2022腸促胰素的心血管作用(全文)1.導(dǎo)言描述的危險(xiǎn)因素(如炎癥)相關(guān)。1,2因此，如今，T2D的治療不僅關(guān)注高血糖的治療，還應(yīng)關(guān)注其他心血管危險(xiǎn)因素的減少。2-4GLP-1-RAs在T2D患者中的使用已很受歡迎，因?yàn)槠湓谘强刂品矫娴挠行院统志眯远脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)低，以及大多數(shù)患者因食欲下降和飽GLP-1RAs模擬天然GLP-l的作用，其增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增加飽腹感并延緩胃排空。5,6值得注意的是，其促胰島素和抑制胰高血糖素的作用是葡萄糖依賴性的，因此在GLP-1RA治療期間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低，除非它與磺脲類或胰島素聯(lián)合使用。5-7此外，在用GLP-1RA降糖治療期間，由于無法解釋的原因，不會(huì)損害胰高血糖素反應(yīng)或一般低血糖的反調(diào)節(jié)。8.對胃排空的影響主要通過短效GLP-1RA觀察到，因?yàn)檫@種效應(yīng)的快速反應(yīng)是在用長效GLP-1RAs治療幾天后才發(fā)生的。9,10短效GLP-1RAs對餐后血糖的控制似乎主要是通過延遲胃排空而不是對胰島素和胰高血糖素分泌的影響來解釋的，而長效GLP-1RAs主要通過增強(qiáng)β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性和減少胰高血糖素分泌來降低24小GLP-1RAs最常見的不良事件是惡心、嘔吐和其他胃腸不適。5,6GLP-1RAs的其他缺點(diǎn)包括皮下給藥(現(xiàn)有口服的司美格魯肽)和成本。2018年美國DM協(xié)會(huì)(ADA)/歐洲D(zhuǎn)M研究協(xié)會(huì)(EASD)關(guān)于T2D患者治療的共識(shí)報(bào)告，3涵蓋了其在一線二甲雙胍后，作為二線治療和作為第三或第四藥物(與二甲雙胍和磺脲類/噻唑烷二酮類/鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑或胰島素聯(lián)合使用)的使用。ADA/EASD2019年更新的共識(shí)報(bào)告還推薦，對于T2D和確診的ASCVD患者或心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)(年齡>55歲，冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄>50%，或左心室肥厚)患者，無論實(shí)際的HbA1c如何，均使用已證明對CVD具mL/min或大量蛋白尿)患者，推薦使用SGLT-2I。14GLP-1RAs對CVD的作用是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，本綜述將對此進(jìn)行討論。首先，將討論GLP-1RAs之間的差異。然后，將更新GLP-1和GLP-1RAs對心血管危險(xiǎn)因素的影響，以及GLP-1RAs對MACE、心衰、最后，將討論葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和雙重激動(dòng)劑(GIP/GLP-1)替西帕肽的心血管效應(yīng)。本綜述將主要集中于人體研究，但在討論GLP-1和GLP-1RAs心臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制時(shí)，GLP-1-RAs治療的不同方面以及GLP-1RAs對心血管和腎臟的影響。11,15–302.GLP-1和RAs之間的差異目前(2022年)，歐洲和美國批準(zhǔn)了7種GLP-1RAs。GLP-1RAs在其分子結(jié)構(gòu)、分子大小、其他理化特性以及作用持續(xù)時(shí)間上存在顯著差基于作用持續(xù)時(shí)間，GLP-1RAs可分為短效[每天幾小時(shí)，該組包括利西那肽每日一次(OD)和艾塞那肽每日兩次(BID)]或長效，提供或多或少那肽每周一次(OW)]。司美格魯肽還作為片劑被研發(fā)，每日一次，但注射用司美格魯肽當(dāng)被吸收到血液中時(shí)的半衰期為每周一次。35.GLP-1RAs也可細(xì)分為基于人GLP-1的激動(dòng)劑(利拉魯肽、司美格魯肽、杜拉糖肽和阿比魯肽)和以及基于艾塞肽的激動(dòng)劑(利西那肽、艾塞那肽和依夫那肽)3.GLP-1RAs的頭對頭比較GLP-1RA的作用在降低HbA1c和體重方面有所不同。對體重的影響似乎是劑量依賴性的，在BMI最高的受試者中觀察到最大的平均體重減輕。GLP-1RAs之間的有效比較需要在有對照的RCT中進(jìn)行頭對頭的研究。對HbA1c和體重的影響如表1所示?？偣灿?7項(xiàng)頭對頭試驗(yàn)比較從頭對頭的比較來看，最有效的GLP-1RA是：司美格魯肽，SCOW或口服OD，兩者均與HbA1c和體重的降低相關(guān)；其次是利拉魯肽每天1.8mg和杜拉糖肽每天1.5mg。36-50與每天1mg司美格魯肽相比，每mgHbAc，杜拉糖肽從每天1.0mg增加到每天3.0mg或每天4.5mg，可提供HbA1c和拉糖肽3.0mg和4.5mg相比，每周使用2.0mg司美格魯肽，HbA1c和體重比基線有更顯著的降低。53目前(2022年3月)，較大劑量的司美格魯肽和杜拉糖肽尚未用于治療T2D。尤其是DM的不同病程及其背景降糖藥物阻礙了不同試驗(yàn)之間的比較，因?yàn)檫@些差異與胰島素的不同分泌能力有關(guān)，這對GLP-1RA治療的血糖反應(yīng)起著至關(guān)重要的作用。4.GLP-1RAs對CVD危險(xiǎn)因素的影響經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓、脂蛋白和體重增加，降低這些因素被認(rèn)為可以降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。2這些危險(xiǎn)因素的改善和GLP-1RAs有益心血管效應(yīng)的其他機(jī)制，如對炎癥、內(nèi)皮功能、肝脂肪、心外膜脂肪、腎功能和心臟效應(yīng)的影響，將在下文進(jìn)行綜述。4.1高血糖血糖控制對于減少CVD的重要性一直很難證明，這不僅僅是因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究的持續(xù)時(shí)間較短(<10年)，而在英國前瞻性DM研究(UKPDS)相比之下，在DM病程較長的患者中，控制DM心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng) (ACCORD)和在DM和血管疾病中的行動(dòng)：培哚普利和達(dá)美康控釋片對照評估試驗(yàn)表明，在大約3-5年內(nèi)嘗試達(dá)到接近或正常血糖水平并沒有強(qiáng)化治療的ACCORD試驗(yàn)與CVD死亡和全因死亡率顯著增加相關(guān)。56退伍軍人管理局DM試驗(yàn)也報(bào)道了強(qiáng)化血糖控制并沒有降低心血管事件嚴(yán)格血糖控制的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高，原因是積極使用胰島素該領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破是證明SGLT-2I恩格列凈和GLP-1RA利拉魯與安慰劑相比，這些藥物的獲益可能不能僅用活性治療組血糖控制的改善來解釋，盡管利拉魯肽治療DM的效果和作用(LEADER試驗(yàn))的薈萃回歸分析和探索性中介分析顯示，HbA1c降低程度與MACE或卒中風(fēng)險(xiǎn)之間4.2體重GLP-1RAs對體重的影響如表1所示，但值得注意的是，GLP-1RAs的體重減輕效果顯示出相當(dāng)大的個(gè)體變異性。CVOT中的體重減輕將在下4.3血壓在6項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析中，與胰島素或安慰劑相比，艾塞那肽每日兩值得注意的是，在一項(xiàng)涉及24小時(shí)ABPM的研究中，利拉魯肽對血壓的影響最小或不存在，70對4項(xiàng)使用24小時(shí)ABPM的研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，利拉魯肽與安慰劑之間的血壓無臨床相關(guān)性差異。70在最近對18項(xiàng)RCT進(jìn)行的薈萃分析中，包括T2D患者和進(jìn)行了OGTT的肥胖患者，與安慰劑相比，利拉魯肽降低了SBP3.2mmHg，但對DBP沒有影持續(xù)超過1年時(shí)，差異不再顯著。71利拉魯肽不能降低正常血壓人群的對它了解甚少。在健康個(gè)體中，只要細(xì)胞外容量擴(kuò)張，急性輸注GLP-1可產(chǎn)生鈉尿，但隨著時(shí)間的推移，76,77相反，與安慰劑相比，使用杜拉糖肽1.5mg周制劑治療3周，可78全身血管阻力似乎沒有變化，盡管實(shí)驗(yàn)表明GLP-1可能具有血管舒張4.4脂蛋白的薈萃分析報(bào)道，HDL-C有小幅升高，而TG和LDL-C輕后TG和ApoB48的餐后偏移，與胃排空無關(guān)，12,84可能通過減少腸道4.5包括炎癥在內(nèi)的其他心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物他降糖藥治療相比，用GLP-1RAs或天然GLP-1治療通常可降低PAI-1、發(fā)揮作用。89,90GLP-1還可減少M(fèi)MP2表達(dá)，其在血管細(xì)胞中響應(yīng)于MMPPGLP-1治療可減少ApoE-/-小鼠動(dòng)脈壁中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的積聚可減少ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈壁動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生，這種作用可被特異性GLP-1受體拮抗劑exendin9–39所阻斷。87在同一模型中，利拉魯肽通過對動(dòng)脈粥樣硬化形成、斑塊穩(wěn)定性和內(nèi)皮功能的影響可抑制血管疾病的進(jìn)展，93并減少單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤和抑制泡沫細(xì)胞形成。94最后，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，GLP-1治療已顯示以受體依賴的方式抑制氧化利拉魯肽還降低炎癥巨噬細(xì)胞激活分子CD163的表達(dá)，獨(dú)立于HbA1c和體重的變化，支持利拉魯肽對T2D患者先天性免疫細(xì)胞驅(qū)動(dòng)炎患者使用GLP-1RA(艾塞那肽周制劑)，在18個(gè)月的隨訪期間，對頸動(dòng)脈斑塊的體積和組成沒有影響。另一項(xiàng)研究(無安慰劑組)顯示利拉魯肽可顯著降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。98在最近的一項(xiàng)研究中，使用PET和靶向冠狀動(dòng)脈壁活化巨噬細(xì)胞的放射性示蹤劑，研究了利拉魯肽(與安慰劑相比)是否在冠狀動(dòng)脈中具有直接抗炎作用。99在治療26周后，利拉魯肽導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈中示蹤劑攝取顯著減少，而在安慰劑組中未見這一現(xiàn)象。兩組之間攝取值的平均變化接近顯著水平。理論上，GLP-1RAs對炎癥的影響可以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并減輕動(dòng)脈硬化的發(fā)展。研究表明，大多數(shù)AMI發(fā)生在斑塊不穩(wěn)定的人群中。104.6心外膜脂肪心外膜脂肪組織，心臟代謝活躍的內(nèi)臟脂肪庫似乎與心肌和冠狀動(dòng)脈在一項(xiàng)為期6個(gè)月的RCT中，利拉魯肽使心外膜脂肪組織減少了36%，4.7對內(nèi)皮功能的影響活性氧的過度形成已被確定為內(nèi)皮功能障礙的中心機(jī)制，可導(dǎo)致大血NO道，利拉魯肽治療可在18個(gè)月內(nèi)減少內(nèi)膜-中層厚度或減緩擴(kuò)大的進(jìn)展。這將支持對動(dòng)脈粥樣硬化的有益影響。98在再狹窄小鼠模型中，利拉魯肽通過一種似乎涉及NO生物利用度改善的機(jī)制，減少血管炎癥并抑制新生另一方面，在用或沒用西格列汀的情況下，將GLP-1注入肱動(dòng)脈對前臂血流沒有影響。107還報(bào)道了利拉魯肽在改善內(nèi)皮功能障礙方面的其他冠狀動(dòng)脈或外周血流量沒有影響。110然而，據(jù)報(bào)道靜脈注射艾塞那肽可4.8對肝臟的影響非酒精性脂肪性肝炎患者患CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而增加非酒精性肥GLP-1RAs對非酒精性脂肪性肝炎的任何作用可能繼發(fā)于體重減輕、代謝作用或?qū)ρ装Y的影響。利拉魯肽和司美格魯肽治療1-1.5年，改善了肝臟組織學(xué)，降低了纖維化和非酒精性脂肪性肝炎的進(jìn)展率，但對纖維化階段4.9對腎臟的影響DKD是T2DM最常見的并發(fā)癥之一，也是DM發(fā)病率和死亡率的主示出顯著的腎臟保護(hù)作用，包括降低大量蛋白尿和腎臟復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)R要由對新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿的影響所驅(qū)動(dòng)，而對代表更晚期進(jìn)展的成來自AWARD7的新數(shù)據(jù)以及使用司美格魯肽獲得的累積數(shù)據(jù)表明，的CVOT中的腎臟結(jié)局，作為次要終點(diǎn)或探索性分析包括在其中。在LEADER和預(yù)批準(zhǔn)試驗(yàn)的調(diào)解分析中，評估了T2D受試者 響。125，126司美格魯肽的腎保護(hù)作用目前正在專門的FLOW(一項(xiàng)與安慰劑相比，旨在了解司美格魯肽治療T2D和CKD患者效果的研究)(NCT03819153)，該研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年發(fā)表。4.10對心臟和心力衰竭的直接影響GLP-1受體已定位于人體竇房結(jié)中，而其在人類心室組織中的表達(dá)一直存在爭議。28然而，在一項(xiàng)對15顆人心臟的細(xì)致研究中，在所有4個(gè)心腔中檢測到GLP-1R的全長轉(zhuǎn)錄，其水平與胰腺組織相當(dāng)，而在人心臟成纖維細(xì)胞、冠脈內(nèi)皮細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞中，均未檢測到的RNA的RNAGLPR以捉摸。127在涉及左前降支冠脈閉塞的臨床前研究中，已經(jīng)證明GLP-1RAs與減體內(nèi)，在血運(yùn)重建時(shí)輸注6小時(shí)的艾塞那肽，可減少梗死面積，129在GLP-1治療在ACS的治療中是否占有一席之地，需要進(jìn)行更長時(shí)間和更在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的RCT中，已確診HFrEF(中位LVEF為25%)的患者，被隨機(jī)使用利拉魯肽1.8mg(n=154)或安慰劑(n=146)，為期180天。與安慰劑相比，利拉魯肽對左心功能或死亡率或心衰再住院不良心血管事件率有增高的趨勢。132.這些發(fā)現(xiàn)并不支持使用利拉魯肽治AMPLITUDE-O試驗(yàn)中，GLP-1RAs治療組沒有增加心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，但紐約心臟協(xié)會(huì)IV期心衰患者被排除在該試驗(yàn)之外。118在最近對上述CVOT進(jìn)行的薈萃分析中，因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了11%(95%CI0.82–0.98，需要治療的人數(shù)258，中位隨訪3.0年)。4.11關(guān)于GLP-1RAs對心血管危險(xiǎn)因素影響的結(jié)論除了減肥和改善血糖控制外，研究還表明：GLP-1RA對CVD危險(xiǎn)因素的間接和直接影響包括利鈉增加、血壓降低、炎癥減少、缺血性損傷減少、心率增加、斑塊穩(wěn)定性增加和平滑肌增生減少。GLP-1RAs還可降低GLP-1RAs在CVD方面的陽性結(jié)果，似乎是由于其對動(dòng)脈硬化過程的延遲作用所致。至少?zèng)]有證據(jù)表明它對血流動(dòng)力學(xué)有益。代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎作用與心血管事件顯著減少的緩慢發(fā)生相一致，通常在治療數(shù)5.GLP-1RAs和CVOT2008年，F(xiàn)DA建議：所有DM研究藥物都應(yīng)在大型和長期試驗(yàn)中評估對心血管的影響。雖然通常設(shè)計(jì)用于顯示與安慰劑相比的非劣效性，但有時(shí)也包括預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效性測試。CVOT通常是平行組、雙盲研究，平均持續(xù)時(shí)間為1.3-5.4年。在試驗(yàn)中，鼓勵(lì)雙盲研究者平等地改善兩組的血糖控制(均勢)，這意味著安慰劑組通常比GLP-1RA組接受更多額外例到14752例不等。將GLP-1RA添加到標(biāo)準(zhǔn)治療中，并與安慰劑進(jìn)行GLP1RAs的8項(xiàng)CVOT顯示出不同的結(jié)果，表明GLP-1RAs不能被視為同一性質(zhì)的藥物。5.1-5.8(略)，表格(略)5.9關(guān)于CVOT的結(jié)論總之，短效利西那肽對心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響是中性的，而利拉魯肽、司在最近的薈萃分析中，包括了8項(xiàng)CVOT和60080例患者，其中140.79–0.90)，對照組HR:0.94，95%CI0.83–1.06)。118當(dāng)分別評估個(gè)MACECVD3%，致死性和非致死性MI風(fēng)險(xiǎn)降低10%，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低17%，所有這些都有顯著性意義。全因死亡率降低12%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)降低21%，低血糖、視網(wǎng)膜病變或胰腺不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)無增加。118除HARMONYOUTCOMEs和AMPLITUDE-O試驗(yàn)外，GLP-1RAs在個(gè)別試驗(yàn)中對心衰沒有影響，但薈萃分析表明心衰聯(lián)合使用GLP-1RA和SGLT-2I治療對心血管保護(hù)的獲益很少得到研究。在AMPLITUDE-O試驗(yàn)的探索性分析中，GLP-1RA依夫那肽對MACE、腎臟復(fù)合終點(diǎn)和心衰以及不良事件的影響，似乎獨(dú)立于基線時(shí)同時(shí)使用的SGLT-2I治療(在依夫那肽組和安慰劑組分別從15.2%增加到15.5%和21.2%)。147這些數(shù)據(jù)可能支持GLP-1RA和SGLT-2I聯(lián)合治療T2D。6.GLP-1RAs的不良反應(yīng)便秘，反映了GLP-2的中樞作用和/或?qū)δc道的直接作用，但副作用通常究中沒有發(fā)生胰腺炎的問題。在LEADER試驗(yàn)中，血清脂肪酶和淀粉酶的升析中，GLP-1RA或安慰劑治療組的急性胰腺炎患者人數(shù)分別為36人和在LEADER試驗(yàn)的事后分析中，利拉魯肽組的任何腫瘤檢出率為10.1%，安慰劑組為9.0%(HR:1.12，P=無差異)。惡性腫瘤的HR為GLP-1RAs的使用與膽囊疾病(如膽結(jié)石和膽囊炎)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，153但利拉魯肽治療12周與膽囊功能改變無關(guān)。154與嚙齒動(dòng)物相比，A之間存在因果關(guān)系。150在3期臨床試驗(yàn)和CVOT試驗(yàn)中，在使用的患者有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族病史的患者。7.葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)和CVDGIP是一種腸促胰島素激素，最初由JohnBrown和VictorMutt分離，詳情見綜述。26在糖耐量受試者中，GIP在數(shù)量上似乎是與胰島素分泌相關(guān)的最重要的腸促胰島素激素，然而，在觀察到GIP對T2D患者胰GIPGIP人體體重的影響尚不清楚，但從未發(fā)現(xiàn)它影響食欲或食物攝入量。GIP可增加脂肪組GIP對CVD的潛在影響很少闡明。動(dòng)物模型顯示GIP治療期間具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性、降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂肪組織釋放炎癥細(xì)胞因子、增加心率和降低血壓的效果。26在心肌細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)了GIP受體，動(dòng)物研究表明，GIP信號(hào)減弱會(huì)損害缺血性心臟病和實(shí)驗(yàn)性MI引起的心肌肥大的心臟重塑和功能。26在GIP受體敲除的小鼠中，GIP受體活化的減少并沒有改變實(shí)驗(yàn)性MI后的存活率，但增加了實(shí)驗(yàn)性缺血期間的存活率。155GIP受體激活可誘導(dǎo)促動(dòng)脈粥樣硬化因子內(nèi)皮素-1和骨橋蛋白NO出抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，并且據(jù)報(bào)道它還可止防泡沫細(xì)胞形成。156–1588沒有關(guān)于GIP或GIP類似物的長期研究，但在兩項(xiàng)基于社區(qū)的前瞻性研究中，GIP空腹水平升高與頸動(dòng)脈內(nèi)膜GIP對CVD影響的治療潛力尚不清楚。隨著下文所述的雙重GLP-1/GIP類似物替西帕肽的開發(fā)，學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)對GIP的興趣已經(jīng)復(fù)活。8.GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑替西帕肽由禮來公司開發(fā)的替西帕肽是一種新型雙重GLP-1/GIP肽激動(dòng)劑，161在SUPERSEX臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，研究了替西帕肽的有效性和安全性，gmg西帕肽，HbA1c降低(從基線水平的8.3%)分別為：-2.01%、-2.24%和-2.30%，而使用司美格魯肽為-1.86%。約50%接受15mg治療的患者的HbA1c<5.7%。與司美格魯肽相比，替西帕肽的體重減輕幅度更大，g于最大劑量的替西帕肽，體重減輕13kg。此外，與司美格魯肽OW相比，觀察到替西帕肽OW更大程度地降低血壓并改善脂質(zhì)分布。不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，與GLP-1RAs的不良反應(yīng)類似。在使用最大劑量組中，更多患者停用了替西帕肽治療(7.8%)，而司美格魯肽停藥率僅為3.8%。162.與甘精胰島素和德谷胰島素相比，替西帕肽也顯示出更大的HbA1c降低。163,164這些試驗(yàn)表明，在降低HbA1c和體重方面，替西帕肽目前是最有效的藥物，并且具有可接受的安全性。該藥在美國已被批準(zhǔn)用于在對高危(87%有CVD史)心血管人群進(jìn)行的替西帕肽與甘精胰島素比較的SUPERSEX-4試驗(yàn)中，在隨訪104周后，MACE-4項(xiàng)事件(心血管死亡、MI、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛住院)率非顯著性降低(HR0.74，95%CI0.51-1.08)，表明替西帕肽是安全的。163SURPASSCVOT是一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)(NCT04255433)，評估12500例合并確診CVD的T2D患者服用15mg替西帕肽與杜拉糖肽的療效。該研究預(yù)計(jì)將于2024年報(bào)告結(jié)果。9.結(jié)論隨著GLP-1RAs和SGLT-2I的CVOT，已經(jīng)將T2D的治療范式從降低血糖轉(zhuǎn)移到關(guān)注器官保護(hù)，現(xiàn)在當(dāng)選擇較佳治療時(shí)，獨(dú)立于HbA1c水平，需要考慮CVD、心衰和腎臟病的發(fā)生，3,14盡管仍然認(rèn)為對于預(yù)防DM并發(fā)癥，降低HbA1c很重要。一般來說，GLP-1RA在降低HbA1C和體重方面非常有效，其中司美格魯肽最有效。治療期間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很小，除非與磺脲類或胰島素聯(lián)合使用。重要的是，長效GLP-1RA可降低GLP-1RAs使用的局限性在于胃腸道副作用、需要皮下注射(口服司美格魯肽除外)和成本。在CVOT中退出GLP-1RA治療的患者比例約為據(jù)報(bào)告有20-40%的患者出現(xiàn)惡心，5-10%的患者發(fā)生嘔吐，但這兩種情況沒有明確的證據(jù)表明GLP-1RAs與胰腺炎和胰腺癌兩者之間存在因果關(guān)頭對頭比較表明，各種GLP-1RAs之間在降低HbA1c、體重和胃腸道副作用方面有所不同。根據(jù)17項(xiàng)頭對頭研究，與HbA1C降低相關(guān)的是艾塞那肽OW。最近發(fā)現(xiàn)長效GLP-1RAs可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，這激發(fā)了人們對解釋CVD保護(hù)機(jī)制的興趣。22一項(xiàng)提議是GLP-1RAs通過減少斑塊負(fù)荷或增加斑塊穩(wěn)定性對動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展具有有益的作用，但GLP-1RAs對CVD的確切作用機(jī)制尚待闡明。GLP-1RAs可使收縮壓降低約mmHg的頻率增加脈搏。西那肽，其半衰期短，僅涵蓋一天中的約8小時(shí)，而利拉魯肽、司美格魯此外，試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間以及心血管疾病的患病率和血糖控制有顯著差異。試驗(yàn)外，有明顯CVD的人比例很高，其中只有31.5%的人原有CVD。66,168在REWIND試驗(yàn)中，原有CVD組和無CVD組風(fēng)險(xiǎn)降低相似，兩者均不顯著。在最近的薈萃分析中，包括AMPLITUDE-0的數(shù)據(jù)，GLP-1RAs在卒中風(fēng)險(xiǎn)降低方面相對最大，其次是CVD死亡和心肌梗死。118SGLT