第7篇教師：李晶時(shí)間：化學(xué)治療藥物

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人工合成抗菌藥第40章3第一節(jié)喹諾酮類Quinolones第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類

Fluoroquinolones諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星洛美沙星、氟羅沙星、斯帕沙星第四代：格帕沙星、莫西沙星、克林沙星4代數(shù)代表藥藥代抗菌特點(diǎn)第一代（1960）萘啶酸(nalidixicacid)口服吸收差，血藥濃度低，易產(chǎn)生耐藥性部分G-菌用于敏感菌所致的尿路感染第二代吡哌酸(pipemidicacid)口服吸收好，分布廣，組織（尿和膽汁）藥物濃度高G-菌作用強(qiáng)用于尿路和腸道感染第三代（1970-1990）氟喹諾酮類(fluoroquinolones)諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)斯帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levifkixacin)口服吸收迅速生物利用度高分布廣，穿透力強(qiáng)可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺，巨噬細(xì)胞部分品種長(zhǎng)效（1）對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具抗菌活性（2）對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌的作用明顯增強(qiáng)（3）對(duì)支原體、衣原體和分支桿菌也有抗菌作用（第三、四代）（4）提高對(duì)厭氧菌的抗菌活性（第四代）廣泛用于各組織，器官感染第四代（1997）格帕沙星(grepafloxacin)克林沙星(clinafloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)各代喹諾酮類抗菌特點(diǎn)51.通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA盤旋酶而影響DNA合成【抗菌機(jī)制】抑制DNA盤旋酶G-菌干擾DNA復(fù)制抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅣG+菌78【抗菌機(jī)制】2.哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)具有和細(xì)菌DNA盤旋酶相似的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，一般治療濃度下喹諾酮類藥物對(duì)人體細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶無(wú)明顯影響。9【耐藥性】

主要是染色體突變細(xì)菌DNA盤旋酶改變，主要是由于gyrA基因突變。2.細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)藥物的通透性下降，主要是由于細(xì)菌細(xì)胞膜孔道蛋白改變所致。3.細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，進(jìn)而使細(xì)菌體內(nèi)藥物含量減少?？诜昭杆?，生物利用度高。血漿蛋白結(jié)合率低，分布廣，可進(jìn)入骨，關(guān)節(jié)，前列腺等。t1/2長(zhǎng)：洛美沙星〔10h〕，氟羅沙星(12h)，斯帕沙星(17.6h)。肝代謝，尿和膽汁排泄，在尿中濃度極高。【體內(nèi)過(guò)程】

11【臨床應(yīng)用】

泌尿生殖道感染胃腸道，膽道感染呼吸道感染前列腺炎，性傳播性疾病，婦科感染性疾病皮膚軟組織感染骨，關(guān)節(jié)感染，外科感染等。12【不良反響與本卷須知】消化道癥狀123神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4軟骨損傷變態(tài)反應(yīng)妊娠期婦女、小兒禁用光敏反響〔洛美沙星〕鋁，鎂和鈣等制酸劑；鐵，鋅制劑可與喹諾酮類在胃腸道發(fā)生螯合，影響藥物的吸收。非甾體抗炎藥與喹諾酮類合用，加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反響，可誘發(fā)驚厥。藥酶抑制劑〔依諾沙星，環(huán)丙沙星〕：茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥血藥濃度升高【藥物相互作用】

14二、常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星Norfloxacin〔氟哌酸〕對(duì)G-菌作用與第三代頭孢菌素相似對(duì)G+菌作用不如頭孢菌素，慶大霉素尿液、前列腺、腸道中濃度高主治泌尿生殖、腸道的敏感菌感染口服吸收率35%-40%，易受食物影響，空腹比飯后服用血藥濃度高2-3倍。15環(huán)丙沙星Ciprofloxacin

對(duì)G-陰性桿菌的體外抗菌活性最高銅綠假單胞菌性尿道炎——首選對(duì)衣原體，支原體和嗜肺軍團(tuán)菌及彎曲菌屬有效對(duì)氨基糖苷類抗生素，第三代頭孢菌素耐藥的G-和G+菌仍敏感

口服生物利用度低，常靜脈滴注16氧氟沙星Ofloxacin〔氟嗪酸，泰利必妥〕抗菌譜廣，抗菌作用較強(qiáng)。抗結(jié)核桿菌，二線抗結(jié)核藥。腦脊液、尿、膽汁中濃度高用于敏感菌所致各種感染口服吸收快而完全，可靜脈滴注，亦可外用。17左氧氟沙星

Levofloxacin

(可樂(lè)必妥)

抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)一倍，劑量為氧氟沙星的一半。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、厭氧菌均敏感。不良反響最少。斯帕沙星Sparfloxacin口服長(zhǎng)效，t1/2為17.6h，具PAE效應(yīng)抗菌譜廣，對(duì)G+，G-和厭氧菌均具有抗菌活性特別對(duì)肺炎鏈球菌，支原體，衣原體，結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性。組織穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入多種組織和體液。莫西沙星Moxifloxacin對(duì)糞腸球菌，幽門螺桿菌，結(jié)腸彎曲菌，肺炎支原體，衣原體及分支桿菌屬有良好作用。對(duì)MRSA，肺炎球菌和各組鏈球菌等G+菌作用強(qiáng)于其他喹諾酮類，且較少產(chǎn)生耐藥。對(duì)厭氧菌的作用明顯增強(qiáng)。20第二節(jié)磺胺類抗菌藥

用于全身性感染的腸道易吸收類

磺胺異噁唑Sulfisoxazole,SIZ磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑SMZ用于腸道感染的腸道難吸收類

柳氮磺胺吡啶Salazosulfapyridine,SASP

外用磺胺類

磺胺米隆Sulfamylon,SML磺胺嘧啶銀Sulfadiazinesilver,SD-Ag分類：Basicstructureofthesulfadrugs

SulfadiazineSulfamethoxazole21【抗菌譜】

廣譜抑菌劑

敏感：溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，流感嗜血桿菌，鼠疫耶爾森菌。SMZ對(duì)傷寒沙門菌，SML和SD-Ag對(duì)銅綠假單胞菌有效。對(duì)支原體、立克次體和螺旋體無(wú)效22對(duì)氨苯甲酸(PABA)+二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸合酶二氫葉酸復(fù)原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸【抗菌機(jī)制】

機(jī)制：磺胺類的根本結(jié)構(gòu)與PABA相似，能與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合酶，阻礙二氫葉酸的合成，因而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖?；前奉?/p>

Sulfadiazine【降低磺胺類療效的因素】1.膿液和壞死組織中含大量PABA，減弱磺胺類的抑菌作用2.局麻藥普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，可減低磺胺類療效24【耐藥性】

細(xì)菌改變代謝途徑：合成過(guò)量的PABA或二氫葉酸合酶，也可以直接利用外源性葉酸。較易產(chǎn)生耐藥性的是葡萄球菌，腦膜炎奈瑟菌那么少見(jiàn)。細(xì)菌對(duì)各類磺胺藥物之間有交叉耐藥性。25【臨床應(yīng)用】

全身性感染：流行性腦脊髓膜炎，泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染?；前樊悋f唑〔SIZ〕--泌尿系統(tǒng)感染優(yōu)點(diǎn)：乙?；实停谀蛑胁灰孜龀鼋Y(jié)晶磺胺嘧啶〔SD〕--流行性腦脊髓膜炎首選藥2.腸道感染柳氮磺胺吡啶(SASP)--潰瘍性結(jié)腸炎

磺胺吡啶--抑菌作用5-氨基水楊酸--抗炎作用3.局部感染

適用于燒傷面感染：銅綠假單胞菌磺胺米隆〔SML，甲磺滅膿〕磺胺嘧啶銀〔SD-Ag〕眼部感染：細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼磺胺醋酰鈉〔磺胺乙酰SA〕27【不良反響與本卷須知】泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿-SD、SMZ〔磺胺乙?；镌谀蛑腥芙舛鹊汀辰鉀Q方法：同服碳酸氫鈉堿化尿液2.過(guò)敏反響:皮疹，藥熱常見(jiàn)3.造血系統(tǒng)反響:長(zhǎng)期用藥骨髓功能抑制4.其他：惡心、嘔吐等28復(fù)方新諾明〔co-trimoxazole〕對(duì)氨苯甲酸(PABA)+二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸合酶二氫葉酸復(fù)原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸SMZ

SMZ＋甲氧芐啶(TMP)TMP【SMZ+TMP合用的藥理學(xué)根底】

復(fù)方新諾明劑量比：TMP0.08g：SMZ0.4g為1：5，血藥濃度比1：20，為最正確抗菌效應(yīng)比。t1/2：SMZ：11h；TMP：10h。血藥濃度時(shí)程相一致?？咕鷻C(jī)制：SMZ抑制二氫葉酸合酶，TMP抑制二氫葉酸復(fù)原酶，對(duì)細(xì)菌合成葉酸具有雙重阻斷作用?？咕饔迷鰪?qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大，延緩耐藥性產(chǎn)生30第41章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs31第一節(jié)

抗結(jié)核病藥

一線抗結(jié)核病藥異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和鏈霉素二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨水楊酸，乙硫異煙胺，利福定，利福噴丁，卷曲霉素，環(huán)丙沙星,氧氟沙星等抗結(jié)核藥的應(yīng)用原那么早期，聯(lián)合，適量，規(guī)律，全程

32TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis〔TB〕.TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis33結(jié)核感染與危害2000年第四次全國(guó)結(jié)核病流病學(xué)調(diào)查：中國(guó)人口44.5%的感染，其中活動(dòng)性肺結(jié)核：367/10萬(wàn)、痰涂片陽(yáng)性率：122/10萬(wàn)，每年因結(jié)核致死總數(shù)達(dá)15萬(wàn)。2019年11月第五次結(jié)核病調(diào)查展開(kāi)：了解全國(guó)結(jié)核病的流行狀況和危害程度，評(píng)價(jià)?全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃〔2001年~2010年〕?的執(zhí)行情況。34TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%35

一、常用抗結(jié)核病藥

異煙肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用1〕對(duì)生長(zhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用2〕易滲透到細(xì)胞內(nèi)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌有很強(qiáng)的抗菌作用，也能滲入纖維化或干酪樣病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。36對(duì)結(jié)核桿菌有高度特異性，療效好可能作用機(jī)制：抑制分枝菌酸的合成對(duì)活動(dòng)期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌亦有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點(diǎn)作用特點(diǎn)37【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收快而完全，生物利用度90%在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強(qiáng)，可進(jìn)入纖維化或干酪病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。大局部在肝臟乙?；x失活，少局部以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個(gè)體差異大38代謝類型與人群差異Rateofelimination快代謝型慢代謝型t1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%

慢代謝型易發(fā)生不良反響39【臨床應(yīng)用】對(duì)各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。對(duì)早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時(shí)可單獨(dú)使用；聯(lián)合使用其他抗結(jié)核病藥，以防止治療失敗或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對(duì)粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長(zhǎng)療程，必要時(shí)注射給藥。401.周圍神經(jīng)炎:四肢麻木、肌震顫、痛覺(jué)過(guò)敏和肌萎縮病癥慢代謝型多發(fā)。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng):誘發(fā)驚厥，中毒性腦病飲酒、癲癇及精神病人慎用。INH結(jié)構(gòu)和維生素B6結(jié)構(gòu)相似，可導(dǎo)致維生素B6的利用障礙和排泄增加，影響中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-GABA合成解決方法：同服VitB6有預(yù)防作用3.肝損害:多見(jiàn)于高齡患者，應(yīng)定期檢查肝功4.過(guò)敏反響：皮疹、藥熱；粒細(xì)胞減少和溶血性貧血等

【不良反響】41利福平Rifampicin(RFP)42廣譜抗生素1〕對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用2〕對(duì)麻風(fēng)桿菌作用明顯3〕對(duì)G+、G-球菌〔包括金黃色葡萄球菌，腦膜炎球菌〕，對(duì)G-桿菌〔大腸桿菌，變形桿菌，流感桿菌等〕有抑制作用4〕高濃度對(duì)衣原體及病毒也有抗菌作用抗菌機(jī)制：1.特異性抑制敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成【抗菌特點(diǎn)】43口服2-4h血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率高穿透力較強(qiáng)，可滲透到吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅結(jié)核桿菌主要經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑服藥期間，尿，糞，唾液，痰，淚液等呈橘紅色【體內(nèi)過(guò)程】44治療各型結(jié)核病與其他一線藥合用麻風(fēng)病耐藥金黃色葡萄菌感染和嚴(yán)重的膽道感染【臨床應(yīng)用】45胃腸道反響肝毒性：易發(fā)生于慢性肝病，酒精中毒患者或與INH合用時(shí)肝藥酶誘導(dǎo)劑【不良反響】46乙胺丁醇〔ethambutol〕對(duì)INH和抗鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌亦有效?？诜蘸茫植紡V泛，多數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。嚴(yán)重的毒性反響為球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視，視野縮小，紅綠色盲等，其發(fā)生與劑量、療程相關(guān)。47吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide

鏈霉素(SM,S)Streptomycin

抗菌譜人型結(jié)核桿菌G+、G-、結(jié)核菌抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌脫氫酶抑制蛋白合成抗菌作用殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無(wú)效體內(nèi)過(guò)程吸收快，分布廣經(jīng)腎代謝口服無(wú)效腎代謝不良反應(yīng)肝毒性；高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)耳毒性其他一線抗結(jié)核藥48二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨水楊酸〔PAS〕乙硫異煙胺卡那霉素卷曲霉素環(huán)絲氨酸喹諾酮類49抗菌機(jī)制抗菌部位其他對(duì)氨水楊酸(PAS)抑制核酸合成細(xì)胞外能延緩耐藥性的產(chǎn)生乙硫異煙胺抑制蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外不良反應(yīng)多卷曲霉素抑制細(xì)菌蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外用于復(fù)治的耐藥患者和使用鏈霉素?zé)o效者二線抗結(jié)核藥50抗結(jié)核藥的應(yīng)用原那么1.早期患者一旦確認(rèn)為結(jié)核病后立即給藥治療。早期結(jié)核桿菌對(duì)藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強(qiáng)療效，并可防止嚴(yán)重的不良反響和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量用藥劑量要適當(dāng)。藥量缺乏難以達(dá)有效濃度，劑量過(guò)大易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反響。4.規(guī)律全程用藥不能隨意改變藥物劑量或改變藥品品種，否那么難以獲得成功的治療。2HRZ/4HR方案511．ofloxacin〔氧氟沙星〕的特點(diǎn)是：A．抗菌活性弱B．尿中游離濃度高，主要經(jīng)腎排出C．血藥濃度低D．口服不易吸收E．體內(nèi)分布窄知識(shí)點(diǎn)考察522.影響氟喹諾酮類吸收的藥物是A.碳酸鈣B.氯霉素C.苯巴比妥D.丙磺舒E.碳酸氫鈉533.與氟喹諾酮類合用易加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物是A.氫化可的松B.阿司匹林C.地西泮D.苯巴比妥E.嗎啡544．治療流行性腦脊髓膜炎首選：A．sulfamethoxazole,SMZ〔磺胺甲惡唑〕B．sulfadiazine,SD〔磺胺嘧啶〕C．sulfisoxazole,SIZ〔磺胺異惡唑〕D．trimethoprim,TMP〔甲氧芐啶〕E．mafenide〔磺胺米隆〕555.以下哪種藥物的抗菌作用會(huì)受到普魯卡因的競(jìng)爭(zhēng)性抑制？A．streptomycin〔鏈霉素〕B．tetracycline〔四環(huán)素〕C．頭孢菌素類D．磺胺類E．erythromycin〔紅霉素〕566．競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗磺胺作用的物質(zhì)是A．TMPB．GABAC．PABAD．二氫葉酸E．四氫葉酸578．適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染的磺胺類藥物是：A.mafenide〔磺胺米隆〕B.sulfamethoxazole,SMZ〔磺胺甲惡唑〕C.s