精神分裂癥與抑郁癥的生物學(xué)研究進(jìn)展第一頁(yè)，共59頁(yè)。精神分裂癥遺傳學(xué)研究腦影像學(xué)研究2第二頁(yè)，共59頁(yè)。精神分裂癥的遺傳學(xué)研究3第三頁(yè)，共59頁(yè)。精神分裂癥的遺傳學(xué)研究1、家系研究：

與病人血緣關(guān)系愈近，患病率愈高，精神分裂癥的 一級(jí)親屬的終身患病率為10％，為一般群體患病率 的10倍；表現(xiàn)為顯著的家族聚集傾向。2、雙生子研究：

MZ同病率為DZ3-6倍，估計(jì)其遺傳度約為60-80%.4第四頁(yè)，共59頁(yè)。Lifetimeriskofdevelopingschizophrenia(inpercent)10203040GeneralPopulationSpousesofPatients(thirddegree)FirstCousinsSecond-degreeRelativesUncle/AuntsNephew/NiecesGrandchildrenHalfSiblingsFirst-degreeRelativesChildrenSiblingsSiblingswith1schizophrenicparentDizygotictwinsParentsMonozygotictwinsOffspringofdualmating1%2%3%2%4%5%6%13%9%17%17%6%48%46%5第五頁(yè)，共59頁(yè)。3、寄養(yǎng)子研究：澄清遺傳因素和環(huán)境因素所起作用。 寄養(yǎng)子患病率調(diào)查： 47名母親是分裂癥的養(yǎng)子，成人后有5人被 診斷為分裂癥，患病率為10.6%；對(duì)照組 無(wú)1人患病。 寄養(yǎng)子家系研究： 分裂癥寄養(yǎng)子118名親生父母中有20.3%人 患分裂癥、邊緣狀態(tài)或人格障礙；分裂癥 養(yǎng)子的寄養(yǎng)父母和對(duì)照組父母224人中僅有 5.8%患病。精神分裂癥的遺傳學(xué)研究6第六頁(yè)，共59頁(yè)。4、遺傳方式精神分裂癥是一類(lèi)多基因遺傳病(polygenic

inheritancedisorders)：受多對(duì)微效基因累加作用及環(huán)境因素的共同影響，當(dāng)個(gè)體的患病易感性（susceptible）超過(guò)閾值時(shí)將發(fā)病。遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)：分裂癥可能是一組疾病，可能是一個(gè)或多個(gè)基因通過(guò)不同遺傳方式傳遞疾病。除遺傳因素外，外界環(huán)境包括病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、產(chǎn)科并發(fā)癥甚至出生的季節(jié)性，都有可能誘發(fā)精神分裂癥。 精神分裂癥的遺傳學(xué)研究7第七頁(yè)，共59頁(yè)。隨著現(xiàn)代分子遺傳學(xué)技術(shù)的日新月異，精神分裂癥的遺傳學(xué)研究日趨聚焦于致病基因的定位和克隆及基因的表達(dá)和功能研究。采用遺傳標(biāo)記進(jìn)行遺傳連鎖分析、連鎖不平衡分析，已初步篩選到一些可能的易感基因位點(diǎn)，提示精神分裂癥的易感基因可能涉及人類(lèi)染色體22q12.3,22q11.2,22q11-q13,1q42.1,18p,15q15,13q34,13q32,12q24,11q14-q21,

1q21-q22,8p21,6q13-q26,6p22.3,6p23,5q11.2-q13.3精神分裂癥的遺傳學(xué)研究8第八頁(yè)，共59頁(yè)。 九十年代以后，隨著人類(lèi)基因組遺傳圖和物理圖的逐步精細(xì)化，以熒光標(biāo)記、多重PCR、半自動(dòng)化操作為特點(diǎn)的大規(guī)模全基因組掃描技術(shù)已成為當(dāng)今疾病基因定位的主要工具，近幾年的應(yīng)用到系統(tǒng)化掃描（systematicscan）的多態(tài)性標(biāo)志已精細(xì)至每間隔間距大約為1.0cM。 至今已報(bào)道了7項(xiàng)較大規(guī)模的全基因組掃描研究，涉及了30-154個(gè)多發(fā)家系。9第九頁(yè)，共59頁(yè)。(1)1號(hào)染色體 22個(gè)加拿大高發(fā)家系進(jìn)行基因組掃描發(fā)現(xiàn)，1q21-q22上約39cM寬的區(qū)域有分裂癥易感基因，多點(diǎn)連鎖分析最大Lods為6.50。是迄今發(fā)現(xiàn)的最大Lods值的精神分裂癥易感基因位點(diǎn)。(2)5號(hào)染色體 以5q11-13區(qū)域的兩個(gè)探針，對(duì)5個(gè)冰島和2個(gè)英國(guó)分裂癥家系進(jìn)行分析，獲得最大的Lods值為2.45，證實(shí)連鎖存在，但未能被其他家系研究證實(shí)。10第十頁(yè)，共59頁(yè)。(3)6號(hào)染色體 1994年在265個(gè)愛(ài)爾蘭家族中發(fā)現(xiàn)6p24-22與分裂癥存在連鎖，D6S296位點(diǎn)的LOD值為3.51。 瑞典北部的一個(gè)家系研究，在6p23部位獲得LOD=2.6的連鎖分析最大值，支持在6p23部位有精神分裂癥易感基因存在的觀(guān)點(diǎn)。(4)11號(hào)染色體

D2受體基因定位于11q22-23，作為分裂癥的“候選”致病基因。 酪氨酸羥化酶（TH）基因也作為分裂癥的“候選”致病基因。11第十一頁(yè)，共59頁(yè)。

(5)22號(hào)染色體 1994年對(duì)39個(gè)高發(fā)家系進(jìn)行基因組掃描，首次報(bào)道精神分裂癥與22號(hào)染色體存在連鎖關(guān)系(LOD=2.85) 其后，先后有四個(gè)研究支持精神分裂癥與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的不同區(qū)域存在連鎖。但涉及的幾乎是22號(hào)染色體的整個(gè)長(zhǎng)臂，很難說(shuō)明究竟哪個(gè)基因與精神分裂癥有關(guān)。12第十二頁(yè)，共59頁(yè)。關(guān)聯(lián)分析候選基因選擇的位點(diǎn)多在神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的編碼蛋白基因附近，但目前大多實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性，縱有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，印證研究也有限。目前研究者最為感興趣的大多集中在：多巴胺D3受體（DRD3）基因、五羥色胺2a受體（5-HTR2a）基因、多巴胺的代謝酶-兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）基因。13第十三頁(yè)，共59頁(yè)。特異性在大腦邊緣系統(tǒng)表達(dá)的D3受體基因被認(rèn)為是分裂癥致病的“候選”基因。在英國(guó)和法國(guó)采用疾病關(guān)聯(lián)分析法發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與D3受體純合子間存在關(guān)聯(lián)。中國(guó)528例病例研究顯示：中國(guó)漢族人群DRD3基因多態(tài)性與精神分裂癥存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。D3受體基因可能與分裂癥存在重要聯(lián)系14第十四頁(yè)，共59頁(yè)。定位于13q14-21

的5HTR2A/T102C多態(tài)性是候選基因篩查的關(guān)聯(lián)研究的熱點(diǎn)精神分裂癥5HTR2A/T102C多態(tài)性的等位基因2（C102）優(yōu)勢(shì)假說(shuō)：等位基因2(C102)與分裂癥相關(guān)。5-HT2A受體基因可能與分裂癥存在重要聯(lián)系15第十五頁(yè)，共59頁(yè)。位于22號(hào)染色體，是多巴胺的代謝酶。其已知的一個(gè)位點(diǎn)的變異使此酶呈現(xiàn)不同高低的活性狀態(tài)。Lachman等對(duì)55例美國(guó)白人的研究最先報(bào)道顯示低活性酶與分裂癥的沖動(dòng)、暴力行為相關(guān)。Chaldee對(duì)137例法國(guó)患者的研究支持此結(jié)論。但Chen等對(duì)177例中國(guó)臺(tái)灣患者、Karayiorgou等對(duì)157例美國(guó)患者的研究結(jié)果并不支持。COMT基因16第十六頁(yè)，共59頁(yè)。在腦內(nèi)表達(dá)的30000個(gè)基因中55-90%是腦組織所特有的，檢測(cè)這些基因上的突變和表達(dá)將有助于最終發(fā)現(xiàn)精神分裂癥致病基因。而全基因組表達(dá)分析將成為功能基因組研究的重要組成部分。越來(lái)越多的研究者用最為尖端、最具集約化的基因芯片技術(shù)開(kāi)展了對(duì)精神分裂癥的大規(guī)模的研究技術(shù)。精神分裂癥的發(fā)生也可能與腦內(nèi)表達(dá)基因有關(guān)17第十七頁(yè)，共59頁(yè)。基因芯片與精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究Mirnics（2000）等最先應(yīng)用芯片技術(shù)，研究了6例精神分裂癥患者前額皮層中的4844條相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者的編碼調(diào)節(jié)突觸前功能蛋白基因（PSYN）的一組轉(zhuǎn)錄子表達(dá)均明顯減少。隨后，Mirnics又?jǐn)U大到7800個(gè)基因的表達(dá)定量，結(jié)果顯示有4.8%基因的表達(dá)發(fā)生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號(hào)肽4（G-proteinsignaling4,RGS4）表達(dá)的下調(diào)，結(jié)果為傳統(tǒng)經(jīng)典的原位雜交實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。18第十八頁(yè)，共59頁(yè)。Hakak（2001）在載有6000條人類(lèi)基因的芯片上對(duì)12例慢性老年分裂癥患者的尸腦背外側(cè)前額葉的定量研究，發(fā)現(xiàn)有89條基因的表達(dá)有顯著性變化，其中5條發(fā)生下調(diào)，尤其是在背外側(cè)的前額葉尸腦中的髓鞘形成相關(guān)基因（myclination-relatedgenes）的表達(dá)上調(diào)最為突出，基因分類(lèi)發(fā)現(xiàn)這5條基因與髓磷脂鞘的形成和保留有關(guān)，該基因的表達(dá)改變會(huì)影響軸突信號(hào)的傳導(dǎo)及軸突的壽命。提示了精神分裂癥患者在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中存在著缺陷和細(xì)胞變異，表現(xiàn)為神經(jīng)通聯(lián)性的中斷，少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的瓦解?；蛐酒c精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究19第十九頁(yè)，共59頁(yè)。對(duì)8例患者（9例對(duì)照）的顳葉內(nèi)嗅區(qū)星形神經(jīng)元II層單細(xì)胞基因表達(dá)譜進(jìn)行的基因芯片研究，發(fā)現(xiàn)9個(gè)突觸功能相關(guān)基因差異表達(dá)，其中8個(gè)都在精神分裂癥樣本中表達(dá)降低，一個(gè)表達(dá)升高。用基因芯片檢測(cè)精神分裂癥白細(xì)胞表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)Stanfen(AF061939)基因在6例精神分裂癥中均比正常組表達(dá)降低，從而影響神經(jīng)元發(fā)育和突觸間神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。用含有8000余條基因的cDNA芯片研究6例患者與6例對(duì)照血液白細(xì)胞基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)與髓鞘形成相關(guān)的基因編碼酸性神經(jīng)酰胺酸酶（Humanacidceramidase，AC）基因（HSU700063）在所有精神分裂樣本中均表達(dá)降低?；蛐酒c精神分裂癥分子遺傳學(xué)研究20第二十頁(yè)，共59頁(yè)。小結(jié)精神分裂癥的可能的致病基因目前仍未有明確的定位。其遺傳復(fù)雜性在于本身的遺傳異質(zhì)性(不同遺傳基因突變導(dǎo)致同一種疾病，geneticheterogeneity)，且還存在著臨床表型的異質(zhì)性(phenotypeheterogeneity)，表型模擬(無(wú)致病基因但也表現(xiàn)為疾病)等；且精神分裂癥并非一種疾病標(biāo)簽，更被視為一組綜合征，由各種多樣性的亞型組成。Pulver(2000)總結(jié)概括了近年的研究，認(rèn)為易感基因最有可能分布在13、8、22和6號(hào)染色體上。21第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。精神分裂癥的影像學(xué)研究22第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。Atlasofnormalstructureandbloodflow

T2-weightedstructuralMRSlice24rednucleuscorpuscallosumspleniumsuperiorsagittalsinusveinofGalenpinealsubstantianigraoptictractmamillarybodyinsula23第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。

24MOVEMENT(Somato-MotorCortex)INTELLECTUALPROCESS(FrontalLabe)PartsoftheBrainAssociatedwithSpecificfunctionsSENSATION(Somato-SensoryCortex)VISION(VisualCortex)CO-ORDINATION,BALANCE,ANDPOSTURE(Cerebellum)HEARING,LANGUAGE,ANDPERCEPTION(TemporalLobe)HEARING(AcousticArea)24第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。25第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。精神分裂癥的影像學(xué)研究全腦體積縮小、腦室擴(kuò)大，灰質(zhì)體積縮小、額部和小腦結(jié)構(gòu)較?。浑蓦阵w的面積、長(zhǎng)度和厚度在分裂癥和對(duì)照組之間有差異。顳角擴(kuò)大與陽(yáng)性癥狀相關(guān)，間接反映了與之相鄰的結(jié)構(gòu)，如海馬、杏仁核、齒狀回、溝回、海馬旁回、內(nèi)嗅區(qū)等重要結(jié)構(gòu)的萎縮。(一)腦結(jié)構(gòu)顯像26第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。Animageodthebrainsofapairoftwins,onewitnschizophreniaandonewithoutUNAFFECTEDTWINSCHIZOPHRENICTWINDSCORDANTMONOZYGOTICTWINS10500151501000575027第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。影像學(xué)研究額葉萎縮，前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)面積與認(rèn)知能力負(fù)相關(guān)顳葉－邊緣系統(tǒng)萎縮約8％，以左側(cè)更明顯顳上回的變化與幻聽(tīng)、思維障礙等陽(yáng)性癥狀的關(guān)系密切(一)腦結(jié)構(gòu)顯像28第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。腦血流從前到后發(fā)生階梯性改變額葉損害最嚴(yán)重，左側(cè)重于右側(cè)晚發(fā)和早發(fā)精神分裂癥的圖像特點(diǎn)不盡相同影像學(xué)研究(二)功能性顯像29第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。晚發(fā)：

雙側(cè)額葉和顳葉血流灌注下降

左半球與右半球的灌注比值下降

左顳葉血流灌注下降對(duì)判別患者和對(duì)照組最敏感早發(fā)：

額葉的低灌注

左額更明顯

顳葉血流灌注下降不明顯30第三十頁(yè)，共59頁(yè)。思維形式障礙及夸大妄想與雙側(cè)額葉及顳葉灌注正相關(guān)妄想觀(guān)念、幻覺(jué)行為及猜疑與雙側(cè)額葉、扣帶回、左側(cè)顳葉和左側(cè)丘腦灌注負(fù)相關(guān)思維散漫與雙側(cè)扣帶回前部灌注增加及雙側(cè)額葉中部灌注下降相關(guān)影像學(xué)研究(二)功能性顯像31第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。精神運(yùn)動(dòng)性抑制與雙側(cè)額葉上層區(qū)域灌注減少及左側(cè)丘腦和右側(cè)基底帶灌注增加相關(guān)情感淡漠與額葉下部及頂葉灌注增加相關(guān)刻板思維與左額葉、左顳葉及左頂葉灌注負(fù)相關(guān)緊張型精神分裂癥為雙側(cè)頂葉灌注顯著下降，額頂葉上部區(qū)域下降最明顯影像學(xué)研究(二)功能性顯像32第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。靜息及激活狀態(tài)下灌注變化研究靜息時(shí)，背側(cè)前額葉皮層區(qū)血流下降激活時(shí)，正常人該部位血流量增加，患者沒(méi)有增加提示精神分裂癥患者在發(fā)病時(shí)就存在前額葉功能障礙影像學(xué)研究(二)功能性顯像33第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。氟哌啶醇肌肉注射(0.085mg/kg)部分為注射前前額葉血流低灌注，注射后轉(zhuǎn)化為高灌注另有部分注射前左側(cè)大腦高灌注，注射后轉(zhuǎn)化為右側(cè)大腦高灌注。影像學(xué)研究提示氟哌啶醇對(duì)精神分裂癥患者大腦血流灌注產(chǎn)生影響(二)功能性顯像34第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。氯氮平治療難治性精神分裂癥治療有效者，治療前其丘腦、左側(cè)基底節(jié)皮層及左側(cè)前額葉血流灌注減少治療無(wú)效者，在用藥前患者前額葉血流灌注下降影像學(xué)研究(二)功能性顯像35第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。用標(biāo)記的D2受體配體技術(shù)結(jié)合PET檢查，發(fā)現(xiàn)患者基底節(jié)D2受體數(shù)量增多。而Farde等發(fā)現(xiàn)左側(cè)豆?fàn)詈薉2受體增多。腦影像學(xué)研究(三)腦組織的分子結(jié)構(gòu)顯像36第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。37第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。MRS：測(cè)量年輕、首發(fā)且從未用藥的分裂癥患者額葉皮質(zhì)磷酸單脂(PMEs)和磷酸二脂(PDEs)的磁共振信號(hào)強(qiáng)度與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)患者PMEs信號(hào)降低，提示細(xì)胞膜合成減少；而PDEs信號(hào)增高，提示細(xì)胞膜分解增多。腦影像學(xué)研究(三)腦組織的分子結(jié)構(gòu)顯像38第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。抑郁癥的研究遺傳學(xué)研究腦影像學(xué)研究39第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。抑郁癥的遺傳學(xué)研究40第四十頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳因素高發(fā)家系研究：先證者親屬患本病的幾率約為一般人群的10~30倍；血緣關(guān)系越近，患病幾率越高；并有早期遺傳現(xiàn)象(anticipation)，即發(fā)病年齡逐代提早，疾病的嚴(yán)重性逐代增加。(一)家系研究41第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳因素雙相I型患者家系傳遞與遺傳因素的關(guān)系更為密切40歲以前發(fā)病者與遺傳因素的關(guān)系比40歲以后發(fā)病者密切伴有精神病性癥狀的患者比不伴精神病性癥狀的患者更具有遺傳傾向2．遺傳傾向調(diào)查：42第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳因素單卵雙生子(MZ)患心境障礙的同病率比雙卵雙生(DZ)高3～5倍(二)雙生子研究43第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳因素1、 親生父/母患心境障礙的寄養(yǎng)子，其患病率高于父母為正常人的寄養(yǎng)子；2、 患有心境障礙的寄養(yǎng)子，其親生父母患心境障礙的患病率高于正常寄養(yǎng)子親生父母(三)寄養(yǎng)子研究44第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳因素目前認(rèn)為與抑郁癥相關(guān)的染色體主要有：第3、4、11、13、18、19號(hào)常染色體和X性染色體。連鎖分析研究：定位于11p15.5的TH基因(酪氨酸羥化酶基因)及11q22.3的D2基因是雙相情感障礙的候選基因。X染色體短臂上Deutan色盲及6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的基因與雙相Ⅰ型障礙存在連鎖，但結(jié)果未能得到很好的重復(fù)。(四)分子遺傳學(xué)45第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。關(guān)聯(lián)研究：主要集中于5-HT和多巴胺系統(tǒng)抑郁癥與定位于13q14-21上的5-HT2a受體基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)，其中以T102C多態(tài)性最常見(jiàn)。5-HT2c受體基因定位于Xq24，該基因的多態(tài)性與女性雙相情感障礙易感性有關(guān)。(四)分子遺傳學(xué)遺傳因素46第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。定位于3q13.3的D3受體基因以BalⅠ多態(tài)性最常見(jiàn)，該多態(tài)性可能參與了雙相情感障礙的病理生理過(guò)程。定位于11p15.5的D4受體基因，其exonⅢ48bp重復(fù)序列多態(tài)性也與情感障礙明顯關(guān)聯(lián)。ApoE基因定位于19q13.2，有研究發(fā)現(xiàn)e4是有認(rèn)知缺陷或有精神病性癥狀的老年抑郁癥，以及晚發(fā)性老年抑郁癥的危險(xiǎn)因子。e2則是早發(fā)性老年抑郁癥的保護(hù)因子，是老年抑郁癥發(fā)病年齡推遲。遺傳因素(四)分子遺傳學(xué)47第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。抑郁癥的腦影像學(xué)研究48第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。腦影像學(xué)研究全腦體積下降，腦室擴(kuò)大，但無(wú)法說(shuō)明與精神分裂癥的區(qū)別腦溝擴(kuò)大，患者腦溝增寬，增寬的比例高于正常人，但單、雙相抑郁見(jiàn)無(wú)差異

(一)結(jié)構(gòu)影像學(xué)49第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。腦影像學(xué)研究皮質(zhì)下白質(zhì)及腦室周?chē)母咝盘?hào)灶可能干擾情緒調(diào)節(jié)的回路，使這些結(jié)構(gòu)間失去聯(lián)系而導(dǎo)致抑郁，但還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。(一)結(jié)構(gòu)影像學(xué)50第五十頁(yè)，共59頁(yè)。FDGPETImagingofDepressionTheaboveimagesdemontrateacomparisonofaclinicallydepressedpatient(right)comparedtoamatchedcontrol(left).

inthecolorscheme,bluerepresentslessactivity(glucosemetabolism)whileredrepresentsmore(glucosemetabolism).

notetherelativehypoactivityofthecortexontherightwithmarkedhypoactivityoftheprefrontal,FrontalanddeeperBasalGanglia.