技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程一種模塊式的方式被用于TTP，該方法將一些常規(guī)的活動(dòng)組織進(jìn)行一些有區(qū)別的階段，使項(xiàng)目以清晰和邏輯進(jìn)展證據(jù)展現(xiàn)給成員。這種方法也為高層管理人員提供了清晰的審核點(diǎn)（階段節(jié)點(diǎn)審核）。階段是相關(guān)活動(dòng)和任務(wù)的邏輯組合，階段審核節(jié)點(diǎn)為管理小組提前定義的。階段反應(yīng)了常規(guī)項(xiàng)目管理方法但同時(shí)調(diào)整適應(yīng)技術(shù)轉(zhuǎn)移。階段在下面的圖中定義了，在之后的章節(jié)會(huì)項(xiàng)目介紹。1.階段1：計(jì)劃初期，SU和RU合作起草TTP計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃將指導(dǎo)整個(gè)項(xiàng)目。TTP關(guān)鍵輸入要素包括一個(gè)法規(guī)策略和一個(gè)差距分析（SU和RU間的工藝、設(shè)備、設(shè)施的比較，變更的風(fēng)險(xiǎn)評估和計(jì)劃好的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施）。在計(jì)劃階段，要求和限制、目標(biāo)和目的、關(guān)鍵性能指標(biāo)（包括成功的標(biāo)準(zhǔn)）需要定義并批準(zhǔn)。技術(shù)轉(zhuǎn)移小組應(yīng)該設(shè)計(jì)一個(gè)計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃要考慮成本（包括物料和人員）、日程表（包括技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的供應(yīng)）、范圍、技術(shù)和質(zhì)量。在這個(gè)階段的輸出包括一個(gè)最終定稿的計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃包括活動(dòng)細(xì)節(jié)、資源、日程表和一個(gè)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評估。使用上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)審核的方式，使計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)顯得直接，并提供批準(zhǔn)進(jìn)行下一階段。1.1.

項(xiàng)目依據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移通常的目標(biāo)是為公司提供創(chuàng)新（如為現(xiàn)有工廠的新商業(yè)化產(chǎn)品或者新的生產(chǎn)），相反的也使TTP成為商務(wù)機(jī)會(huì)。項(xiàng)目開始之前必須建立項(xiàng)目依據(jù)和項(xiàng)目關(guān)系（分析/管理/社會(huì)）。項(xiàng)目依據(jù)定義了項(xiàng)目計(jì)劃，而項(xiàng)目關(guān)系定義了“社會(huì)智能”。兩者都是一個(gè)TTP成功的基礎(chǔ)。1.2.

項(xiàng)目范圍技術(shù)轉(zhuǎn)移的應(yīng)用應(yīng)該基于GMP并依賴于記錄完善的知識(shí)。特定的可接受標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo)）、批量、設(shè)計(jì)的生產(chǎn)能力必須提前定好。TTP范圍必須清晰的描述并且被TTP小組認(rèn)同。準(zhǔn)備從SU轉(zhuǎn)移到RU的知識(shí)（技術(shù)）應(yīng)包括：關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；雜質(zhì)譜；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（例如API、制劑、起始物料、原料、輔助材料比如過濾設(shè)備）；關(guān)鍵工藝參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)和參數(shù)范圍和已證明的可接受范圍；工藝和檢測耐受性結(jié)果評估；生產(chǎn)程序；工藝相關(guān)活動(dòng)的程序；設(shè)備管理和維護(hù)程序；原料、輔助材料、廢棄物、人員、起始物料、中間體、API和制劑的工藝和流程的技術(shù)說明；有物料平衡的工藝流程圖；驗(yàn)證文件，包括工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證（適用時(shí)）；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；產(chǎn)品質(zhì)量和性能歷史回顧和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（如有）；安全注意事項(xiàng)、MSDS、特殊物料處理程序；小組成員技能；技能和儀器資源和程序；時(shí)限；財(cái)務(wù)/成本。當(dāng)這些活動(dòng)發(fā)生時(shí)，有必要及時(shí)地和準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)移工藝知識(shí)、設(shè)備、物料到接收方。這回確保產(chǎn)品質(zhì)量、法規(guī)和商業(yè)需求的達(dá)成。1.2.1.

待轉(zhuǎn)移的技術(shù)為了幫助評估和建立轉(zhuǎn)移策略，SU需要準(zhǔn)備待轉(zhuǎn)移的技術(shù)的項(xiàng)目描述（包括合成路線、起始物料、試劑和催化劑）。不同的開發(fā)階段，待轉(zhuǎn)移技術(shù)要收集的信息可能不同。從一個(gè)CMP轉(zhuǎn)移一個(gè)第三階段的工藝到另一個(gè)CMO的要求相對來說會(huì)很不一樣，例如從研發(fā)環(huán)境到生產(chǎn)規(guī)模（放大）環(huán)境的轉(zhuǎn)移時(shí)所進(jìn)行的評估。該描述可包括：1）

每一步都有說明的工藝流程圖；2）

物料/試劑的投料量和要求的化學(xué)計(jì)算法；3）

試劑的投料順序；4）

要求的特定條件（例如溫度、濕度、時(shí)間和壓力）；5）

每一個(gè)反應(yīng)步驟的收率；6）

化合物屬性（如溶液pH值、物料的物理屬性、粒徑大小和粒度分布、水分和吸濕性、分配系數(shù)、溶解性、降解雜質(zhì)譜）7）

歷史工藝信息；8）

注冊的起始物料的確定；根據(jù)轉(zhuǎn)移所處的階段，注冊的起始物料可能比較重要。起始物料之前的步驟不需要按照CGMP執(zhí)行，然而這個(gè)概念在本文中可能依然適用。9）

CQA的確定；10）

基于歷史信息或者QBD建立的允許的參數(shù)變化范圍。1.2.2.

生產(chǎn)水平的放大當(dāng)一個(gè)工藝從研發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)，生產(chǎn)水平可能會(huì)隨著工藝的轉(zhuǎn)移而放大。這種情況下，為了適應(yīng)生產(chǎn)放大，可能需要改裝設(shè)備或者安裝新設(shè)備。因此，生產(chǎn)使用的設(shè)備會(huì)受到所選放大原則的影響。一旦每個(gè)單元操作的放大的原則確定，就應(yīng)該寫進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)移計(jì)劃或者寫進(jìn)獨(dú)立的技術(shù)轉(zhuǎn)移方案/報(bào)告。隨著放大和控制原則的正式開發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移小組應(yīng)明確以下內(nèi)容的要求：數(shù)據(jù)收集：在數(shù)據(jù)歷史上有詳細(xì)的適當(dāng)要求；儀器的關(guān)鍵性：可能基于相關(guān)工藝參數(shù)的關(guān)鍵性；儀器的誤差：可能基于控制要求（如pH）；報(bào)警要求：可能基于工藝參數(shù)的關(guān)鍵性分類。在設(shè)備、儀器、控制要求方面進(jìn)行正式的風(fēng)險(xiǎn)評估后，技術(shù)轉(zhuǎn)移小組可以將放大原則或者設(shè)計(jì)原則整合進(jìn)用戶需求說明書（URS）。在實(shí)際操作中，URS是一種通用性文件，包含環(huán)境、健康和安全、GMP和其他的要求。URS會(huì)形成設(shè)備設(shè)計(jì)/制造/采購的基礎(chǔ)。同時(shí)，可確定任何工藝設(shè)備的功能和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。例如，一個(gè)生產(chǎn)用生物反應(yīng)器或發(fā)酵器可能需要放大，隨著容器體積的放大，一些因素，如體積溶氧系數(shù)（kLa）或生物反應(yīng)器的單位體積功率輸入，可能仍保持不變。如果kLa放大時(shí)保持不變，那么發(fā)酵器的氣體供應(yīng)能力則需要升級(jí)。同樣的，根據(jù)選擇的放大原則，可能要選擇不同的反應(yīng)器改進(jìn)方式。1.2.3.

控制原則和工藝放大原則一樣，需要確定工藝中的每一個(gè)重要設(shè)備的控制原則。對于發(fā)酵罐，比如使用的溶解氧（DO）可能跟工藝有關(guān)，而且對于特定操作需要校正和優(yōu)化。DO的控制可能通過串級(jí)控制來影響，攪拌速度的改變是響應(yīng)DO改變的第一個(gè)變化。攪拌器的控制在流程上是“從屬”與“主人”DO控制流程的。串級(jí)控制的另一個(gè)方式是簡單的提高空氣或氧氣的噴射率。類似討論的例子可以是很多生物過程使用的切向流過濾單元操作時(shí)橫跨膜壓差的控制。1.1.3.

控制策略如ICHQ10定義，控制策略是：源自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾囊唤M規(guī)劃過的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與原料藥和藥用物料和成分、設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件、過程控制、最終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控和控制的相關(guān)方法和頻次相關(guān)的參數(shù)和屬性（6）?？刂撇呗詾檎麄€(gè)產(chǎn)品生命周期提供了關(guān)鍵的管理方法。控制策略參與了產(chǎn)品從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)到停止上市的整個(gè)過程。雖然不同階段控制策略會(huì)不相同，但是核心目標(biāo)是一樣的：確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。可以將風(fēng)險(xiǎn)管理的原理應(yīng)用于確定控制策略。從控制策略管理的角度，也應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用和人/技術(shù)/經(jīng)濟(jì)資源管理工具的應(yīng)用。使用風(fēng)險(xiǎn)評估原理對生產(chǎn)可行性進(jìn)行的常規(guī)分析應(yīng)該在轉(zhuǎn)移開始之前進(jìn)行。可行性審核用于建立和更新工藝風(fēng)險(xiǎn)評估（以下章節(jié)介紹）和識(shí)別潛在生產(chǎn)挑戰(zhàn)。風(fēng)險(xiǎn)分析也提供了工藝改進(jìn)的建議，需要在生產(chǎn)限制和/或期望的利用策略中考慮（如收率或工藝時(shí)間目標(biāo)）。魚骨圖（石川圖）分析經(jīng)常用于風(fēng)險(xiǎn)評估，通過列出原因和影響的方式來識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)（圖4.1.3-1.魚骨圖原理可以用于確定控制策略。來自CQA定義的魚骨圖中的影響產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)是負(fù)面的。魚骨圖中的原因分為6個(gè)主要方面（6個(gè)M）：1）

機(jī)器（設(shè)備）；2）

方法（文件）；3）

物料；4）

人；5）

測量；6）

環(huán)境。6個(gè)M將在下面詳細(xì)描述。1.1.3.1.

機(jī)器技術(shù)轉(zhuǎn)移小組需要識(shí)別用于控制工藝關(guān)鍵參數(shù)（CPP）的關(guān)鍵設(shè)備。在RU的關(guān)鍵設(shè)備的操作范圍需要核對，設(shè)備能否達(dá)到CPP的范圍需要評估。任何評估中發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)該作為風(fēng)險(xiǎn)評估的內(nèi)容記錄下來。在RU，設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)作為工藝驗(yàn)證的先決條件。在RU，預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃應(yīng)該建立，為了一致性，可以參考SU的項(xiàng)目管理。如果轉(zhuǎn)移是從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)場地，設(shè)備的可放大能力需要被評估。實(shí)驗(yàn)室或小試規(guī)模確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)可能依賴于規(guī)模。商業(yè)化規(guī)模的接收方應(yīng)該考慮工藝放大因素對CPP范圍做出修改。，例如如果在研發(fā)批量上選擇結(jié)晶釜攪拌轉(zhuǎn)速作為CPP，就需要建立合適的商業(yè)化批量的轉(zhuǎn)速范圍。這應(yīng)該基于各種因素的對比，比如對比中試和商業(yè)化批量的結(jié)晶釜的混合和剪切應(yīng)力。1.1.3.2.

方法需要檢查來自SU的技術(shù)文件；描述的實(shí)際活動(dòng)和指令應(yīng)該互相一致，而且和法規(guī)注冊也要一致。在RU文件之間的不一致或者差異和文件的難以執(zhí)行應(yīng)該在最初的風(fēng)險(xiǎn)評估總結(jié)報(bào)告中著重指出，應(yīng)該在商業(yè)化生產(chǎn)前對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行糾正或評估。這些不一致會(huì)導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移到RU之后產(chǎn)生操作上的困惑、不能保證產(chǎn)品質(zhì)量或者與注冊不符。如果SU是一個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)，一個(gè)研發(fā)歷史報(bào)告（DHR）（記載著研發(fā)階段產(chǎn)品控制策略建立的文件）可以作為技術(shù)轉(zhuǎn)移的一部分供審核。RU應(yīng)該根據(jù)DHR建立工藝流程圖（PFD）、SOP等。SU應(yīng)該審核關(guān)鍵技術(shù)文件以確保DHR里的信息是合適的。1.1.3.3.

物料SU需要提供原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果轉(zhuǎn)移了一個(gè)帶有多個(gè)中間產(chǎn)品的API工藝，那SU需要提供所有中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。SU需要保證現(xiàn)場文件列出的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和注冊標(biāo)準(zhǔn)一致。RU負(fù)責(zé)原料供應(yīng)商的確認(rèn)（除非雙方的協(xié)議另有規(guī)定）。如果工藝從研發(fā)場地轉(zhuǎn)移至商業(yè)化生產(chǎn)場地，在供應(yīng)商確認(rèn)過程中需要檢查供應(yīng)商的供應(yīng)能力。應(yīng)該指定原料的儲(chǔ)存條件（包括中間產(chǎn)品），RU應(yīng)當(dāng)有原料相應(yīng)的保存時(shí)間（有效期或復(fù)驗(yàn)期）。原料在地域或國家之間的運(yùn)輸限制應(yīng)當(dāng)予以考慮。由于海關(guān)清關(guān)原因獲取這些原料可能發(fā)生延遲，因此儲(chǔ)存條件可能暫時(shí)被改變。應(yīng)該評估延遲和暫時(shí)性儲(chǔ)存條件的改變對中間產(chǎn)品的質(zhì)量的影響。1.1.3.4.

人RU應(yīng)清楚定義每個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移小組成員的角色和職責(zé)，確保商業(yè)化生產(chǎn)有足夠的操作和支持人員。RU應(yīng)建立培訓(xùn)或人員資質(zhì)確認(rèn)。在工藝驗(yàn)證前，需要有證據(jù)證明每個(gè)人員的培訓(xùn)已經(jīng)完成。1.1.3.5.

測量無論SU是否做了分析方法驗(yàn)證，RU在工藝驗(yàn)證前都應(yīng)驗(yàn)證分析方法。要驗(yàn)證的分析方法包括用于常規(guī)樣品的，比如中間產(chǎn)品和緩沖物，包括非常規(guī)樣品的，比如與工藝相關(guān)的雜質(zhì)的樣品。取樣計(jì)劃，包括取樣位置、取樣量、取樣方法、取樣頻率、樣品處理都應(yīng)該清楚的規(guī)定。用于檢測過程控制參數(shù)的儀器應(yīng)該經(jīng)過確認(rèn)。RU需要計(jì)算CPP的測量不確定度。當(dāng)考慮了儀器的測量不確定度的時(shí)候這些信息用于建立操作目標(biāo)以保證真實(shí)的CPP值在預(yù)定的限度內(nèi)。1.1.3.6.

環(huán)境應(yīng)該評估RU是否易受自然災(zāi)害和最小化災(zāi)害影響的設(shè)計(jì)程度。這可能在RU建廠時(shí)就已經(jīng)做過了。如果RU和SU的氣候差異非常大，那么可能需要額外注意溫濕度控制，特別是原料的儲(chǔ)存和運(yùn)輸。1.1.3.7.

可行性審核無論知識(shí)和TTP類型是否不同（例如公司內(nèi)部或公司間，生產(chǎn)工藝從一個(gè)多用途部門到一個(gè)專用部門的轉(zhuǎn)移），SU和RU小組都需要注意可行性分析和上面介紹的6個(gè)M。初步的可行性研究應(yīng)該至少包括兩地差距分析，對比SU和RU的生產(chǎn)工廠/部門。應(yīng)識(shí)別潛在的會(huì)造成產(chǎn)品和工藝不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差距并識(shí)別糾正措施。分析的結(jié)果應(yīng)被記錄到一個(gè)受控的文件中，并被SU和RU還有項(xiàng)目經(jīng)理批準(zhǔn)。這個(gè)文件應(yīng)該正式地說明RU重現(xiàn)轉(zhuǎn)移工藝的生產(chǎn)的合適性。1.1.4.

設(shè)施設(shè)計(jì)/布局注意事項(xiàng)在非GMP設(shè)施內(nèi)設(shè)計(jì)和開發(fā)生產(chǎn)技術(shù)是常見的，相對在GMP環(huán)境下，這更靈活、更具成本效益。因此，工藝可能從非GMP設(shè)施轉(zhuǎn)移至GMP設(shè)施。1.1.4.1.

從非GMP工廠轉(zhuǎn)移到GMP工廠按法規(guī)指南，所有的GMP設(shè)施除了符合設(shè)施設(shè)計(jì)基本要素（如防蟲防鼠、環(huán)境控制等），還必須符合特定的布局、設(shè)計(jì)和控制（如溫度、壓差、濕度）標(biāo)準(zhǔn)。工藝開發(fā)工作可在非GMP公用設(shè)施（比如使用工廠蒸汽代替工藝蒸汽，或者使用工廠空氣代替潔凈空氣）的情況下開展。當(dāng)這樣的工藝從研發(fā)設(shè)施轉(zhuǎn)移至GMP設(shè)施時(shí)，技術(shù)設(shè)施轉(zhuǎn)移小組應(yīng)檢查在合適工藝步驟中使用合適的公用系統(tǒng)。RU可能會(huì)有一個(gè)政策指導(dǎo)GMP和非GMP公用系統(tǒng)的不同使用（如使用工廠蒸汽加熱小部分非產(chǎn)品接觸的部分作為清潔的一部分）。任何用于工藝的專用/特殊的設(shè)備，可能會(huì)在的設(shè)施指南范圍之外，所以技術(shù)轉(zhuǎn)移小組可能需要決定支持這些設(shè)備的合適的公用系統(tǒng)。1.1.4.2.

新工廠建設(shè)如果轉(zhuǎn)移活動(dòng)包括了新工廠建設(shè)，RU應(yīng)該起草一個(gè)類似于URS的文件，這個(gè)文件描述了滿足工藝/產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)施的特性，這個(gè)文件進(jìn)而推動(dòng)了設(shè)施的工程開發(fā)。有時(shí)候工藝轉(zhuǎn)移，可以使用轉(zhuǎn)移的文件來確定需求。這種方法通常會(huì)由于不完整的評估各種情況導(dǎo)致錯(cuò)誤，因此，一個(gè)普遍的解決方法是從信息轉(zhuǎn)移開始，經(jīng)過深度地差距分析，然后決定這些文件是否足以支持那些需求。1.1.5.

工廠適用性報(bào)告工廠適用性報(bào)告（FFR）是在第2步和第3步中的關(guān)鍵可交付物，該可交付物有助于開發(fā)后期工藝和商業(yè)化工藝向商業(yè)化場地的轉(zhuǎn)移。這些報(bào)告將工藝說明細(xì)化為工藝如何在現(xiàn)場實(shí)施的一個(gè)操作圖。工藝范圍、緩沖體積、柱體積、儲(chǔ)罐分配、步驟持續(xù)時(shí)間是這些報(bào)告所包含的信息類型的例子。這些報(bào)告通常是由RU項(xiàng)目主題專家（比如商業(yè)化技術(shù)支持人員）起草，由SU項(xiàng)目主題專家（如生產(chǎn)、設(shè)施、供應(yīng)鏈和質(zhì)量人員）審核和批準(zhǔn)。這些報(bào)告管理工藝的細(xì)節(jié)轉(zhuǎn)化成批記錄和溶液配制記錄和作為工藝在設(shè)施內(nèi)的流向指南。FFR可能包括工藝風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)、原料安全風(fēng)險(xiǎn)以及適用于工廠活動(dòng)的行動(dòng)項(xiàng)目。FFR通常包含的其他信息:1）

通過單元操作和相關(guān)的工藝流程圖詳細(xì)描述的工藝，反映了商業(yè)化規(guī)模的操作和適用性考慮；2）

帶有中控標(biāo)準(zhǔn)的取樣計(jì)劃，適用時(shí)；3）

工藝用到的原料和輔料的綜合清單。4）

關(guān)于工藝適用性方面的差距/風(fēng)險(xiǎn)分析，包括新的主要設(shè)備或主要設(shè)備需要的改造、設(shè)備/設(shè)施的差距、管道在線清潔和在線滅菌的使用、新的物料或生產(chǎn)供應(yīng)商和/或自動(dòng)化差異。1.1.5.1.

環(huán)境變量在既定的設(shè)施、環(huán)境變數(shù)通常控制在一定的誤差內(nèi)。然而，應(yīng)該有一個(gè)評估涵蓋潛在的、即使兩地都在設(shè)定的限度內(nèi)操作，設(shè)施差異可能對產(chǎn)品或要進(jìn)行的測試存在的影響。評估應(yīng)該建立在可獲得的工藝信息或者已有的檢測數(shù)據(jù)和對環(huán)境因素的敏感程度。以下是一些關(guān)于環(huán)境條件的例子，即使控制在設(shè)定誤差內(nèi)，也可能影響產(chǎn)品生產(chǎn)或檢測：1）

濕度和溫度：大部分設(shè)施都有溫濕度控制，但是應(yīng)該評估確定兩地潛在的差異是否能影響產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢測。這個(gè)測試可包括超過一年的趨勢以及允許的范圍。2）

光：光的來源和類型應(yīng)該評估。應(yīng)該特別關(guān)注自然光的可能來源并比較RU的光源，因?yàn)樗麄冇绊懹泄饷舾行缘幕衔铩?）

壓力：不用控制壓力，但是當(dāng)最終的劑型是液體、軟膏、霜裝填在易變性的容器內(nèi)時(shí)，壓力可能會(huì)造成不良的后果。一個(gè)低密度PR瓶子在海拔3000m處裝填可能在0海拔處銷售會(huì)有外觀上的審美影響，反之亦然。1.1.5.2.

病毒隔離生物提取產(chǎn)品如動(dòng)物細(xì)胞提?。▎慰寺】贵w從中國倉鼠卵巢細(xì)胞[CHO]）工藝的轉(zhuǎn)移需要考慮病毒隔離對設(shè)施設(shè)計(jì)/布局的影響。CHO細(xì)胞是已知的內(nèi)源性表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒類型的顆粒。雖然純化方案中有清除病毒的專用步驟（滅活和去除），這些步驟直到純化工藝的中途前可能不會(huì)發(fā)生。在這種情況下，應(yīng)該采取一些措施隔離“病毒處理過的”工藝蒸汽和“沒有病毒處理過的”的工藝蒸汽，特別是使用了開發(fā)的生產(chǎn)過程。技術(shù)轉(zhuǎn)移小組應(yīng)該考慮在處理過的和未處理過的工藝蒸汽暴露前（假如沒有物理隔離或者無法做到徹底的封閉加工）啟動(dòng)一個(gè)特殊的滅菌步驟。1.1.5.3.

支持實(shí)驗(yàn)室最后，也可考慮使用一個(gè)在現(xiàn)場支持實(shí)驗(yàn)室（可以是非GMP）來幫助解決問題和對生產(chǎn)工廠進(jìn)行日常支持。在現(xiàn)場研發(fā)實(shí)驗(yàn)室開展的與批量無關(guān)的技術(shù)轉(zhuǎn)移研究可以幫助生產(chǎn)人員和支持人員之間分享知識(shí)。這類支持工作的一個(gè)例子是評估或產(chǎn)生最差污染物用于工廠清潔驗(yàn)證研究。如果用于清潔驗(yàn)證的理論是用最壞的工藝污染物來證明在線清洗循環(huán)的效果，那么此物料可以來源于于現(xiàn)場的支持實(shí)驗(yàn)室。在技術(shù)轉(zhuǎn)移（取代在生產(chǎn)工廠中產(chǎn)生大量的這種物料）早期產(chǎn)生于支持實(shí)驗(yàn)室的這種物料允許有足夠的時(shí)間用于清潔循環(huán)的試驗(yàn)/研發(fā)。1.1.6.

文件轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)移對在SU提供的相關(guān)文件以及這些文件在RU的實(shí)施方面提出了挑戰(zhàn)，尤其由于項(xiàng)目步驟的特性從研發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移。尤其在這些情況下，但適用于所有技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目，從研發(fā)部門轉(zhuǎn)出應(yīng)該至少包括以下文件：產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性雜質(zhì)概況（雜質(zhì)譜）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（至少是原料藥/制劑產(chǎn)品和包裝材料）關(guān)鍵和非關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍和被證明的可接受范圍生產(chǎn)操作指南工藝相關(guān)活動(dòng)的程序原料和輔助物料清潔程序己有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)驗(yàn)證文件（至少無菌工藝和病原體清除驗(yàn)證報(bào)告）分析方法SOP工藝開發(fā)報(bào)告（如關(guān)鍵技術(shù)報(bào)告和工藝研發(fā)歷史報(bào)告）以前的注冊文件生產(chǎn)工藝流程圖和說明分析方法和程序研發(fā)報(bào)告以下信息可能也需要提供給新的產(chǎn)品生產(chǎn)者：工藝雜質(zhì)的去除病毒的清除工藝步驟的保持時(shí)間溶液和產(chǎn)品的混合時(shí)間色譜、過濾器和膜的壽命包裝密封的研究描述返工或重加工數(shù)據(jù)原料、API和細(xì)胞系的穩(wěn)定性和產(chǎn)品直接接觸的聚合物材料（相容性/泄漏）用于趨勢分析的年度產(chǎn)品回顧。應(yīng)該在從項(xiàng)目的一開始就必須設(shè)計(jì)一個(gè)路線圖來確保項(xiàng)目的綜合管理。SU和RU應(yīng)一起起草管理整個(gè)項(xiàng)目的TTP計(jì)劃。TTP計(jì)劃的關(guān)鍵輸入包括一個(gè)注冊策略和一個(gè)差距分析（第5.7節(jié)）。這個(gè)階段的輸出包括一個(gè)最終的項(xiàng)目計(jì)劃，該計(jì)劃描述了活動(dòng)、資源、日程表和項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評估。TTP計(jì)劃應(yīng)驅(qū)動(dòng)整個(gè)過程并通過以下內(nèi)容的描述來確定策略方法：1)

轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)工藝2)

取樣和檢測步驟3)

SU和RU的角色和職責(zé)4)

RU的設(shè)備和設(shè)施5)

如果是從一個(gè)生產(chǎn)工廠到另一個(gè)生產(chǎn)工廠的轉(zhuǎn)移，一個(gè)含有兩地差異和/或不同的說明6)

文件需求7)

項(xiàng)目日程表，包括人員的角色和職責(zé)（甘特圖在這里是有幫助的）8)

技術(shù)轉(zhuǎn)移工具，包括模板9)

關(guān)鍵任務(wù)的備用計(jì)劃以防項(xiàng)目因?yàn)椴豢深A(yù)見的事故而延遲或者停止10)

狀態(tài)監(jiān)控11)

前后任務(wù)的關(guān)聯(lián)性技術(shù)轉(zhuǎn)移方案必須建立TTP的背景，包括內(nèi)部的和外部的背景因素和使用哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理工具。外部環(huán)境可能包括競爭、財(cái)務(wù)、法規(guī)、法律、環(huán)境和文化方面。內(nèi)部環(huán)境包括公司的方針和程序、系統(tǒng)、運(yùn)營目標(biāo)、人員培訓(xùn)和知識(shí)、現(xiàn)有的資源和文化。在轉(zhuǎn)移中包括兩個(gè)組長在內(nèi)的所有管理人員應(yīng)該同意并在項(xiàng)目計(jì)劃上簽字。項(xiàng)目轉(zhuǎn)移委員會(huì)除外，其功能主要是顧問。用高層領(lǐng)導(dǎo)的節(jié)點(diǎn)審核來計(jì)劃及其風(fēng)險(xiǎn)可見并提供進(jìn)入下一個(gè)階段的批準(zhǔn)。1.2.

階段2：工藝準(zhǔn)備這個(gè)階段的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)工藝、設(shè)備、自動(dòng)化、設(shè)施、操作、檢測的準(zhǔn)備，以成功的執(zhí)行工藝性能確認(rèn)（PPQ）批次。調(diào)整活動(dòng)要在為提供符合所有系統(tǒng)都有效地準(zhǔn)備好來執(zhí)行PPQ批次的工程批次的生產(chǎn)中完成。在RU的培訓(xùn)是這個(gè)階段的關(guān)鍵目標(biāo)。節(jié)點(diǎn)審核用于強(qiáng)調(diào)進(jìn)入下一個(gè)階段的依據(jù)，節(jié)點(diǎn)審核應(yīng)包括成功實(shí)施PPQ批次的潛在風(fēng)險(xiǎn)的討論。在評估和計(jì)劃階段的最后和TTP實(shí)施前，技術(shù)轉(zhuǎn)移小組隊(duì)會(huì)設(shè)定一個(gè)階段/節(jié)點(diǎn)步驟。這個(gè)步驟的目的是確認(rèn)工藝是否準(zhǔn)備就緒、所有的關(guān)鍵項(xiàng)目是否都己經(jīng)深入分析過、潛在的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是否己經(jīng)得到識(shí)別和適當(dāng)?shù)慕档?。評估的正式化和適當(dāng)?shù)氖艿睫D(zhuǎn)移活動(dòng)影響的人員的培訓(xùn)是關(guān)鍵。因此，RU和SU現(xiàn)場需要有相應(yīng)的程序。1.2.1.

工藝變更RU應(yīng)通過其變更程序管理轉(zhuǎn)移活動(dòng)，應(yīng)實(shí)施基本的風(fēng)險(xiǎn)管理分析來評估工藝對受影響部門的影響。然后RU應(yīng)轉(zhuǎn)化研發(fā)信息和程序（如詳細(xì)的活動(dòng)和批記錄）和吸收工藝流程以通過建立特定的程序來適用于指定的部門。進(jìn)行原料和輔助物料的分析以識(shí)別和確認(rèn)合適的供應(yīng)商和物料。風(fēng)險(xiǎn)管理方法也要應(yīng)用到分類和評估旨在優(yōu)化工藝本身的工藝變更的影響。在放大過程中工藝參數(shù)和設(shè)備可能會(huì)發(fā)生變化。RU需要有個(gè)程序來高效管理所有變更同時(shí)保持可追溯性。程序必須考慮任何遞交到藥政官方的注冊文件及其需要修訂的可能性。受影響的過程和設(shè)備包括：過濾區(qū)域媒介操作壓力和流速工藝持續(xù)時(shí)間清潔溶液/程序和淋洗體積裝置（如深度過濾時(shí)從濾殼到壓濾機(jī)的變更）一次性容器相對于不銹鋼容器工藝開發(fā)報(bào)告應(yīng)詳細(xì)描述支持任何變更的理論依據(jù)。在工藝研發(fā)期間使用良好文件規(guī)范和的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）技術(shù)、在臨床生產(chǎn)階段使用GMP是支持這些變更的基礎(chǔ)。插入新的步驟，或者修改工藝流程應(yīng)該從質(zhì)量和注冊的角度仔細(xì)評估。當(dāng)發(fā)生工藝重大變更時(shí)，轉(zhuǎn)移應(yīng)該暫停并重新進(jìn)行轉(zhuǎn)移適用性研究。1.2.2.

培訓(xùn)基于對RU的經(jīng)驗(yàn)的評估，需要時(shí)SU應(yīng)該提供工藝中特定步驟的手把手的培訓(xùn)。這個(gè)培訓(xùn)可能在SU工廠也可在RU工廠進(jìn)行。培訓(xùn)的類型和數(shù)量取決于步驟的復(fù)雜性和RU人員在特定步驟的操作經(jīng)驗(yàn)。培訓(xùn)應(yīng)分成兩步：RU技術(shù)轉(zhuǎn)移小組中管理TTP的成員（如RU負(fù)責(zé)人，生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人，工廠維護(hù)負(fù)責(zé)人和工程師）和其他關(guān)鍵人員（如生產(chǎn)部門或者維護(hù)部門的班組長）應(yīng)該在SU的工藝中進(jìn)行培訓(xùn)（如在崗學(xué)習(xí)、培訓(xùn)培訓(xùn)師）。己受培訓(xùn)人員應(yīng)該為RU起草工藝相關(guān)的程序并給操作人員做培訓(xùn)。研發(fā)數(shù)據(jù)是開發(fā)新產(chǎn)品的研發(fā)階段獲取數(shù)據(jù)。它可能由來自于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、CQA、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、確保產(chǎn)品和工藝一致性的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)傳遞工藝該如何實(shí)施、實(shí)施是否持續(xù)一致、和是否能確保藥品或API的純度、質(zhì)量、安全性和有效性。研發(fā)數(shù)據(jù)是在分析方法、產(chǎn)品在研發(fā)階段的檢測、工藝的放大中獲得的。按照壓縮的上市時(shí)間的期望，在研發(fā)期間的工藝管理是非常關(guān)鍵的。因此合成、生產(chǎn)、控制活動(dòng)的研發(fā)策略和里程碑日期需要用來支持產(chǎn)品研發(fā)的要求并應(yīng)該在研發(fā)計(jì)劃中描述。在工藝研發(fā)階段，理解產(chǎn)品背景、設(shè)備、需要開發(fā)的參數(shù)和使用的操作時(shí)很重要的。研發(fā)階段的數(shù)據(jù)是很關(guān)鍵的，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)證明藥品的安全性和療效與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致和確保研發(fā)和生產(chǎn)的一致性。從研發(fā)階段來的數(shù)據(jù)是TTP從研發(fā)到生產(chǎn)的一部分，同時(shí)數(shù)據(jù)的范圍在整個(gè)過程中會(huì)更新。應(yīng)該在研發(fā)階段確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。這些參數(shù)建立與工藝穩(wěn)定性一致的標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵是要確定像在ICHQ8里（R2）介紹的在這個(gè)范圍內(nèi)生產(chǎn)一個(gè)產(chǎn)品將導(dǎo)致產(chǎn)品符合特定的CQA或者己證明的可接受范圍（當(dāng)保持其他參數(shù)不變時(shí)）的范圍。很多企業(yè)也建立日常操作范圍，這些范圍更窄和能識(shí)別調(diào)查的需要。為了評估風(fēng)險(xiǎn)和建立關(guān)鍵工藝參數(shù)，自上而下分析法如故障樹分析可用于識(shí)別整個(gè)工藝中的關(guān)鍵子工藝。識(shí)別出的子工藝再通過FMEA識(shí)別根本原因和關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。1.3.

階段3：TTP實(shí)施和確認(rèn)在TTP實(shí)施期間，設(shè)備己經(jīng)安裝和確認(rèn)，早期的實(shí)驗(yàn)室和車間生產(chǎn)試驗(yàn)己經(jīng)實(shí)施，PPQ批次己經(jīng)生產(chǎn)以證明生產(chǎn)的可靠。節(jié)點(diǎn)審核被主要用來評估PPQ批次的性能，包括工廠被成功批準(zhǔn)后所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)包括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。正如前面討論的，工廠和工藝的設(shè)計(jì)對轉(zhuǎn)移的成功是至關(guān)重要的，應(yīng)該由合適的技術(shù)轉(zhuǎn)移小組隊(duì)成員密切地監(jiān)控。此外，己轉(zhuǎn)移的“知道怎么做”應(yīng)該作為放大評估或者己建立的工藝轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，可組織新工廠和工藝以滿足產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和工藝需求。研發(fā)科學(xué)家應(yīng)參與這類活動(dòng)。1.3.1.

可生產(chǎn)性審核在每一個(gè)工藝開發(fā)周期結(jié)束時(shí)，在生成批生產(chǎn)記錄前實(shí)施詳細(xì)的工廠和工藝適用性評估和生產(chǎn)信息回顧。這些代表了此TTP步驟的一個(gè)關(guān)鍵可交付結(jié)果?？缮a(chǎn)性審核是一個(gè)研發(fā)階段后期和在商業(yè)化生產(chǎn)場所進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)初期的首尾交接審核。這些審核由RU推進(jìn)，由SU和RU工藝主題專家（SME，如商業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)支持和工藝研發(fā)人員）聯(lián)合單元SME（如廠房設(shè)施和工程人員）一起進(jìn)行。可生產(chǎn)性審核在TTP早期的關(guān)鍵輸出是設(shè)施設(shè)備差距分析和工藝變更的建議。復(fù)雜的工藝可能需要初步審核以識(shí)別交付時(shí)間長的設(shè)備和設(shè)施的改造。另一個(gè)可生產(chǎn)性審核的關(guān)鍵輸出是記錄計(jì)劃。這個(gè)文件描述了適當(dāng)階段的SU和RU共同批準(zhǔn)的假設(shè)?？缮a(chǎn)性審核文件也列出了SU計(jì)劃的工藝目標(biāo)和RU計(jì)劃的設(shè)施改造和日程表。例如，這個(gè)文件列出了生產(chǎn)用生物反應(yīng)器要達(dá)到的商業(yè)化濃度、色譜柱的次數(shù)和大小、生物反應(yīng)器的周期時(shí)間。1.3.2.

分析方法轉(zhuǎn)移分析檢驗(yàn)方法是很好定義的并被原料、中間體、原料藥或最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制。分析控制方法應(yīng)該在生產(chǎn)工藝前轉(zhuǎn)移以確保產(chǎn)品的正確檢測。SU應(yīng)該準(zhǔn)備以下信息來評估開展分析方法的風(fēng)險(xiǎn)分析：分析方法程序的詳細(xì)描述分析方法驗(yàn)證報(bào)告以前的方法轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)歷史的方法性能信息用到的儀器的詳細(xì)描述己產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的例子（例如譜圖和色譜圖）RU應(yīng)該審核這些信息并評估可能的差距（如缺少該類型方法的經(jīng)驗(yàn)或者使用的儀器不同）。任何己識(shí)別的差距應(yīng)由SU和RU評估失敗的風(fēng)險(xiǎn)。在最初的方法評估之后，一個(gè)預(yù)先批準(zhǔn)的方案將會(huì)準(zhǔn)備好來描述要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。轉(zhuǎn)移開展的方式有很多種。USP<1224>描述的方式類型的例子如下，但其他轉(zhuǎn)移方式是可以接受的。使用的方法應(yīng)該在風(fēng)險(xiǎn)評估期間被證明和評估（10）。對比測試：RU和SU共同對預(yù)先設(shè)定的一組樣品進(jìn)行分析，并對得到的結(jié)果進(jìn)行綜合分析。兩個(gè)或更多實(shí)驗(yàn)室之間聯(lián)合驗(yàn)證：SU把RU包括在驗(yàn)證小組內(nèi)以取得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的重復(fù)性。再驗(yàn)證：RU可以對方法開展再驗(yàn)證或部分驗(yàn)證。免予轉(zhuǎn)移：在評估時(shí)，給定的方法不要求正式轉(zhuǎn)移。USP章節(jié)包括了這種情況的例子，比如藥典方法不要求從SU轉(zhuǎn)移到RU。然而，RU要根據(jù)USP<1225>開展方法確認(rèn)測試(11)。方法轉(zhuǎn)移的其他研究設(shè)計(jì)由PDA技術(shù)報(bào)告第57號(hào)提供：生物技術(shù)產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移。最終選擇的方式應(yīng)當(dāng)根據(jù)方法的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，并且這個(gè)選擇應(yīng)當(dāng)有書面的合理性評價(jià)（12）。作為轉(zhuǎn)移的一部分，用于轉(zhuǎn)移而開展的實(shí)際檢測需要被評估。開展的檢測可能取決于實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)、評估時(shí)決定的任何差距以及要轉(zhuǎn)移的方法的本質(zhì)。1.3.3.

監(jiān)控1.3.3.1.

微生物監(jiān)控根據(jù)轉(zhuǎn)移階段和要轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品類型，微生物控制和監(jiān)控的適用性要進(jìn)行評估。微生物控制和監(jiān)控的類型和范圍（如無菌、內(nèi)毒素、微生物負(fù)荷或容器/密封完整性測試）取決于生產(chǎn)工藝評估和微生物污染可能性以及最終產(chǎn)品支持微生物生長的能力。如果需要微生物監(jiān)控方法，那么這些方法應(yīng)當(dāng)通過現(xiàn)場的方法驗(yàn)證從SU轉(zhuǎn)移到RU。要對RU設(shè)施支持穩(wěn)定性檢測的能力或恰當(dāng)?shù)耐獍ぷ鹘o第三方進(jìn)行評估。對于藥典微生物監(jiān)控方法的執(zhí)行，USP包含了開展要求的確認(rèn)/驗(yàn)證的必需的步驟的描述。1.3.3.2.

中間過程監(jiān)控生產(chǎn)工藝的評估應(yīng)當(dāng)包括中間過程分析測試的要求。大部分步驟可能是明確的和受控的，然而有些步驟可能要求監(jiān)控來確認(rèn)反應(yīng)完成或維持特定的工藝限度（如水分、反應(yīng)程度和pH）。中間過程方法可能是關(guān)鍵屬性的連續(xù)監(jiān)控（如pH）或者可能是在單個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行（如水分或反應(yīng)程度）。中間過程方法的要求和類型應(yīng)該基于整體工藝評估的結(jié)果。對選定的中間過程控制分析方法，提供的信息等級(jí)和轉(zhuǎn)移的要求會(huì)是不同的。評估應(yīng)當(dāng)確定要應(yīng)用的方法的難度和方法的關(guān)鍵性。確定更為復(fù)雜和關(guān)鍵的方法在轉(zhuǎn)移過程中可能要求額外的信息和評估。信息應(yīng)包括執(zhí)行方法的足夠詳細(xì)的描述。對更復(fù)雜的方法可能要求額外信息（如色譜分析）。中間過程控制分析方法不像轉(zhuǎn)移質(zhì)量控制分析方法那么嚴(yán)格，但應(yīng)用于質(zhì)量控制方法的原則也可用于中間過程控制方法。對每個(gè)方法進(jìn)行分級(jí)可能是有用的，使用下面的標(biāo)準(zhǔn)來確定要求的轉(zhuǎn)移程度：分析復(fù)雜程度：包括要求特定的學(xué)術(shù)或科學(xué)背景、廣泛的儀器專業(yè)知識(shí)或影響分析結(jié)果的廣泛的方法特性組合（pH被分類為簡單方法，而HPLC含量方法被分類為復(fù)雜的）；產(chǎn)品專用或不依賴于產(chǎn)品：例如，pH的監(jiān)控是不依賴于產(chǎn)品的方法，該結(jié)果不被化學(xué)物影響，而反應(yīng)程度的含量檢測是產(chǎn)品專用的；RU的經(jīng)驗(yàn)：RU使用所要求的分析方法的歷史。監(jiān)控生產(chǎn)工藝的必要性也會(huì)面對基于準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分析和工藝知識(shí)使用過程分析技術(shù)方法。根據(jù)現(xiàn)行的指南，過程分析技術(shù)是指“通過實(shí)時(shí)測量（如在過程中）原料和過程物料和工藝的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性從而確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)”（13）。過程分析技術(shù)當(dāng)能夠證明可以為傳統(tǒng)的過程分析提供一個(gè)相當(dāng)?shù)挠行У奶娲?.3.4.

清潔驗(yàn)證TTP執(zhí)行的一個(gè)重要部分是生產(chǎn)工藝使用的設(shè)備鏈和設(shè)施的清潔。清潔驗(yàn)證的目的是確保清潔程序的可靠性，這樣可以減少日常分析監(jiān)控。在生產(chǎn)過程中，如果是多品種共線生產(chǎn)，則原料藥和制劑產(chǎn)品可能被其他原料藥或制劑產(chǎn)品污染。在相關(guān)的原料藥生產(chǎn)（如哺乳動(dòng)物細(xì)胞）中還應(yīng)該考慮病毒的隔離。充分的清潔程序是減少污染和交叉污染、暴露操作和環(huán)境影響帶來的風(fēng)險(xiǎn)的基本要素。一旦清潔得到驗(yàn)證，可以執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評估來確定日常監(jiān)控的水平是否得到減少。該評估必須考慮交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。分析方法應(yīng)結(jié)合取樣方法進(jìn)行挑戰(zhàn)以證明設(shè)備表面的回收率水平和結(jié)果的可重復(fù)性。擦拭或淋洗樣品的分析測試應(yīng)當(dāng)在清潔驗(yàn)證研究開展前得到驗(yàn)證。轉(zhuǎn)移工藝的單位應(yīng)當(dāng)提供己經(jīng)最小化交叉污染的清潔程序的信息，包括：活性成分、輔料和載體的溶解性信息；活性成分的最小給藥劑量；治療分類和毒性評估；現(xiàn)有的驗(yàn)證過的清潔程序；清潔驗(yàn)證報(bào)告（化學(xué)和微生物）；使用的清潔劑（效力和不干擾檢測活性成分殘留的證據(jù)）；驗(yàn)證取樣方法的回收率研究。應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品殘留限度，包括考慮起始物料的相關(guān)特性（如效能、毒性、溶解度、腐蝕性以及溫度敏感性）、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造、清潔劑的使用及其殘留以及淋洗程序等的基本依據(jù)。也可以對這些限度開展風(fēng)險(xiǎn)評估，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)和RU分享。RU的質(zhì)量部門對影響被轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法的建筑、設(shè)備、公共設(shè)施和支持性系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有經(jīng)過驗(yàn)證的清潔程序及維護(hù)保養(yǎng)程序。基于SU識(shí)別的產(chǎn)品殘留信息，RU應(yīng)當(dāng)根據(jù)涉及的物料及其屬性和給藥劑量，決定自己的可操作的、可行的以及可確認(rèn)的清潔驗(yàn)證限度。1.3.5.

工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證是從工藝設(shè)計(jì)階段到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)收集和評價(jià)。這些數(shù)據(jù)為一個(gè)工藝持續(xù)提供高品質(zhì)產(chǎn)品的能力提供了科學(xué)證據(jù)。當(dāng)技術(shù)轉(zhuǎn)移至新建筑、新公司、新合作方等時(shí)，工藝驗(yàn)證是技術(shù)轉(zhuǎn)移的一部分。成功的工藝驗(yàn)證取決于工藝研發(fā)階段開發(fā)的可重復(fù)生產(chǎn)和可靠的工藝。工藝驗(yàn)證是一個(gè)TTP（4.14）的主要目標(biāo)。成功的工藝驗(yàn)證使得法規(guī)批準(zhǔn)注冊和隨后的商業(yè)生產(chǎn)得以進(jìn)行。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)在預(yù)先批準(zhǔn)的有詳細(xì)可接受標(biāo)準(zhǔn)的方案下執(zhí)行并總結(jié)結(jié)果形成最終報(bào)告。工藝驗(yàn)證的策略始于第2步并在這個(gè)過程成功完成后正式啟動(dòng)驗(yàn)證小組。第2步成功的完成的可交付成果可以啟動(dòng)實(shí)際的工藝驗(yàn)證批次的生產(chǎn)并為注冊準(zhǔn)備總結(jié)這些批次的結(jié)果。第4步的可交付成果包括工藝性能確認(rèn)和持續(xù)工藝確認(rèn)需要的要素。有關(guān)工藝驗(yàn)證的詳細(xì)完整的闡述可參見PDA技術(shù)報(bào)告第60號(hào)-工藝驗(yàn)證：一個(gè)生命周期的方法（4）。1.3.5.1.

工藝驗(yàn)證的組成TTP考慮到工藝驗(yàn)證生命周期的所有方面都是關(guān)鍵性的。在工藝驗(yàn)證時(shí)需要識(shí)別的關(guān)鍵項(xiàng)目有：工藝參數(shù)；關(guān)鍵工藝參數(shù)；中間過程控制；關(guān)鍵中間過程控制；工藝范圍/限度；成功的工藝驗(yàn)證的更多前提條件包括：在階段1、2和3的風(fēng)險(xiǎn)評估；總結(jié)參數(shù)分類依據(jù)和范圍的工藝參數(shù)報(bào)告；生產(chǎn)設(shè)備及其自動(dòng)化的確認(rèn)和驗(yàn)證，包括相關(guān)的公用工程/設(shè)施；有效的生產(chǎn)程序；分析方法和儀器的驗(yàn)證和確認(rèn)。對于老產(chǎn)品，歷史數(shù)據(jù)的修訂可以使用控制圖、工藝能力和六西格瑪方法。對于復(fù)雜的操作，可能要使用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.3.5.2.

工藝驗(yàn)證研究應(yīng)當(dāng)在工藝的每步、每個(gè)單元操作進(jìn)行完全規(guī)模的持續(xù)生產(chǎn)研究。研究應(yīng)證明工藝參數(shù)能保持在預(yù)定的設(shè)置點(diǎn)和限度以內(nèi)，并且每步的產(chǎn)出是和預(yù)期一致的。這些研究應(yīng)事先做并且記錄要驗(yàn)證的批次數(shù)量。設(shè)備的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)通過RU在SU的協(xié)助下開展，特別注意審核確認(rèn)方案。安裝確認(rèn)（IQ）的要求應(yīng)當(dāng)通過對所有要求的設(shè)備部件的確認(rèn)和完整的機(jī)械分析來確定。這對新建的部門/工廠尤其重要。在做IQ、OQ和PQ前應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)正確組裝的確認(rèn)（試車）。1.3.5.3.

要求的文件工藝驗(yàn)證要求的最小信息和/或文件有：根據(jù)檢測的產(chǎn)品屬性（根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估1確定）己知的或期望的臨床效果而制定的關(guān)鍵產(chǎn)品屬性的定義?？刂茀?shù)的分類（工藝“輸入”），如一般、主要或關(guān)鍵?；陲L(fēng)險(xiǎn)評估2和3的工藝研發(fā)和工藝表征研究提供了參數(shù)分類的依據(jù)。這些也給工藝驗(yàn)證研究設(shè)置了參數(shù)范圍。關(guān)鍵控制點(diǎn)：可以應(yīng)用控制并且可以減少或消除風(fēng)險(xiǎn)至一個(gè)可接受水平的點(diǎn)；中間過程控制：生產(chǎn)過程的檢查可以監(jiān)控工藝并允許在正常操作參數(shù)內(nèi)調(diào)整以取得最大收率或商業(yè)效率；關(guān)鍵中間過程控制：生產(chǎn)過程的檢查可以監(jiān)控工藝并允許在特定限度內(nèi)調(diào)節(jié)。這也可以包括環(huán)境控制。詳細(xì)描述每個(gè)單元操作的工藝步驟的工藝流程圖。總結(jié)了工藝參數(shù)分類和范圍依據(jù)的工藝參數(shù)報(bào)告，包括關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間過程控制和關(guān)鍵中間過程控制。有關(guān)化學(xué)、生物、物理和環(huán)境影響的潛在工藝危害的審核。環(huán)境、健康和安全團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)一起工作來去除或最小化識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)。雙方應(yīng)聯(lián)合編寫工藝驗(yàn)證報(bào)告和工藝驗(yàn)證主計(jì)劃。工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)該被質(zhì)量部門批準(zhǔn)，總結(jié)開展的特定檢測及其結(jié)果和預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并描述在研究期間發(fā)現(xiàn)的偏差。工藝驗(yàn)證主計(jì)劃報(bào)告應(yīng)當(dāng)總結(jié)結(jié)果并給出整體上一個(gè)工藝是否得到驗(yàn)證（4.14）的結(jié)論。1.3.6.

階段性總結(jié)報(bào)告階段性總結(jié)報(bào)告可以吸取生產(chǎn)批得到的教訓(xùn)，并且在后續(xù)的法規(guī)注冊或工藝歷史分析要參考時(shí)是有用的基礎(chǔ)報(bào)告。1.3.7.

持續(xù)監(jiān)控一旦確定策略，應(yīng)當(dāng)安排定期會(huì)議來管理項(xiàng)目時(shí)間表。確定所有活動(dòng)及負(fù)責(zé)者并保持過程的可視化。所有會(huì)議的議程和會(huì)議紀(jì)要應(yīng)該被保存。這些會(huì)議確保文件在議定的時(shí)間內(nèi)得到審核和批準(zhǔn)，并且向相關(guān)方包括QA、生產(chǎn)和研發(fā)部門提供日常更新。1.