《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準》附錄3生物制品生物制品第一章范疇第一條生物制品的制備方法是操縱產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素。承受以下制備方法的生物制品屬本附錄適用的范疇：〔一〕微生物和細胞培育，包括DNA重組或雜交瘤技術；〔二〕生物組織提??；〔三〕通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁育。其次條本附錄所指生物制品包括：細菌類疫苗〔含類毒素、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品治理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反響當原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調(diào)劑劑及微生態(tài)制劑等。第三條生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量操縱應當符合本附錄要求和國家有關規(guī)定。其次章原則〔一〕生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細胞培育、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范疇和特性也存在可變性，甚至培育過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培育基?！捕成镏破焚|(zhì)量操縱所使用的生物學分析技術通常比理化測定具有更大的可變性。〔三〕為提升產(chǎn)品效價〔免疫原性〕或堅持生物活性，常需在成品中參與佐劑或疼惜劑，致使局部檢驗工程不能在制成成品后進展。第三章人員〔包括清潔、修理人員〕均應依據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進展專業(yè)學問和安全防護要求的培訓。第六條生產(chǎn)治理負責人、質(zhì)量治理負責人和質(zhì)量受權(quán)人應當具有相應的專業(yè)學問〔微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量治理中履行職責。第七條應當對所生產(chǎn)品種的生物安全進展評估，依據(jù)評估結(jié)果，對生產(chǎn)、修理、檢驗、動物飼養(yǎng)的操作人員、治理人員接種相應的疫苗，并定期體檢。第八條患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利阻礙的人員，均不得進入生產(chǎn)區(qū)進展操作或質(zhì)量檢驗。未經(jīng)批準的人員不得進入生產(chǎn)操作區(qū)。第九條從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進展肺部X光透視或其它有關工程安康狀況檢查。第十條生產(chǎn)期間，未承受規(guī)定的去污染措施，職員不得從接觸活有機體或動物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機體的區(qū)域中去。第十一條從事生產(chǎn)操作的人員應當與動物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。第四章廠房與設備第十二條生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級不應當與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應，廠房與設施不應對原料、中間體和成品造成污染。第十三條生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應當符合特地要求。第十四條生物制品的生產(chǎn)操作應當在符合下表中規(guī)定的相應級不的干凈區(qū)內(nèi)進展，未列出的操作可參照下表在適當級不的干凈區(qū)內(nèi)進展：干凈度級不 生物制品生產(chǎn)操作例如干凈度級不 生物制品生產(chǎn)操作例如B級背景下的 藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序局部A級 灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級 斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝原料血漿的合并、組分分別、分裝前的巴氏消毒D級 口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境〔暴露局部需無菌操作〕試劑等體外免疫試劑的配液分裝枯燥內(nèi)包裝第十五條在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的時期，應當依據(jù)產(chǎn)品特性和設備情形，實行相應的預防穿插污染措施，如使用專用廠房和設備、時期性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。第十六條滅活疫苗〔包括基因重組疫苗、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后，應當實行充分的去污染措施，必要時應當進展滅菌和清洗。第十七條卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必需與其它制品生產(chǎn)廠房嚴格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設備應當專用。第十八條致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)。第十九條其它種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設施或一套設施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在任何時刻只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。其次十條使用密閉系統(tǒng)進展生物發(fā)酵的能夠在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。其次十一條無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應當符合干凈度級不要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在特地的區(qū)域內(nèi)進展，并保持相對負壓；承受無菌工藝處理病原體的負壓區(qū)或生物安全柜，其四周環(huán)境應當是相對正壓的干凈區(qū)。其次十二條有菌〔毒〕操作區(qū)應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危急度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查。其次十三條用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設備應當便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應當通過驗證。其次十四條用于活生物體培育的設備應當能夠防止培育物受到外源污染。其次十五條管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜承受在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器〔如發(fā)酵罐〕的閥門應當能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應為疏水性材質(zhì)，且使用效期應當體會證。其次十六條應當定期確認涉及菌毒種或產(chǎn)品直截了當暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風險。其次十七條生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設備應當與未使用的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。其次十八條在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分〔如緩沖液，生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。其次十九條干凈區(qū)內(nèi)設置的冷庫和恒溫室，應當實行有效的隔離和防止污染的措施，幸免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。第五章動物房及有關事項第三十條用于生物制品生產(chǎn)的動物房、質(zhì)量檢定動物房、生產(chǎn)區(qū)應當各自分開。動物房的設計、建筑及動物飼養(yǎng)治理要求等，應當符合試驗動物治理的有關規(guī)定。第三十一條應當對生產(chǎn)及檢驗用動物的安康狀況進展監(jiān)控并有相應具體記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物繁育和飼養(yǎng)條件、動物安康情形等。第三十二條生產(chǎn)和檢定用動物應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。第六章生產(chǎn)治理第三十三條當原輔料的檢驗周期較長時，承諾檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結(jié)果符合標準時，成品才能放行。第三十四條生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(tǒng)〔原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫。細胞庫系統(tǒng)的建立、疼惜和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。第三十五條生產(chǎn)和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統(tǒng)〔原始種子批、主代種子批和工作種子批。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、疼惜、儲存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。第三十六條應當通過連續(xù)批次產(chǎn)品的全都性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、儲存和使用的方式，應當能夠幸免污染或變異的風險。第三十七條種子批或細胞庫和成品之間的傳代數(shù)目〔倍增次數(shù)、傳代次數(shù)〕應當與已批準注冊資料中的規(guī)定全都，不應隨生產(chǎn)規(guī)模變化而轉(zhuǎn)變。第三十八條應當在適當受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以疼惜種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料〔如病毒、細胞系或細胞株。第三十九條在指定人員的監(jiān)視下，經(jīng)批準的人員才能進展種子批和細胞庫操作。未經(jīng)批準不得接觸種子批和細胞庫。第四十條種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)固性和復蘇情形應當有記錄。貯存容器應當在適當溫度下儲存，并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應當有適當?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情形及訂正措施都應記錄。庫存臺帳應當長期儲存。第四十一條不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止過失、混淆或穿插污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應當在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分不儲存，幸免喪失。第四十二條在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應當全都；主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當全都。一旦取出訪用，不得再返回庫內(nèi)貯存。第四十三條應當依據(jù)《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對生物制品分批并編制批號。第四十四條應當進展培育基適用性檢查試驗。培育基中不得添加未經(jīng)批準的物質(zhì)。第四十五條向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應當檢查并確保管路連接正確，并在嚴格操縱的條件下進展，確保不發(fā)生污染和過失。第四十六條應當對產(chǎn)品的離心或混合操作實行隔離措施，防止操作過程中產(chǎn)生的懸浮微粒導致的活性微生物集中。第四十七條培育基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反響罐中通氣以及添加培育基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。第四十八條應當承受通過驗證的工藝進展病毒去除或滅活處理，操作過程中應當實行措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。第四十九條使用二類以上病原體進展生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活前方可移出工作區(qū)。第五十條不同產(chǎn)品的純化應當分不使用專用的層析分別柱。不同批次之間，應當對層析分別柱進展清潔或滅菌。不得將同一層析分別柱用于生產(chǎn)的不同時期。應當明確規(guī)定層析分別柱的合格標準、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分別柱的儲存和再生應當通過驗證。第五十一條對用于試驗取樣、檢測或日常監(jiān)測〔如空氣采樣器〕的用具和設備，應當制定嚴格的清潔和消毒操作規(guī)程，幸免穿插污染。應當依據(jù)生產(chǎn)的風險程度對用具或設備進展評估，必要時做到專物專區(qū)專用。第七章質(zhì)量治理第五十二條應當依據(jù)《中華人民共和國藥典》或國家藥品監(jiān)視治理部門批準的質(zhì)量標準對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進展檢定。第五十三條中間產(chǎn)品的檢驗應當在適當?shù)纳a(chǎn)時期完成，當檢驗周期較長時，可先進展后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格前方可放行成品。第五十四條必要時，中間產(chǎn)品應當留樣，以滿足復試或?qū)χ虚g操縱確認的需要，留樣數(shù)量應當