L/O/G/O臨床檢驗在多發(fā)性骨髓瘤診治中的地位上海新華醫(yī)院血液科

郝思國臨床檢驗是血液科不可或缺的幫手多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐年升高血液科的首診率低多學(xué)科合作轉(zhuǎn)診機(jī)制的建立診斷多發(fā)性骨髓瘤診治療效評估MRD免疫表型FLC（游離輕鏈）使得該疾病有了治愈的可能M蛋白檢測判斷療效對后續(xù)治療有指導(dǎo)作用臨床檢驗是血液科不可或缺的幫手多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐年升高血液科的首診率低多學(xué)科合作診斷轉(zhuǎn)診機(jī)制的建立多發(fā)性骨髓瘤診治療效評估MRD免疫表型FLC（游離輕鏈）使得該疾病有了治愈的可能M蛋白檢測判斷療效對后續(xù)治療有指導(dǎo)作用多發(fā)性骨髓瘤的診治現(xiàn)狀

惡性漿細(xì)胞增殖

僅次于白血?。ㄑ耗[瘤）

發(fā)病率

占所有腫瘤的1~2%

，血液腫瘤的10%

美國：白人

4/10萬；黑人

10/10萬

歐洲：

2.5~3.0/10萬

亞洲：

1~2/10萬

中國：6/10萬

發(fā)病年齡

老年病，隨年齡↑發(fā)病率↑

歐美：高峰

65~70歲，中位年齡

68歲

中國：高峰

55~65歲，中位年齡

57歲多發(fā)性骨髓瘤的診治現(xiàn)狀晚骨折預(yù)后差死亡率

↑↑增加負(fù)擔(dān)感染發(fā)生率高腎臟病變不可逆多發(fā)性骨髓瘤的誤診率高誤診率：65.17%30919.8%231262039.8%29561187.6%心內(nèi)科消化科內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)科其它24415.6%重視多學(xué)科協(xié)作加強(qiáng)篩查呂鴻雁,張金巧.河北醫(yī)藥.2009,31(9):1052-54實(shí)例1患者信息性別：女年齡：69歲首次就診科室：骨科診斷：多發(fā)性骨髓瘤實(shí)例2患者信息性別：女年齡：69首次就診科室：消化內(nèi)科初步診斷：慢性胃炎實(shí)例3患者信息性別：女年齡：73首次就診科室：中醫(yī)科初步診斷：貧血？實(shí)例4血清蛋白電泳監(jiān)測有助于多發(fā)性骨髓瘤的診斷多發(fā)性骨髓瘤和M蛋白的產(chǎn)生?

骨髓

存在于多種骨組織(脊髓,顱骨,盆骨,

肋骨)1?

骨髓主要分化為3類細(xì)胞:-

紅細(xì)胞

:通過血液循環(huán)系統(tǒng)為人體提供氧氣-

白細(xì)胞

:參與人體免疫功能-

血小板

:參與血凝2Plasmocyte3

?

特異的白細(xì)胞

(lymphocytes

B)轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞4

?

漿細(xì)胞

合成抗體蛋白,即免疫球蛋白.Immunoglobulin?免疫球蛋白

在免疫系統(tǒng)中被用來識別和消滅如細(xì)菌或病毒等外源物5電泳圖譜的變化正常漿細(xì)胞正常免疫球蛋白的電泳結(jié)果圖譜Normal

Proteinogram正常免疫球蛋白的合成骨髓瘤或其他惡性漿細(xì)胞增生單克隆免疫球蛋白的電泳圖譜Proteinogram

showingMonoclonalpeak出現(xiàn)的M蛋白多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥CRABAnemiaRenalCalciumBone多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥?

臨床特征–

缺乏特異性臨床表現(xiàn)?

骨痛、病理性骨折：最常見?

貧血?

高鈣血癥?

免疫功能失調(diào)，感染?

腎功能受損、腎衰?

心、腦臟器微循環(huán)障礙，心腦血管病變–

多學(xué)科?

骨科、腎內(nèi)科、神經(jīng)科、感染科、呼吸科、內(nèi)分泌?

泌尿科、心內(nèi)科、消化科、老年科、中醫(yī)科多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病模式癌前病變骨髓瘤正常漿細(xì)胞MGUSSMM髓內(nèi)骨髓瘤髓外骨髓瘤IgH易位13q缺失染色體不穩(wěn)定RAS突變C-MYC基因功能失調(diào)P53

突變MGUS的進(jìn)展風(fēng)險30%26%3025%每年大約1%252015105Firstprogression21%n=1,38412%Full

progression10%0Patients

at

risk0(no.)5101520562517Years1,384867423177Kyle

RA,

Rajkumar

S

V.

Monoclonal

gammopathies

ofundeterminedsignificance:

areview.

Immunol

Rev.

2003Aug;194:112-39.前5年，每年10%而后，每年3%活動性(有癥狀)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)(需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項)1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)(1)靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)b?[C]校正血清鈣>2.75

mmol/Lc?[R]腎功能損害(肌酐清除率<40

ml/min或肌酐>177μmol/L)?[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20

g/L或<100

g/L)?[B]溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變(2)無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標(biāo)異常(SLiM)?[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%d?[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100e?[M]

MRI檢查出現(xiàn)>1處5

mm以上局灶性骨質(zhì)破壞無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)診斷標(biāo)準(zhǔn)(需滿足第3條，加上第1條和/或第2條)1.血清單克隆M蛋白≥30g/L或24

h尿輕鏈≥1g2.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%～60%[2,3]3.無相關(guān)器官及組織的損害(無SLiM、CRAB等終末器官損害表現(xiàn)，包括溶骨改變)注：SLiM、CRAB表現(xiàn)的具體內(nèi)容參見表2多發(fā)性骨髓瘤分型骨髓克隆性漿細(xì)胞/漿細(xì)胞瘤ROTI活動性

MMó

10%√/×無癥狀MM(冒煙型,SMM)√√≥10%意義未明M蛋白病MGUS<

10%腫瘤

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療√：CRAB×

:漿細(xì)胞>60%,

或

輕鏈比值

>100,或

MRI提示至少一個骨損建立有效的轉(zhuǎn)診機(jī)制LIS系統(tǒng)中建議專病門診或血液科就診正常樣本的免疫固定結(jié)果血清蛋白和免疫固定電泳

聯(lián)合應(yīng)用舉例（1）IF在區(qū)

發(fā)現(xiàn)疑似M蛋白確認(rèn)IgM

型M蛋白血清蛋白和免疫固定電泳

聯(lián)合應(yīng)用舉例（2）IF在區(qū)發(fā)現(xiàn)疑似雙克隆M蛋白確認(rèn)IgM

+IgM

型

雙克隆M蛋白臨床檢驗是血液科不可或缺的幫手多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐年升高血液科的首診率低多學(xué)科合作診斷轉(zhuǎn)診機(jī)制的建立多發(fā)性骨髓瘤診治療效評估MRD免疫表型FLC（游離輕鏈）使得該疾病有了治愈的可能M蛋白檢測判斷療效對后續(xù)治療有指導(dǎo)作用國際骨髓瘤工作組（IMWG）療效標(biāo)準(zhǔn)?

滿足完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，M蛋白?

血清、尿

IF陰性軟組織漿細(xì)胞瘤消失骨髓中漿細(xì)胞≤0.05長期監(jiān)測為陰?

游離輕鏈比例正常?

和(或)免疫組化/免疫熒證實(shí)無單克隆漿細(xì)胞嚴(yán)格意義M蛋白的定量很有必要0%4h尿M蛋白減少≥90%或至＜200mg/24h受累FLC與非受累FLC之間差值小≥50%?

血清、尿IF陽性，但蛋白電泳檢測不出?

或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/PRVGPR骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%漿細(xì)胞瘤大小縮小≥50%中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（

2015年）臨床檢驗是血液科不可或缺的幫手多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐年升高血液科的首診率低多學(xué)科合作診斷轉(zhuǎn)診機(jī)制的建立多發(fā)性骨髓瘤診治療效評估MRD免疫表型FLC（游離輕鏈）使得該疾病有了治愈的可能M蛋白檢測判斷療效對后續(xù)治療有指導(dǎo)作用MM：CR對患者預(yù)后的影響?

最佳緩解（如，CR）與HDT/ASCT及新藥治療老年患者的長期預(yù)后相關(guān)CR和nCR/VGPR代表不同的緩解深度HDT/ASCT：大劑量化療/自體造血干細(xì)胞移植；CR：完全緩解；nCR/VGPR：接近完全緩解/非常好的部分緩解vande

VeldeHJ,et

al.Haematologica.

2007;92(10):1399-406.

GayF,

etal.Blood.

2011;117(11):3025-31.慢性髓性白血?。–ML）患者獲得更深層反應(yīng)，改變了療效監(jiān)測方式?

Ph+

CML治療目標(biāo)隨著時間進(jìn)展不斷提高1960

19701980199020002010白消安IFN伊馬替尼尼洛替尼CHRCCyRMMRCMR可達(dá)到的最佳反應(yīng)不足OSPFS

&EFS治愈&中斷治療CCyR，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CHR，完全血液學(xué)反應(yīng)；CMR，完全分子學(xué)反應(yīng)；HR，血液學(xué)反應(yīng)；MMR，主要分子學(xué)反應(yīng)。31Baccarani

et

al.,JClinOncol.

2009;27(35):6041-51.MM新治療不斷改寫CR，并促使監(jiān)測技術(shù)進(jìn)步?

參照其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的經(jīng)驗（比如慢性髓性白血病的血液學(xué)CR、細(xì)胞遺傳學(xué)CR、分子生物學(xué)CR），追求細(xì)胞遺傳學(xué)甚至是分子生物學(xué)緩解是患者獲得長期存活的關(guān)鍵?

新型治療方法的出現(xiàn)和改進(jìn)，使得追求更高層次上的“CR”成為可能，伴隨著檢測方法的改進(jìn)相信MM的療效與復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)也將不斷被改寫MRD新檢測方法?

多參數(shù)流式細(xì)胞儀（MFC），敏感性10-4-10-5，免疫表型檢測CD38、CD138、CD19、CD56等，適用患者廣?

RQ-PCR，分子學(xué)檢測，檢測異常單一的IgH

基因重排?

等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)（ASO-PCR）檢測，敏感性10-5?

LymphoSIGHT?方法，敏感性10-6，檢測IGH-VDJ

、IGH-DJ

、IGKHH?

髓外病變PET-CT緩解，指原先增高的SUV值轉(zhuǎn)陰或降低SUV：標(biāo)化攝取值，腫瘤組織攝取示蹤劑定量指標(biāo)。RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.

ShamMailankody,

etal.Blood.

2013;122(21).

ASH

AnnualMeetingAbstract

1902.

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2013年版.中華內(nèi)科雜志.

2013;52(9):791-5.指南探討：MRD的應(yīng)用?

中國和歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)（EMN）指南已經(jīng)對MRD的應(yīng)用進(jìn)行討論，并預(yù)測可能作為療效監(jiān)測中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2013年版.

中華內(nèi)科雜志.

2013;52(9):791-5.

.linux9.curanetserver.dk/index.php?minimal-residual-disease-mrd國際骨髓瘤工作組（IMWG）批準(zhǔn)免疫CR和分子學(xué)CR作為療效標(biāo)準(zhǔn)Rajkumar

S

V,

et

al.

Blood.2011;117(18):4691-5.醫(yī)學(xué)研究理事會骨髓瘤IX研究：MFC評估MM患者M(jìn)RD誘導(dǎo)治療后檢測MFC誘導(dǎo)治療后檢測MFC移植100天后檢測MFCCTD：環(huán)磷酰胺，沙利度胺和地塞米松；

CVAD：環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素和地塞米松；

MP：馬法蘭和強(qiáng)的松；ASCT：自體造血干細(xì)胞移植RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.移植患者—相比傳統(tǒng)CR，MFC

MRD陰性更有預(yù)測意義無進(jìn)展生存率MRD評估后的時間（月）?

尿免疫固定監(jiān)測陰性且MFC

MRD陰性患者的患者預(yù)后最佳，而MRD陰性，但沒有獲得傳統(tǒng)CR的患者與那些MRD陽性患者結(jié)局相當(dāng)（PFS，P＜0.001）RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.移植患者—相比傳統(tǒng)CR，MFC

MRD陰性更有預(yù)測意義總生存率MRD評估后的時間（月）?

尿免疫固定監(jiān)測陰性且MFC

MRD陰性患者的患者預(yù)后最佳，而MRD陰性，但沒有獲得傳統(tǒng)CR的患者與那些MRD陽性患者結(jié)局相當(dāng)（OS，P=0.0385）RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.移植患者—

MFC檢測MRD陰性，MM患者PFS更佳無進(jìn)展生存率MRD評估后的時間（月）?

ASCT后MRD陽性患者的中位PFS為15.5個月

vsMRD陰性28.6個月（P＜0.001）RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.移植患者—

MFC檢測MRD陰性，MM患者OS更佳總生存率MRD評估后的時間（月）?

MRD陽性患者的中位OS為59.0個月，MRD陰性中位OS為80.6個月（P=0.0183）RawstronAC,etal.JClin

Oncol.

2013;31(20):2540-7.ASO-PCR或者M(jìn)F