急性白血病的分型和診斷2021/10/101教學(xué)要求1.

掌握急性白血病的概念。2.

掌握急性白血病的臨床特點(diǎn)。3.

掌握急性白血病的分類。4.

掌握急性白血病的WHO分型。5.

熟悉急性白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。6.

熟悉微量殘留白血病的概念。2021/10/102什么是白血??？它是怎樣發(fā)生的？在臨床上有什么共同的表現(xiàn)？如何分類？如何診斷？如何判斷治療效果？急性白血病概述2021/10/103一、白血病的定義是起源于骨髓造血干(祖)細(xì)胞惡性變的一組高度異質(zhì)性疾病。白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造血組織中大量增生累積。2021/10/104What

Is

Leukemia?Cancer

of

the

white

blood

cellsAcute

or

ChronicAffects

ability

to

produce

normal

blood

cellsBone

marrow

makes

abnormally

large

number

ofimmature

white

blood

cells

called

blasts2021/10/105HistoryMeans

“white

blood”

in

GreekDiscovered

by

Dr.

Alfred

Velpeau

inFrance,

1827Named

by

pathologist

Rudolf

Virchow

inGermany,

18452021/10/106二、白血病的流行病學(xué)我國發(fā)病率2.67/10

萬，目前仍在上升在兒童及35歲以下人群中死亡率居第一位2021/10/107Demographics

of

Leukemia

Patients

(2001

Data)

CLL26%

ALL11%

others

17%CML

15%Total

Reported

Cases

=

31,500Sources

from

Leukemia,

Lyphoma,Myeloma

Facts

2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous2021/10/108III.

CausesHigh

level

radiation/toxin

exposureVirusesGenesChemicalsMostly

unknownCan’t

be

caught2021/10/109三、發(fā)病機(jī)制白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等2021/10/1010三、發(fā)病機(jī)制基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：

在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位2021/10/1011三、發(fā)病機(jī)制基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：第一類突變累及酪氨酸激酶如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因

第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突變2021/10/1012“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可分別引起

CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-

like）的造血異常兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生。三、發(fā)病機(jī)制2021/10/1013“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）①在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML

“急變”②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常③在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。三、發(fā)病機(jī)制2021/10/1014

總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化

學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白

血病的發(fā)病因素。白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程三、發(fā)病機(jī)制2021/10/1015IV.

SymptomsWhen

there

are

excessive

white

blood

cells-->

InfectionsWhen

there

are

few

red

blood

cells:Paleness

-->

AnemiaWhen

there

are

few

platelets

-->

ExcessivebleedingWhen

there

are

too

many

leukemia

cells

-->Leukemic

infiltration2021/10/1016貧血紅系受抑制所致為正細(xì)胞正色素性貧血常為進(jìn)行性貧血2021/10/10172021/10/1018出血血小板減少和功能異常所致常見皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血,可引起顱內(nèi)出血導(dǎo)致死亡。M3易導(dǎo)致DIC2021/10/10192021/10/1020感染白血病細(xì)胞惡性增生，抑制正常白細(xì)胞的增殖，造成抗感染及免疫系統(tǒng)功能下降可引致機(jī)體發(fā)熱2021/10/1021急性白血病患者口腔真菌感染2021/10/1022浸潤白血病細(xì)胞侵入局部組織所致常為肝脾淋巴結(jié)腫大,胸骨壓痛急?？梢娋G色瘤急單可見牙齦腫脹2021/10/1023急單患者牙齦侵潤2021/10/10241.按白血病細(xì)胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分類2021/10/1025五、白血病的分類2.按白血病細(xì)胞不同來源和系列（1）髓細(xì)胞白血?。?）淋巴細(xì)胞白血病3.臨床分類將上述兩種方法結(jié)合2021/10/1026

六、白血病的分型FAB分型WHO分型

MICM分型

Morphology

細(xì)胞形態(tài)學(xué)

Immunology

免

疫

學(xué)

Cytogenetics

細(xì)胞遺傳學(xué)Molecular分子遺傳學(xué)2021/10/1027（一）急性白血病FAB分型1976年由法國（F）、美國（A）、英國（B）三國組成FAB協(xié)助組根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、原始細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞化學(xué)染

色提出了FAB分型，將它分為ALL和AML(ANLL)2021/10/1028（一）急性白血病FAB分型白血病細(xì)胞≥30％原始細(xì)胞包括I型和II型ANC：all

nucleate

cell

(有核細(xì)胞百分比)NEC：non-erythroblastic

cell(非紅系計(jì)數(shù))是指不包括有核紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的有核細(xì)胞計(jì)數(shù)(即僅包括粒+單）2021/10/1029（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根據(jù)細(xì)胞系列的來源確定腫瘤類型2021/10/1030Steven

H.Swerdlow,Elias

Campo,等,周小鴿,陳輝樹譯.造血與淋巴組織腫瘤WHO分類（第四版上下冊）.診斷病理雜志社.20112021/10/1031巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞腫瘤造血和淋巴組織腫瘤造血和淋巴組織腫瘤WHO分類

(2008)

AML和相關(guān)的前驅(qū)細(xì)胞腫瘤

骨髓增殖性腫瘤(MPN)

髓系淋系

骨髓增生異常綜合征(MDS)

MDS-MPN

髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因異常前驅(qū)淋巴細(xì)胞腫瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B細(xì)胞腫瘤成熟T和NK細(xì)胞腫瘤

霍奇金淋巴瘤

移植后淋巴增殖性病變組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞腫瘤2021/10/1032成人AML中國診療指南(2011年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2008年版)診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞≥

20%原始細(xì)胞<20%，但有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(

q22

;

q22

)

,

inv

(16

)

(

p13

;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)

(q22;q12)AML診斷還應(yīng)滿足:2個(gè)髓系免疫表型陽性，且淋系標(biāo)記

<2個(gè)或髓過氧化物酶(MPO,+)或非特異性酷酶(+)或丁酸

鹽(+)采納外周血或骨髓原始細(xì)胞≥

20%，也可用FAB分型名稱描述診斷2021/10/1033淋系腫瘤的WHO分型前驅(qū)淋巴細(xì)胞腫瘤成熟B

細(xì)胞腫瘤成熟T

細(xì)胞和NK

細(xì)胞腫瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)2021/10/1034七、實(shí)驗(yàn)室檢查.形態(tài)學(xué)是診斷白血病的主要依據(jù)“白血病裂孔”現(xiàn)象細(xì)胞化學(xué)染色2021/10/1035“白血病裂孔”現(xiàn)象2021/10/1036

cluster

of

differentiation

(CD):1982年起，人們應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識別的統(tǒng)一分化抗原歸為一個(gè)分化群（cluster

of

differentiation)。人們的CD的序號已經(jīng)從CD1命名到CD339，它們廣泛參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟、遷移和激活。同時(shí)，分化抗原的改變還與某些病理損傷的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

免疫表型是指用已知的單克隆抗體(單抗)鑒定細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的免疫標(biāo)志,以確定細(xì)胞的來源和分化階段,是兒童急性白血病(acuteleukemia,AL)重要的生物學(xué)特征2021/10/1037成熟細(xì)胞過程中出現(xiàn)一系列免疫表型變化,某些抗原表達(dá)只見于特定系列的不同發(fā)育階段細(xì)胞上利用一系列CD(.)對細(xì)胞系列、細(xì)胞發(fā)育階段做出判斷,即為細(xì)胞免疫分型七、實(shí)驗(yàn)室檢查.免疫學(xué)2021/10/1038七、實(shí)驗(yàn)室檢查.免疫學(xué)輔助類型判斷、指導(dǎo)治療方案的制定,并判斷預(yù)后不能區(qū)分正常血細(xì)胞和白血病細(xì)胞,只能判斷細(xì)胞系列來源、分化階段、成熟程度2021/10/10392021/10/1040細(xì)胞免疫分型單抗的選擇單抗兩大類分類一線用于篩選急性白血病細(xì)胞系列二線單抗用于判斷系內(nèi)亞型一組單抗中，至少包含一種高敏感的標(biāo)志一種高特異性的標(biāo)志2021/10/1041一線、二線單抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系

CD10,CD19,CyCD

CD20,CD24,Cyμ,SmIg

22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系

CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO

CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,

CD41,CD42,血型糖蛋白A髓細(xì)胞二線單抗一線單抗系列2021/10/10422008版WHO對系列確認(rèn)的新標(biāo)準(zhǔn)髓細(xì)胞系MPO+或

單核分化(2個(gè)標(biāo)志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T細(xì)胞系cCD3或

mCD3(很少表達(dá))B細(xì)胞系強(qiáng)CD19

+

CD79a、cCD22、CD10(至少一個(gè)標(biāo)志強(qiáng)表達(dá))或

弱CD19

+

CD79a、cCD22、CD10(至少兩個(gè)標(biāo)志強(qiáng)表達(dá))2021/10/1043ALL免疫學(xué)分型

T細(xì)胞系：早T前體-ALLT細(xì)胞-ALL

B細(xì)胞系：早B前體-ALL普通型-ALL前B-ALLB細(xì)胞-ALL2021/10/1044L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+

HLA-DR

+CD10

+

CyIg

+CyCD3

+

，CD7

+CD2

-

CD1a

-

sCD3CD2

+

CD5

±

CD8

±

CD4

±B-系早前-

B-ALL

CD10-普通-

B-ALL

CD10

+前-

B-ALL成熟-

B-ALL

CD10±SIg

+T-系前T-ALLT-ALL兒童

成人

FAB免疫表型急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布2021/10/1045AML免疫學(xué)分型CD34

：

干細(xì)胞標(biāo)志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表達(dá)率較高。CD13、CD15、CD33：較高分化

M2b、M3CD14：與單核細(xì)胞白血病相關(guān)

M4、M5MPO：為AML特有抗血型糖蛋白A或H單抗：M6抗血小板GP單抗：M72021/10/1046AML免疫學(xué)分型CD34:

陽性病人緩解率低于陰性病人。CD13:陽性預(yù)后差A(yù)ML白血病細(xì)胞表達(dá)淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):預(yù)后差2021/10/10472021/10/1048七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)急性白血病有染色體異常AML異常核型檢出率可高達(dá)93％ALL檢出率大于90％多數(shù)是特異性的，表現(xiàn)為異位、缺失、倒位等遺傳學(xué)改變與預(yù)后相關(guān)2021/10/1049七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型AML

平衡型畸形，染色體易位/倒位不平衡型畸形，染色體數(shù)目異常ALL

克隆性核型異常2021/10/1050七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型髓系白血病預(yù)后較好:t(8;21),inv(16),t(15;17)預(yù)后不良:5q-;

7q-;

inv(3);

t(3;3);

t(6;9);t(9;22);

11q23；兒童AML

t(1;22)2021/10/1051七、實(shí)驗(yàn)室檢查.分子生物學(xué)分型與白血病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因重排及各種融合基因分子標(biāo)志(molecular

marker)可能對白血病危險(xiǎn)程度及預(yù)后評估提供重要信息2021/10/1052七、實(shí)驗(yàn)室檢查.

生化檢驗(yàn)血清溶菌酶

急粒-單或急單

↑

↑急粒

↑急淋

N末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶：急

淋

↑

↑急非淋↑電解質(zhì)與酸堿平衡檢測:酸中毒2021/10/1053八、急性白血病診斷流程

有白血病臨床表現(xiàn)

血象檢查

不明原因血象異常骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查+同時(shí)送血片

急性白血病骨髓象確診急性白血病，提示

亞型臨床醫(yī)生綜合各種分型結(jié)果確定急性白血病類型和亞型確診急淋/急

非淋，提示

亞型報(bào)告檢測

結(jié)果報(bào)告染色體

核型報(bào)告檢測

結(jié)果細(xì)胞化學(xué)染色細(xì)胞免疫學(xué)分型其他檢查細(xì)胞遺傳學(xué)分型分子生物學(xué)分型其他疾病骨髓象2021/10/1054IX.

TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiationBone

marrow

transplant2021/10/1055十、療效觀察⒈緩解標(biāo)準(zhǔn)（臨床和血液學(xué)）⑴完全緩解(complete

remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒細(xì)胞(原單+幼單或原淋+幼淋)

≤5%紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常2021/10/1056M2b

型

原?！?％，中性中幼粒細(xì)胞比例在正

常范圍M3型M4型M6型M7型原粒十早幼?！?％原粒、原單十幼稚單核≤5％原?！?％，原紅十幼紅以及紅系細(xì)胞

比例基本正常粒、紅兩系比例正常，原巨及幼巨核

細(xì)胞基本消失2021/10/1057血象男性血紅蛋白≥100g/L女性及兒童血紅蛋白≥90g/L中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L血小板≥100×109/L外周血分類中無白血病細(xì)胞2021/10/1058臨床無白血病浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常。2021/10/1059⑵部分緩解(partial

remission，PR)骨髓原粒細(xì)胞(原單十幼單或原淋十幼淋)＞5％又≤20％或臨床、血象2項(xiàng)中有一項(xiàng)末達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者。2021/10/1060⑶未緩解(non-remission，NR)骨髓象、血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。2021/10/1061⒉復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)有下列三者之一者稱為復(fù)發(fā)(relapse)

①骨髓原粒細(xì)胞(原單十幼單或原淋十幼淋)

＞5％且＜20％，經(jīng)過有效抗白血病治療一個(gè)