關(guān)于糖肽類抗生素萬古霉素第1頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月糖肽類抗生素1、簡介2、代表藥物：萬古霉素2.1、歷史2.2、作用機(jī)制2.3、臨床應(yīng)用2.4、不良反應(yīng)2.5、藥物相互作用3、代表藥物的比較：萬古霉素與替考拉寧4、有關(guān)替考拉寧的配置第2頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖肽類抗生素是由7個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個(gè)糖以糖苷鍵相連接的一類抗生素的總稱。環(huán)肽N端的第2個(gè)和第4個(gè)芳香族氨基酸以及

第4個(gè)和第6個(gè)芳香族氨基

酸的芳基以C-O-C鍵相連

接，第5個(gè)和第7個(gè)芳香族

氨基酸的芳基以C-C鍵或

C-O-C鍵相連接。。第3頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖肽類抗生素的抗菌作用與－內(nèi)酰胺類抗生素相同，都是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。這類抗生素與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成前體——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂類中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，從而抑制肽聚糖轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)（聚合反應(yīng)）和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)（交聯(lián)或架橋反應(yīng)）第4頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

革蘭陽性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，可以阻止萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽性菌有效。重點(diǎn)用于MRSA（抗甲氧西林金黃色葡萄球菌）感染，一般為三線用藥。第5頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)

第6頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物目前臨床上使用的糖肽類抗生素均為發(fā)酵產(chǎn)品，主要有萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧和拉莫拉寧等。第7頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素歷史：萬古霉素是由Micormick等于1956年從一株東方擬無枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素。萬古霉素問世后的前20年，由于青霉素和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬古霉素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，臨床使用很少。后來隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所引起的感染逐漸流行，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌目前被認(rèn)為是最頑固的耐藥菌，它對(duì)幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素包括第三代頭孢菌素具有耐藥性；對(duì)大部分四環(huán)類抗生素和氨基糖苷類等其它抗生素也產(chǎn)生耐藥性。第8頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

至1982年，有報(bào)道稱在美國大醫(yī)院中，MRSA引起的感染已由原來的2%上升到20%。國內(nèi)的研究表明，1998～2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達(dá)30%以上。在這種情況下，萬古霉素（國內(nèi)生產(chǎn)的為N-去甲基萬古霉素）愈來愈引起人們的重視，是目前臨床上用于治療由MRSA引起的嚴(yán)重感染疾病的首選藥物，并被國際抗生素專家譽(yù)為“人類對(duì)付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”和“王牌抗生素”。第9頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

作用機(jī)制：

就細(xì)胞水平而言萬古霉素通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。

從分子水平上講，萬古霉素抑制細(xì)胞壁合成第二階段(類脂結(jié)合)中一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，并在脂II分子中通過五個(gè)氫鍵形成具有高度親和力的復(fù)合物，這些氫鍵從糖肽類抗生素分子的下表面與肽聚糖末端的酰胺基和羧基結(jié)合。第10頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

萬古霉素與N-Acyl-D-Ala-D-Ala生交互作用時(shí)的氫鍵第11頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

萬古霉素在細(xì)胞壁上作用位點(diǎn)及細(xì)胞壁中間體發(fā)生交互作用時(shí)的氫鍵第12頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用適應(yīng)癥:萬古霉素在臨床上被用于治療由對(duì)其他抗生素不敏感的革蘭氏陽性菌所引起的嚴(yán)重的致命性感染。適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他細(xì)菌所致的感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、腹膜炎、腦膜炎等。但是，萬古霉素不應(yīng)該被用于治療對(duì)甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染，因?yàn)槠浏熜л^萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）類青霉素弱。第13頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥指針

由于越來越多耐萬古霉素的腸球菌菌群的出現(xiàn)，美國疾病控制中心所屬的控制院內(nèi)感染顧問委員會(huì)對(duì)臨床萬古霉素的應(yīng)用提出了一些指導(dǎo)方針。根據(jù)這個(gè)指導(dǎo)方針，僅在如下情況下謹(jǐn)慎的使用萬古霉素：1、由高致病性抗青霉素類細(xì)菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治療對(duì)青霉素高度過敏的個(gè)別病例。2、治療經(jīng)甲硝唑治療無效或治療后復(fù)發(fā)的假膜性結(jié)腸炎。第14頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素嚴(yán)重過敏的革蘭氏陽性菌感染的病例。4、用于對(duì)青霉素高度過敏的個(gè)體進(jìn)行感染性心內(nèi)膜炎的抗菌性預(yù)防。5、預(yù)防在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布廣泛的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行有假體植入的外科手術(shù)時(shí)可能引發(fā)的感染。第15頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月用法用量

口服給藥：萬古霉素不能通過腸道被吸收。作為一個(gè)具有親水性的大分子，萬古霉素很難穿過腸壁的絨毛細(xì)胞細(xì)胞膜。唯一需要口服給藥的適應(yīng)癥是假膜性腸炎，因?yàn)楸仨毥?jīng)過口服藥物才能到達(dá)感染部位。在口服給藥的情況下，排泄物中藥物萬古霉素的濃度在500μg/ml左右?？诜椒ǎ撼扇顺Ｓ妹咳湛倓┝繛?.5g至2g，分3至4次服，連服7天至10天。靜脈滴注：點(diǎn)滴引起的副作用與藥物濃度及輸液速度有關(guān)，成人建議用量每天2g，給藥速度不高于10mg／min，但采用高濃度可能增加相應(yīng)不良反應(yīng)，然而不論采用何種濃度均有可能發(fā)生不良反應(yīng)。第16頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

腎功能正常的病人：成人：每平時(shí)用劑量為2g，可分為每6小時(shí)0.5g或每12小時(shí)1g，臨用前先用10ml注射用水溶解0.5g，再用100ml或100ml以上0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射液稀釋，每次靜脈滴注時(shí)間至少60分鐘以上或應(yīng)以不高于10mg／min的速度給藥。腎功能不全及老年病人：腎功能不全病人，劑量必須調(diào)整。如果肌酐清除率可測出或可準(zhǔn)確估計(jì)，對(duì)大多數(shù)腎功能受損的病人，所用劑量可用下表計(jì)算出來。萬古霉素每日劑量以mg為單位，約為腎小球過濾率（ml／min）的15倍第17頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

第18頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

當(dāng)只有血清肌酐數(shù)據(jù)者，以下的公式（根據(jù)患者的性別、體重、年齡）可算出肌酐清除率（ml／min），計(jì)算出的肌酐清除率為推算值。男性：女性：0.85×以上數(shù)據(jù)。血清肌酐應(yīng)代表在穩(wěn)定狀態(tài)下的腎功能，否則肌酐清除率值不能采用。第19頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

下列情況常會(huì)導(dǎo)致對(duì)病人的清除率估計(jì)過高：（1）具有腎功能減退表現(xiàn)，如休克、嚴(yán)重心功能衰竭或尿量減少。（2）肌肉與體重不呈正常比例，如肥胖患者或肝病、水腫、腹水患者。（3）伴有衰弱、營養(yǎng)不良或無活動(dòng)能力者。第20頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)萬古霉素常見的不良反應(yīng)（在≥1%的病例中發(fā)生）有：注射區(qū)域（劇烈）疼痛，或者血栓靜脈炎。所以靜脈滴注時(shí)盡量避免藥液外漏，以免引起疼痛或組織壞死，且應(yīng)經(jīng)常更換注射部位，滴速不宜過快。腎毒性和耳毒性是早前生產(chǎn)的不純的萬古霉素產(chǎn)生的副反應(yīng)，這些副反應(yīng)在50年代中期進(jìn)行的萬古霉素臨床試驗(yàn)中顯得尤其嚴(yán)重。然而在后來的試驗(yàn)中，由于采用的更純凈的萬古霉素，腎毒性的發(fā)生率變得很低（0.1–1%的病例中發(fā)生）。但這個(gè)結(jié)論強(qiáng)調(diào)，試驗(yàn)中萬古霉素未與氨基糖苷類抗生素合用。其他重大副作用(較少)：休克(<0.1%)、急性腎功能不全(0.5%)、多種血細(xì)胞減少(<0.1%)和第8腦神經(jīng)損傷(<0.1%)等第21頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月紅人綜合癥：

靜脈給藥時(shí)，萬古霉素必須在溶劑稀釋的條件下緩慢給藥，最短給藥時(shí)間為60分鐘（一次總給藥量大于500mg時(shí)最大給藥速度小于10mg/min）。這是因?yàn)殪o脈給藥時(shí)局部疼痛和血栓靜脈炎的發(fā)生率很高，以及為了避免一些輸液反應(yīng)如紅人綜合癥（或稱紅脖綜合癥）的發(fā)生。

紅人綜合癥通常發(fā)生在開始輸液后4-10分鐘，或剛剛輸液完成后，通常表現(xiàn)為面部，頸部以及上肢軀干部潮紅或者有紅色皮疹產(chǎn)生。這些癥狀是由于非特異性肥大細(xì)胞脫顆粒所引起，而并非由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)?？菇M胺藥物如苯海拉明可以治療或者預(yù)防這些癥狀的發(fā)生。緩慢輸液也可以減少發(fā)生的幾率。第22頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用1要注意與各種藥物的相互作用。與氨基糖苷類、兩性霉素B、阿司匹林及其他水楊酸鹽類等合用或先后應(yīng)用，可增加耳毒性及腎毒性。如必須合用，應(yīng)監(jiān)測聽力及腎功能并給予劑量調(diào)整。2有報(bào)道稱同時(shí)使用萬古霉素和麻醉藥可能出現(xiàn)紅斑、類組織胺樣潮紅和過敏反應(yīng)。3本品與堿性溶液有配伍禁忌，遇重金屬可發(fā)生沉淀。第23頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)本品過量或快速給藥可發(fā)生低血壓甚至休克反應(yīng)，故不應(yīng)靜脈推注給藥本品不應(yīng)推薦作為常規(guī)用藥或用于輕度感染兒童和老人用藥，需要檢測血藥濃度，慎重給藥由于本品可通過胎盤損害胎兒第八對(duì)腦神經(jīng)，孕婦一般禁用。當(dāng)危及生命考慮使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利害后再?zèng)Q定。第24頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素與替考拉寧的比較替考拉寧，又名太古霉素，是特定的游動(dòng)放線菌經(jīng)發(fā)酵、提取后得到的一種萬古霉素族糖肽類抗生素：(1)兩者的作用強(qiáng)度不同，替考拉寧作用比萬古霉素強(qiáng)約1倍，故劑量也可減少1倍左右。(2)替考拉寧具有比萬古霉素長得多的半衰期，每天僅需給藥一次，且具有長的抗生素后效應(yīng)。(3)萬古霉素只能靜脈滴注，而替考拉寧可肌內(nèi)注射也可靜脈滴注(4)兩者的不良反應(yīng)不同，紅人綜合征是萬古霉素主要的不良反應(yīng)，替考拉寧卻很少看到。但替考拉寧可致血小板減少，尤其是劑量較大時(shí)。第25頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

(5)兩者的毒性不同，替考拉寧對(duì)耳、腎毒性比萬古霉素輕，因此替考拉寧可與氨基苷類抗菌藥聯(lián)用而萬古霉素則禁忌。臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI(急性腎損傷)發(fā)生，且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧AKI發(fā)生率%總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%第26頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

(6)使用萬古霉素者要監(jiān)測血藥濃度，而替考拉寧則不必。(7)替考拉寧不能通過血一腦屏障，故不能用于中樞感染，此時(shí)應(yīng)選用萬古霉素。另外對(duì)溶血性葡萄球菌萬古霉素作用也比較好。

雖然替考拉寧許多方面比萬古霉素強(qiáng)，但還不能完全替代。不過替考拉寧更利于門診治療和被患者接受第27頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月替考拉寧的配置注意事項(xiàng)配置方法：1、含替考拉寧的小瓶；2、含無菌注射用水的安瓿；3、用注射器從安瓿中抽取全部注射用水；4、輕輕向上推蓋，就可取下彩色塑料瓶蓋；第28頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

5、慢慢將全部注射用水沿瓶壁注入小瓶中，大約有0.2ml水將會(huì)留在注射器中；6、用雙手輕輕滾動(dòng)小瓶直至藥粉完全溶解。注意避免產(chǎn)生泡沫，要保證所有藥粉，特別是瓶塞附近的藥粉都完全溶解。7、慢慢從小瓶中抽出替考拉寧溶液，為了吸取更多的溶液，要將注射針頭插在瓶塞中央；第29頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月

8、如此細(xì)心制備的替考拉寧注射液濃度應(yīng)為100mg/1.5ml，振搖會(huì)產(chǎn)生泡沫，以至不能獲得足夠的藥液，然而如果替考拉寧完全溶解，泡沫不會(huì)改變100mg/1.5ml的藥液濃度。