓；（4）恢復(fù)正常的血壓生物性節(jié)律。

第7頁/共48頁藥物不同時(shí)間治療對糾正血壓異常節(jié)律

及靶器官保護(hù)的研究研究內(nèi)容及目的

1、探討高血壓病人的血壓波動(dòng)性及異常節(jié)律

2、非杓型血壓發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)

3、不同服藥時(shí)間在非杓型高血壓治療中的作用211工程211項(xiàng)目第8頁/共48頁方法1、通過ABPM判斷血壓的波動(dòng)性及異常血壓形態(tài)2、通過頸動(dòng)脈超聲判斷血管損害（增厚及斑塊3、通過不同時(shí)間服藥確定其對血壓異常形態(tài)轉(zhuǎn)變的作用第9頁/共48頁211工程211項(xiàng)目----北京大學(xué)人民醫(yī)院原發(fā)性高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)

------初診原發(fā)性高血壓患者1188例

1.夜間血壓負(fù)荷增高患者多發(fā)生在老年人（P<0.01），其中老年及超老年高血壓患者的夜間血壓以SBP增高為主，DBP較低（P<0.01）。

2.非杓型高血壓患者的年齡高于杓型患者（P<0.01）,MAP晝夜差值百分比隨年齡增加而逐漸降低（P<0.01）。

3.夜間血壓負(fù)荷增高的女性患者的夜間SBP較高，夜間DBP偏低（P<0.01）

4.非杓型高血壓患者中，女性的夜間SBP、PP明顯高于男性（P<0.01）；非杓型及杓型高血壓患者中，女性的夜間DBP低于男性（P<0.01）。第10頁/共48頁非杓型697例(58%)P<0.01211工程211項(xiàng)目----結(jié)果一杓型491例(42%)原發(fā)性高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)

初診原發(fā)性高血壓患者1188例第11頁/共48頁非杓型血壓的異常增高血壓類型******P<0.01收縮壓及脈壓的增高是非杓性血壓增高的常見血壓類型211項(xiàng)目----結(jié)果一第12頁/共48頁可能的原因：老年人迷走神經(jīng)活性和壓力感受器的敏感性降低或發(fā)生退行性變白天活動(dòng)相對較少，晚上睡眠差，以及早睡早醒的生活規(guī)律等因素?cái)_亂自主神經(jīng)晝夜節(jié)律導(dǎo)致夜間血壓負(fù)荷較高，并使正常的血壓晝夜節(jié)律喪失或使原有的血壓晝夜節(jié)律異常加重。211項(xiàng)目----結(jié)果一第13頁/共48頁

凌晨血壓增高

研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的心腦血管事件（心肌梗死、心肌缺血、心臟性猝死、中風(fēng)等）容易發(fā)生在凌晨，并與凌晨血壓增高（morningbloodpressuresurge，MBPS）密切相關(guān)第14頁/共48頁高血壓患者清晨危險(xiǎn)的發(fā)生機(jī)制血壓增高導(dǎo)致心臟作功增加

－需氧量增加－冠狀動(dòng)脈舒張功能不全－供氧與需氧失衡－心律失常、猝死、急性缺血發(fā)作

血壓增高導(dǎo)致血流切應(yīng)力增加

－不穩(wěn)定斑塊破裂－心肌梗死、中風(fēng)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活－心律失常、猝死WeberMA.AmJcardiol2002;39(suppl):27A-33A第15頁/共48頁凌晨血壓增高患者的特點(diǎn)

對335例初診原發(fā)性分析了凌晨高血壓特點(diǎn)研究方法：AMJHypertens,2004,17:668-675.

-48.50mmHg23.00mmHg55.67mmHg83例（含上1/4部分病人）252例（含下3/4部分病人）凌晨血壓增高組非凌晨血壓增高組211項(xiàng)目----結(jié)果二第16頁/共48頁P(yáng)<0.01

凌晨血壓增高組的年齡明顯高于非凌晨血壓增高組（P<0.01）凌晨血壓增高組中老年患者的MBPS值明顯高于中青年患者（P<0.05）

凌晨血壓增高與年齡因素明顯相關(guān)凌晨血壓增高患者的年齡特點(diǎn)211工程凌晨血壓增高組（共83例）211項(xiàng)目----結(jié)果二第17頁/共48頁凌晨血壓增高的出現(xiàn)可能是由于對覺醒的反應(yīng)而產(chǎn)生了增高的交感神經(jīng)活性老齡、大動(dòng)脈僵硬度增加、中樞壓力反射功能減弱等易引起交感神經(jīng)興奮這可能是老年人凌晨SBP、PP較高的原因之一。第18頁/共48頁老年高血壓患者凌晨血壓增高導(dǎo)致腦中風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)增加，且血壓增高的程度與高血壓靶器官損害的程度相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果：具有凌晨血壓增高的老齡高血壓患者是一類具有較差預(yù)后的高危險(xiǎn)人群。第19頁/共48頁血壓晝夜節(jié)律與頸動(dòng)脈病變研究對象

原發(fā)性高血壓患者595例、均為藥物控制良好的高血壓患者研究方法：1、24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，判斷杓型及非杓型血壓2、頸動(dòng)脈超聲方法：測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及斑塊211工程211項(xiàng)目----結(jié)果三第20頁/共48頁

血壓晝夜節(jié)律與頸動(dòng)脈病變

595例，非杓型415例，杓型180例

P<0.05P<0.05211工程頸總及頸內(nèi)動(dòng)脈最厚IMT雙側(cè)頸總動(dòng)脈IMT211項(xiàng)目----結(jié)果三第21頁/共48頁有斑塊無斑塊P<0.05

血壓晝夜節(jié)律與頸動(dòng)脈病變

Logistic回歸分析：血壓形態(tài)是對斑塊發(fā)生率有影響的因素（P=0.02）211項(xiàng)目----結(jié)果三非杓型血壓有更高的血管損害風(fēng)險(xiǎn)。第22頁/共48頁綜上研究發(fā)現(xiàn)老年高血壓患者中非杓型血壓形態(tài)的發(fā)生較常見非杓型血壓的高血壓患者有更嚴(yán)重的血管損害。高血壓的藥物時(shí)間治療學(xué)。第23頁/共48頁午夜6pm中午6am甘油三酯

膽固醇

胰島素體溫FEV1促甲狀腺激素紅細(xì)胞血紅蛋白自然殺傷細(xì)胞活性血粘度血小板粘附兒茶酚胺峰值睪酮醛固酮皮質(zhì)素促卵泡素，促黃體素促腎上腺皮質(zhì)激素嗜酸性細(xì)胞褪黑激素催乳素淋巴細(xì)胞血小板白細(xì)胞胃酸分泌磷酸酯酶尿酸人體內(nèi)多種物質(zhì)功能達(dá)高峰的時(shí)間SmolenskyMHetal.ClinFocus1997;Suppl:1-15第24頁/共48頁時(shí)間治療學(xué)－根據(jù)人體的時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)，使藥物作用符合疾病的發(fā)生節(jié)律，達(dá)到優(yōu)化治療、減少不良反應(yīng)的目的高血壓的時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)－血壓變異、清晨危險(xiǎn)高血壓的時(shí)間治療學(xué)－恢復(fù)血壓的“正?！惫?jié)律、降低血壓變異、安度清晨危險(xiǎn)SmolenskyMHetal.AmJhypertens2001;14:280s-290s.WhiteWB.Bloodpressmonit2001;6:63-72第25頁/共48頁平穩(wěn)控制24小時(shí)血壓理想控制夜間血壓避免清晨血壓急劇快速升高降低血壓變異動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測是觀察上述指標(biāo)的必要條件第26頁/共48頁谷峰比值是評價(jià)藥物平穩(wěn)有效

的客觀指標(biāo)谷峰比值(T/P)=降壓藥療效最低時(shí)血壓下降值%

降壓藥療效最大時(shí)血壓下降值T/P反映降壓藥療效持續(xù)時(shí)間長短FDA規(guī)定長效降壓藥T/P至少大于50%MorganTetal.Jofhumhyperten1998;12:45-48,49-53;NeutelJM.Bloodpressmonit2001;6:9-16第27頁/共48頁谷峰比值與24小時(shí)血壓控制的關(guān)系血壓(mmHg)給藥谷值峰值藥物A(谷峰比值=75%)藥物

B(谷峰比值=45%)安慰劑ElliottandMeredith,JHypertension1995;13:279-283.18016014012010007:0011:0015:0019:0023:0003:0007:00時(shí)間第28頁/共48頁氨氯地平：平穩(wěn)的血壓控制

由理想的降壓谷峰比值得到證實(shí)氨氯地平第29頁/共48頁氨氯地平的化合物有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍。左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時(shí)，即可有相同的降壓療效，同時(shí)副作用減少。第30頁/共48頁左旋氨氯地平與氨氯地平

治療原發(fā)性輕中度高血壓的

隨機(jī)、雙盲、平行研究

北京大學(xué)人民醫(yī)院

北京大學(xué)第三醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京宣武醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院

中日友好醫(yī)院

北京醫(yī)院

武警北京總隊(duì)醫(yī)院

北京垂楊柳醫(yī)院

第31頁/共48頁研究設(shè)計(jì)217ptsPlacebo2weekI組N＝110II組N＝107randomizationTotargetBPNottotargetBP1#/d,4week2#/d,4weekDrugholiday部分病人在隨機(jī)前、治療期末和2天的藥物漏服期進(jìn)行24小時(shí)ABP監(jiān)測

Twogroups5mg/d,4week24hABPM48hABPM72hABPM1232.5mg/d,4week第32頁/共48頁兩組治療后SBP和DBP的降壓幅度*：與基線相比，P<0.001***SBPDBP**p>0.05p>0.05左旋氨氯地平氨氯地平第33頁/共48頁兩組治療前后24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果兩組之間比較：P〉0.05第34頁/共48頁苯磺酸左旋氨氯地平藥物漏服1天與治療8周末ABP晝夜節(jié)律變化第35頁/共48頁第36頁/共48頁左旋氨氯地平與氨氯地平藥物

漏服24及48小時(shí)后血壓變化比較

n=80

治療前8周漏服24小時(shí)漏服48小時(shí)

SBPI組

141.3±12.9131.5±10.1135.3±11.5

136.4±11.2

II組141.2±12.7133.9±11.0136.9±11.5

138.0±11.3

DBPI組91.5±7.284.6±7.985.8±7.6

87.4±8.2

II組89.6±6.385.5±6.986.8±6.9

87.8±7.4

組間及治療時(shí)間之間比較：P>0.05（診所血壓）第37頁/共48頁時(shí)間治療學(xué)在非杓型高血壓中的作用研究對象：非杓型有頸動(dòng)脈病變高血壓患者研究方法：隨機(jī)入組，分為：白天服藥組及夜間服藥組治療前、3月、6月及12月觀察血壓形態(tài)糾正率治療前、1年、2年觀察頸動(dòng)脈病變的改善%

藥物選擇：左旋氨氯地平2.5-5mg/日

211工程211項(xiàng)目----結(jié)果四第38頁/共48頁

不同時(shí)間服藥對患者上午診室血壓的影響無論晨起服藥還是夜間服藥，對白天的診室血壓的降低作用是一致的。211項(xiàng)目----結(jié)果四第39頁/共48頁不同時(shí)間服藥對非杓型血壓患者動(dòng)態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率的影響晨起服藥組：17.9%患者24hSBP達(dá)標(biāo)；

39.3%患者的白天SBP達(dá)標(biāo)；

28.6%患者的夜間SBP達(dá)標(biāo)。晚上服藥組中：24hSBP與白天SBP達(dá)標(biāo)率均為

30.8%，與晨起服藥組相比

P>0.05；夜間SBP達(dá)標(biāo)率為61.5%,與晨起服藥組相比，P<0.01。211項(xiàng)目----結(jié)果四24hSBP<130mmHg為達(dá)標(biāo)白晝SBP<135mmHg為達(dá)標(biāo)夜間SBP<125mmHg為達(dá)標(biāo)第40頁/共48頁

不同時(shí)間服藥對患者動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果的影響非杓型血壓患者SBP

晨起服藥組：夜間SBP下降百分比為6.4%，晚上服藥組：夜間SBP下降百分比為7.2%，211項(xiàng)目----結(jié)果四第41頁/共48頁不同時(shí)間治療對非杓型血壓形態(tài)的糾正作用

晨起服藥組將非杓型糾正為杓型血壓的比例為17.9%晚上服藥組將非杓型糾正為杓型的比例為46.2%兩組間具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）

211項(xiàng)目----結(jié)果四第42頁/共48頁211項(xiàng)目----結(jié)果四

夜間服藥更能有效地降低全天的SBP第43頁/共48頁

隨機(jī)分組及治療方案

非杓型有頸動(dòng)脈病變高血壓患者

所有入組合格病人（CBP、ABPM、,知情同意）

隨機(jī)

晨起常規(guī)服藥

晚上服藥

4-8周調(diào)整劑量