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肝硬化
P-287概述肝硬化是一種由不同原因引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝臟病變。主要病理改變?yōu)樵诟渭?xì)胞廣泛壞死基礎(chǔ)上纖維組織彌漫性增生,并形成肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)及假小葉,導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)破壞。病變漸進(jìn)發(fā)展,晚期出現(xiàn)肝功能減退和門脈高壓,常出現(xiàn)多種并發(fā)癥。病因1.病毒性肝炎我國(guó)肝硬化最常見的原因,主要為乙型,丙型,乙型和丙型或丁型肝炎病毒重疊感染可加速發(fā)展成肝硬化,甲、戊型肝炎不演變成肝硬化。2.慢性酒精中毒歐美國(guó)家最常見的原因,長(zhǎng)期酗酒(每日攝入酒精80g,10年以上),可引起酒精性肝炎、繼而發(fā)展為肝硬化。
3.膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積性(原發(fā)性膽汁性肝硬化)和肝外膽管阻塞(結(jié)石或腫瘤)。4.藥物或化學(xué)毒物長(zhǎng)期接觸磷、砷、氯仿、四氯化碳或服用甲基多巴、雙醋酚汀等,可引起中毒性肝炎,最終演變?yōu)楦斡不?.血液循環(huán)障礙慢性充血性心衰,縮窄性心包炎、Budd-Chiari綜合征等。病因6.遺傳代謝性疾病由于某些物質(zhì)代謝障礙,沉積于肝,引起肝細(xì)胞壞死和結(jié)締組織增生,如肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀〉取?.血吸蟲性病性肝纖維化蟲卵主要聚集在匯管區(qū),蟲卵及其毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝纖維化和門脈高壓。8.營(yíng)養(yǎng)不良、感染。9.非乙醇性脂肪性肝炎10.原因不明隱原性肝硬化。病因發(fā)病機(jī)制肝星形細(xì)胞(HSC)激活,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增加廣泛肝細(xì)胞變性壞死,肝小葉纖維支架塌陷不規(guī)則結(jié)節(jié)狀肝細(xì)胞團(tuán)(再生結(jié)節(jié))纖維間隔包繞再生結(jié)節(jié)或?qū)埩舾涡∪~重新分割(假小葉)肝內(nèi)血循環(huán)紊亂病理一、小結(jié)節(jié)型肝硬化結(jié)節(jié)大小相仿,直徑3<mm,假小葉大小一致,過去稱為門脈性肝硬化。二、大結(jié)節(jié)型肝硬化亦稱壞死后性肝硬化,結(jié)節(jié)大小不等,最大的可達(dá)5cm或更大,假小葉大小不一。三、大小結(jié)節(jié)混合型肝硬化。正常肝臟小結(jié)節(jié)性肝硬化大結(jié)節(jié)性肝硬化大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化臨床表現(xiàn)一、代償期癥狀輕,無特異性;表現(xiàn)為乏力,食欲減退、腹脹、腹瀉等,不適或隱痛等,多呈間歇性,勞累后明顯;肝輕度腫大,輕壓痛;脾輕或中度腫大;肝功能正?;蜉p度異常。臨床表現(xiàn)同慢性肝炎,鑒別常需依賴肝臟病理主要有肝功能減退和門脈高壓兩類臨床表現(xiàn)。(一)肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn):1.全身癥狀消瘦,精神不振,肝病面容,皮膚干枯,低熱,口角炎,面頰小血管擴(kuò)張。2.消化道癥狀腹脹、惡心、嘔吐等,進(jìn)食蛋白質(zhì)或油膩飲食后易引起腹瀉,黃疸。3.出血及貧血牙齦及鼻出血,皮膚紫癜,月經(jīng)過多,消化道出血等。二、失代償期4.內(nèi)分泌失調(diào)肝臟對(duì)雌激素、醛固酮及抗利尿激素的滅活減少,增多的激素通過負(fù)反饋機(jī)制,使雄激素、腎上腺糖皮質(zhì)激素減少,可出現(xiàn):男性性欲減退、乳房發(fā)育、毛發(fā)脫落;女性月經(jīng)不調(diào),閉經(jīng),不孕;肝掌,蜘蛛痣。臨床表現(xiàn)5.黃疸肝細(xì)沃胞攝米取、風(fēng)結(jié)合蝕及排毯泄膽醫(yī)紅素秀的功錦能發(fā)段生障壟礙;提示守肝功閃能損烤害嚴(yán)圾重,末表示瓶肝細(xì)玩胞進(jìn)算行性苦、廣洋泛性浮壞死臣;預(yù)后刷較差雞。臨床裁表現(xiàn)(二刮)門話靜脈握高壓澡的臨它床表策現(xiàn)肝細(xì)俯胞變裂性壞將死、界再生牛結(jié)節(jié)篩形成纖維盲結(jié)締催組織施增生孔、假特小葉鞠形成再生秩結(jié)節(jié)境擠壓血管志床縮溜小、警閉塞誕、扭姐曲門靜懲脈肝靜寬脈肝動(dòng)股脈門脈逼高壓釘形成發(fā)究病仍機(jī)痕理假小翻葉形鉤成小支基關(guān)系薯失常交通掌吻合鋒支形濟(jì)成門脈永高壓排三特緊征:側(cè)枝掌靜脈盲曲張腹水脾臟毯腫大食管下段和胃芝底靜竹脈曲辦張:腹壁蜓靜脈西曲張痔靜族脈擴(kuò)恭張1.側(cè)支滔循環(huán)擴(kuò)開放2.腹水腹水好是肝汗硬化謝進(jìn)展的至失雄代償貼期的古重要戒標(biāo)志姨之一給。主娃要與棒下列孟因素決有關(guān)視:(1)門紙靜脈跳壓力蹄升高犯;(2)血接漿膠者體滲渠透壓乏下降鏟;(3)有超效血披容量手不足傭;(4)其罷他因蛋素:榮心房逃鈉尿否肽活杯性下宴降、貴繼發(fā)鉛性醛墻固酮涉增多接、抗酷利尿磚激素奴增多怪等。臨床唱表現(xiàn)肝功順能不陜?nèi)T靜龍脈高罵壓內(nèi)臟經(jīng)血管覆擴(kuò)張有效酒循環(huán)陣血容睡量↓醛固盒酮↑抗利嚼尿激固素↑內(nèi)臟桿毛細(xì)奮血管泄壓↑淋巴抓液生者成↑腹水血漿償膠體照滲透氣壓↓鈉水朱潴留肝硬促化海蛇腰頭、征臍疝3.脾大因長(zhǎng)葵期瘀飄血和死脾單穗核巨麗噬細(xì)淋胞增魔生而傍腫大接,常躲為中澆度增染大;并發(fā)含消化皂道大忍出血燥時(shí)脾泊臟可栽縮小糞;伴有糠脾功逆能亢拒進(jìn)時(shí)得,白佛細(xì)胞請(qǐng)、紅早細(xì)胞夏及血上小板姐可減慮少,駛一般清以血涂小板削減少腳明顯共。臨床藥表現(xiàn)早期:觸及貞腫大液的肝骨臟,少質(zhì)杰硬、千邊鈍灑,表冷面尚覆平滑晚期:觸及幣結(jié)節(jié)礙狀壞死之后萎摔縮者桃肝臟奴觸不央到壞死摸與并統(tǒng)發(fā)炎祖癥者河肝臟岸觸痛肝臟企的臨戲床表句現(xiàn)肝觸石診并發(fā)躁癥一、材上消螞化道躬大出艱血:大量狠出血煉可致嫂出血加性休廁克或家誘發(fā)棚肝性假腦病擔(dān)。二、終感染肝硬鼠化患集者免滋疫力晚低下價(jià),常論可發(fā)尚生呼賢吸系逃統(tǒng)、御胃腸疫道、逮膽道種感染約;秋易并斗發(fā)革煩蘭陰瘋性桿御菌敗刃血癥度、結(jié)猜核性油腹膜果炎葉;出這現(xiàn)腹撐水時(shí)恐常并碑發(fā)自夢(mèng)發(fā)性謀細(xì)菌冬性腹溪膜炎冤。三、器肝性趙腦病是本嬸病最艷嚴(yán)重咸的并橫發(fā)癥角和最虛常見敢的死診因。四、簽電解診質(zhì)紊減亂低鈉華血癥之、低儀鉀低晨氯血畜癥及巡壽代謝取性堿年中毒害。五、餓原發(fā)棕性肝蝕癌多發(fā)米生在轎大結(jié)怪節(jié)型殲或大酷小結(jié)北節(jié)混膊合型烤肝硬終化基重礎(chǔ)上誼。并發(fā)墳癥六、田肝腎富綜合覺征主要項(xiàng)見于剪晚期拜肝硬垃化和私急性丑肝功倒能衰綁竭患茶者。臨床崇表現(xiàn)腔為自共發(fā)性秘少尿筑或無摩尿、哭氮質(zhì)等血癥楊和血體肌酐砍升高按、稀叮釋性砌低鈉悶血癥代。發(fā)生固機(jī)制閑:門靜習(xí)脈高芒壓,撕內(nèi)臟根血管身擴(kuò)張司,心攀輸出睛量不智足致喜有效門血容原量減綱少,時(shí)引起勇交感屋神經(jīng)綿系統(tǒng)姜張力通增高撥,激梢活腎竄素-血管曬緊張慶素-醛固肅酮系欺統(tǒng),騎腎皮藝質(zhì)血情管收掛縮,坦腎臟垮血流啟量及雅腎小騾球?yàn)V撤過率載下降消;腎血壘管活括性物議質(zhì)合貴成減傷少;內(nèi)毒集素血己癥也孟引起組腎血懼管收饅縮。病程算初期澇腎臟泥損害織多為功能巷性,后擦期可欲出現(xiàn)考急性塑腎小禾管壞獵死。七、惡肝肺懷綜合度征發(fā)生灑在嚴(yán)怨重肝奇病基引礎(chǔ)上填的低聾氧血禍癥;臨床渡為嚴(yán)肚重肝頌病、餓肺內(nèi)交血管低擴(kuò)張有、低雖氧血賓癥三步聯(lián)征萌;發(fā)生綿機(jī)制管:嚴(yán)貞重肝勝功能廚障礙芽時(shí)血撲管活壺性因廟子異閉常導(dǎo)暗致肺婆內(nèi)血茫管擴(kuò)碑張,瞇通氣/血流挪比例串失調(diào)否,氧元彌散識(shí)障礙叢及肺拔內(nèi)動(dòng)關(guān)靜脈維分流拳,引彩起低再氧血蝕癥;患者若多出匪現(xiàn)呼的吸困譽(yù)難,溜尤在關(guān)站位京時(shí)明炒顯。實(shí)驗(yàn)蠅室和猛其他呆檢查一、亂血常侮規(guī)不同惰程度簽的貧淋血,并發(fā)遮感染航時(shí)白莊細(xì)胞鈴升高峰,脾亢辜時(shí)常存見白折細(xì)胞猶和血渾小板怒減少漫。二、靜尿常店規(guī)黃疸醫(yī)時(shí)尿跟膽紅濱素和抱尿膽顫原增油加乙型努肝炎跪肝硬茅化合讓并乙周肝相沫關(guān)性剪腎炎父時(shí)可雜有蛋恨白尿汗、管斬型尿廚或血宜尿。三、搶肝功賊能試寸驗(yàn)代償會(huì)期大程多正秒常,應(yīng)失代投償期投多種吳異常杜。AL磚T升高念,AS虎T升高墾,AS將T/杯AL釀T>妥1白蛋怎白(A非)下降璃,球備蛋白(G五)升高修,A/門G降低?;虻篂踔茫们虻坝|白增席多;凝血謀酶原些時(shí)間(P閃T)延長(zhǎng)刑,注掌射維詢生素K后不匆能糾漠正;血清予膽紅中素(乎結(jié)合霉膽紅等素和跟總膽絹紅素戲)肺升高,持續(xù)錘升高調(diào)提示戒預(yù)后跡不良頃;總膽裙固醇體(特啦別是退膽固約醇酯垂)降坊低;浴血清世膽堿鞭酯酶搬(ch紀(jì)E)下蒸降;渴定量沖肝功吉能試下驗(yàn)吲則哚氰芒綠(IC漢G)清雞除試已驗(yàn)異云常;逼反映續(xù)肝纖站維化屑的指奮標(biāo)單縱胺氧情化酶光(MA承O)、褲血尼清Ⅲ型前訓(xùn)膠原秤肽(PⅢ付P)、席透明忙質(zhì)酸謀、層受粘連鞏蛋白簽等增貸高。四、林免疫訓(xùn)學(xué)檢套查1.病毒終性肝啄炎標(biāo)租志物坊檢測(cè)僵陽(yáng)性疑,有士助于最病因愛診斷蕩。2.血清墾自身烘抗體墓測(cè)定佳自身狠免疫摔性肝護(hù)病可郊檢出沒抗平訊滑肌樓抗體茅、抗碰核抗孟體、紀(jì)抗線歪粒體夢(mèng)抗體被。3.體液街免疫夾檢查稀血清Ig年G、Ig絮A、Ig影M均可持增高賠,以Ig夾G增高粘明顯鹿且與γ球蛋乳白升怕高相艦一致簽。實(shí)驗(yàn)軌室和膝其他歉檢查五、咱影像離學(xué)檢密查1.踩B超肝包饞膜不莊光滑賞,肝污實(shí)質(zhì)丈回聲餐不均失勻增惱強(qiáng)或下呈現(xiàn)管網(wǎng)狀瞧結(jié)構(gòu)鞭,肝劈燕內(nèi)血尊管走規(guī)行紊各亂,敏肝靜袋脈狹愧窄、襯粗細(xì)叛不等愛;脾形腫大耀、門悶靜脈蛇擴(kuò)張慎等門在脈高就壓癥率的改鞏變;賽腹腔命積液茄時(shí)出螞現(xiàn)液?jiǎn)⌒园殿~區(qū)。2.旬X線檢報(bào)查食管籌靜脈聲曲張?jiān)笗r(shí)鋇餐模見食巖管蟲蝕比樣或董蚯蚓踏狀充疤盈缺倦損,炒胃底餡靜脈橡曲張陽(yáng)時(shí)鋇冠餐可縱見菊犬花樣硬充盈石缺損剝。3.季CT肝葉權(quán)比例憂失調(diào)牛、肝積縮小抄、肝裂裂增盆寬、趟肝門脂擴(kuò)大史、肝架臟密童度不色均,倒脾腫怠大、擴(kuò)腹水坡等。實(shí)驗(yàn)伙室和眉其他毒檢查六、醬胃鏡直接工觀察眉食道玩胃底警靜脈拖曲張線的程慮度、頓范圍諸;判亡斷出閑血部撥位;怒鏡下籍止血沿。七、聽腹腔揀鏡檢流查直接扣觀察嫁肝;蕩病變那處可害取活窮檢。八、腹水享檢查一般乞?yàn)槁┲鲆?并發(fā)網(wǎng)自發(fā)租性腹等膜炎WB時(shí)C常大緒于50緣瑞0門×1間06/L,以纖中性縱粒細(xì)報(bào)胞為鑄主;腹水片呈血耀性時(shí)簽,除脾考慮悉結(jié)核心性腹終膜炎登外,彈應(yīng)警潮惕癌啄變,形細(xì)胞烘學(xué)檢常查有孔助于職診斷綢。九、肝穿村刺活串檢對(duì)診瀉斷有針確診奸價(jià)值實(shí)驗(yàn)緒室和疲其他段檢查診攪斷一、枕失代周償期猴肝硬廊化診疫斷不踐困難牲,主猾要依介據(jù)為桌:病毒蜓性肝腥炎、親長(zhǎng)期西大量斧飲酒裝等可繡導(dǎo)致嗓肝硬滲化的蹄病史猶;有肝骨功能要減退基和門里脈高瞇壓的矛臨床每表現(xiàn)透;肝功兄能檢忍查有霸血清戲蛋白雙降低腳、血盛清酶掀學(xué)異遭常、棉膽紅哄素增紙高及創(chuàng)凝血頭酶原天時(shí)間榴延長(zhǎng)問等改英變;B超或CT檢查淺提示屯肝硬母化;鋇餐耀或胃量鏡檢專查發(fā)握現(xiàn)食色管胃傾底靜喇脈曲問張;肝活濁組織敘檢查仍有假言小葉酷形成第。二、醫(yī)代償占期肝匯硬化激診斷掏比較少困難對(duì)慢顛性乙芒型或腐丙型屑病毒皆性肝杠炎、仔長(zhǎng)期賺大量生飲酒見者應(yīng)鼠密切趁隨訪惜;注意B超改兔變及竿監(jiān)測(cè)轟其肝授功能答試驗(yàn)秧;必要舌時(shí)肝好穿刺瓦活檢蟻或腹喜腔鏡壁檢查已。診差斷鑒別辰診斷(一鄉(xiāng)豐)肝籍脾腫身大的珍鑒別主要揮與血粒液病猾、代蛙謝性滑疾病脾、寄裁生蟲顯病等戲引起道的肝鞭脾腫爽大鑒沾別。(二看)腹篇水的消鑒別結(jié)核碑性腹狹膜炎巖,縮眨窄性搭心包乳炎,垃慢性伐腎小底球腎就炎等坦。鑒虛別急診店斷:腹水歇的鑒添別:肝硬搜化結(jié)核鵝性腹誼膜炎縮窄樣性心牧包炎卵巢繞囊腫病吩史體是征B超腹忍水肝病會(huì)史蜘蛛滔痣肝掌御、脾薄大移動(dòng)杜性濁習(xí)音(+兼)肝縮某小、且脾大門靜妻脈增仁寬、租腹水漏出并液結(jié)核介病史腹部耕揉面毅感腹膜塘增厚竟、粘弱連腹水照(少撤)滲出炊液結(jié)核慕病史頸靜膚脈怒扣張心率奇脈醋、等脈壓膠差心包妄增厚只鈣化心包現(xiàn)積液漏出躁液婦科卻病病聰史鼓音穗?yún)^(qū)在北腹部嘴兩側(cè)巨大漿囊腫囊腫鳥液(三艷)肝壯硬化伶并發(fā)脾癥的曲鑒別上消甚化道丑出血腰:消助化性答潰瘍縮慧、急饅性胃溉黏膜恰病變繡、胃抽癌。肝腎模綜合練征:膊慢性冒腎炎灰,腎陵盂腎敲炎等指。鑒別崗診斷治李療一、寄一般歌治療休息洋。飲食示:高擠熱量涂,高近蛋白東,高遼維生資素,址易消替化食跟物。貧肝性尼腦病甘者限痰制蛋消白飲分食。滋腹水爐者低老鹽或臣無鹽叢飲食每。食屈管胃牛底靜各脈曲守張者冬禁食偵粗糙枕食物出。禁秀酒、遷慎用例損害從肝的竿藥物坦。二、班對(duì)癥桿及支曲持治顏療病情乳重的需患者戶可通鳥過靜存脈補(bǔ)銹充營(yíng)系養(yǎng),停糾正團(tuán)水-電解冬質(zhì)及俱酸堿噴平衡撓;腹水糾長(zhǎng)期溝不消黃退、董水腫租、低再蛋白躍血癥陶者可拆輸注勉血漿忌或白稈蛋白角;視肝孤功能非損害翁情況骨選用矩保護(hù)付肝細(xì)搭胞和晴促進(jìn)盛肝細(xì)湊胞再斃生的勾藥物廉。治詳療三、影抗肝大纖維箱化治勤療丹參貓、蟲尸草菌求絲、續(xù)小柴貼胡湯渣、復(fù)棵方鱉喉甲軟爸肝片罷等具忘有抗慨肝纖催維化拆作用基。對(duì)早糕期肝軍硬化線患者壯可能斜有一趟定療欺效。治社療四、嫩腹水園的治強(qiáng)療(一踩)控制肥水和咱鈉鹽撕的攝晴入每日虧氯化梨鈉攝割入量1.農(nóng)5~2.繼0g;水簡(jiǎn)不超襪過10冬00丹ml;稀跟釋性黃低鈉封血癥譜水限穩(wěn)制在50儲(chǔ)0m賞l內(nèi)。治淺療(二持)利小尿劑經(jīng)限慶納飲拌食和悅休息化腹水鴨仍不鑼能消補(bǔ)退者價(jià)或腹恒水大暴量者糧需使竊用利槐尿劑馬;常用歷的利明尿劑尾為螺漁內(nèi)酯谷和呋源塞米勻,主源張兩領(lǐng)者合果用,記既可釀增強(qiáng)浩療效如,又教可減攝少不乖良反評(píng)應(yīng);過度殲的利眉尿會(huì)然導(dǎo)致群電解往質(zhì)紊希亂、吸誘發(fā)腸肝性群腦病腰和肝卻腎綜照合征歇;利尿站劑的飲應(yīng)用芒原則幸要:危聯(lián)合別、間塔歇、同交替嗓。治仰療(三詢)提盼高血飲漿膠掏體滲蠢透壓輸注溝血漿趕或白慈蛋白坦。(四閑)難治弊性腹櫻水的尾治療(1)排辟放腹戴水、抱輸注霞白蛋鍋白;(2)自招身腹戶水濃粉縮回題輸;(3)經(jīng)星頸靜洋脈肝所內(nèi)門塘體分惱流術(shù)蓮(TI綠PS)。治怕療(五勉)肝講移植(六糞)門微脈高裂壓癥獄的手勁術(shù)治花療目的仁是減惹少曲雕張靜惡脈的惱血流耍,降貪低門點(diǎn)靜脈僵壓力料及減來輕脾稈功能螺亢進(jìn)河;多采貌取斷趁流、績(jī)分流墳術(shù)和沫脾切乞除術(shù)污等;肝功厘能損保害嚴(yán)抹重伴澆黃疸毒或腹刷水者棍,手夢(mèng)術(shù)死稱亡率編較高妻。治雖療(七雕)并停發(fā)癥驢的治制療1.食管伐胃底感靜脈費(fèi)曲張補(bǔ)破裂硬出血僚一般噴分三火個(gè)不弦同階靈段的墳治療帝。(1涂)急性鹽出血酷的治脾療:島加強(qiáng)銳監(jiān)護(hù)桿、禁倦食、破補(bǔ)充疼血容繡量、孔積極蘇的止辮血措澡施,千預(yù)防甜感染蝴和肝陷性腦匪病等突;(2絮)預(yù)防錄再次擦出血:可行用內(nèi)鏡攔下食鉗管靜丙脈曲模張?zhí)讐|扎術(shù)滾、注臭射硬責(zé)化劑港治療著、組葡織膠壓注射決治療吹;(3穩(wěn))預(yù)防銀首次采出血:普萘雙洛爾劉是首爆選藥敵物;菜若普菌萘洛應(yīng)爾治甩療無降效,生可采寄用內(nèi)輔鏡下糠食管秋靜脈顆曲張齊套扎僻術(shù)或懲硬化伐劑治奪療。治枯療2.自發(fā)桐性腹邊膜炎治療標(biāo)原則航是早逃期診藏?cái)?、棉早期趟治療蛙、?lián)暴合用躺藥;選用配對(duì)革傘蘭陰撓性桿朋菌有倡效的己抗生鴨素。3.肝性童腦病治殖療4.肝腎騾綜合晉征拳在繼積極鳥改善噴肝功假能的公基礎(chǔ)候上,抖采取禮以下鎮(zhèn)措施路:避免巡壽或消跪除各亡種誘別因,翻如預(yù)測(cè)防和墾控制覽食管明胃底艱靜脈旅曲張妖破裂彼出血薦、繼璃發(fā)感夢(mèng)染等告并發(fā)蛙癥;避免日使用碼腎毒椅性的嘉藥物牌、避段免強(qiáng)梢烈利六尿和懲大量照放腹高水;及時(shí)蔽糾正柔水-電解脫質(zhì)、觸酸堿遙平衡執(zhí)紊亂畝;支持埋治療偷和擴(kuò)饅容治勢(shì)療,琴包括污輸入述白蛋凡白、石血漿嫌、右溜旋糖痛酐等悼;應(yīng)用槳血管噴活性趕藥物亞八肽端加壓漂素、限多巴澇胺等蒸,可永擴(kuò)張?jiān)改I血舟管,皂降低志腎血秀管阻壁力、剖增加訴腎皮元質(zhì)血什流量覆,腎哲小球肢濾過蝴率增霉加。治祥療5.肝肺末綜合宏征目前竟無確注切有敢效的憂治療掉措施貝,吸氧輪可暫提時(shí)緩厘解癥冊(cè)狀,蒙
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