醫(yī)藥中間體哌秦1第一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.1概述(1)藥物中間體概念制藥工業(yè)是一項(xiàng)關(guān)系到人民身心健康的產(chǎn)業(yè)，在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中占有極其重要的地位。醫(yī)藥工業(yè)從生產(chǎn)的角度可分為原料藥生產(chǎn)和制劑加工兩大類(lèi)；按生產(chǎn)方式可分為天然提取藥物、生物合成藥物和化學(xué)合成藥物三大類(lèi)。

第二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物中間體，一般而言是指那些專(zhuān)門(mén)用來(lái)生產(chǎn)藥品的關(guān)鍵原料。如用來(lái)生產(chǎn)青霉素類(lèi)的關(guān)鍵中間體6-APA（6-氨基青霉烷酸）、生產(chǎn)頭孢菌素的7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）和7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸），各種頭孢菌素側(cè)鏈以及用于喹諾酮類(lèi)藥品生產(chǎn)的哌嗪及其衍生物。

第三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(2)藥物中間體的重要性隨著我國(guó)制藥工業(yè)的飛速發(fā)展，藥物合成的關(guān)鍵原料-藥物中間體對(duì)于制藥工業(yè)的發(fā)展是十分重要的，是制藥工業(yè)高速發(fā)展的基本條件。藥物中間體是一類(lèi)高技術(shù)、高附加值、用途專(zhuān)一的化工產(chǎn)品。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步和人民生活水平的不斷提高，藥品不斷更新?lián)Q代，對(duì)藥物中間體的需求會(huì)越來(lái)越大，質(zhì)量的要求也會(huì)越來(lái)越高，所以藥物中間體的開(kāi)發(fā)也會(huì)越來(lái)越重要。

第四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物品種繁多，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，醫(yī)藥行業(yè)對(duì)各種原料和醫(yī)藥中間體需求的品種較多。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步對(duì)新藥的研究開(kāi)發(fā)周期縮短，另外隨著各種新疾病的出現(xiàn)、細(xì)菌耐藥性的不斷增加也要求人們不斷開(kāi)發(fā)新的藥物。因而對(duì)于藥物中間體的品種、數(shù)量和質(zhì)量的要求更高。

第五頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，由于其較高的科技實(shí)力和經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)使其藥物中間體工業(yè)十分發(fā)達(dá)，如美、日、德等國(guó)家的藥物中間體工業(yè)具有堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。一些較大的公司，憑借自身?yè)碛猩a(chǎn)初級(jí)化工產(chǎn)品的能力，形成了獨(dú)具特色的為制藥行業(yè)提供原料、藥物中間體等，他們擁有先進(jìn)的技術(shù)、穩(wěn)定的質(zhì)量、特色的產(chǎn)品等，從而壟斷了世界制藥行業(yè)原料和藥物中間體，也獲得了良好的經(jīng)濟(jì)效益。第六頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五我國(guó)應(yīng)盡快開(kāi)發(fā)與醫(yī)藥工業(yè)配套的藥物中間體工業(yè)，為能夠開(kāi)發(fā)更多的新藥，加快我國(guó)制藥工業(yè)的快速發(fā)展提供充分的條件。第七頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(3)藥物中間體工業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)由于藥物是一特殊的產(chǎn)品，是專(zhuān)門(mén)用于人類(lèi)的衛(wèi)生與健康的，所以其專(zhuān)用性強(qiáng)、每一品種的需求量小。藥物中間體也有上述特點(diǎn)，即專(zhuān)用性強(qiáng)、產(chǎn)品質(zhì)量要求高、每一品種的需求量小、種類(lèi)繁多。第八頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的增加和毒副作用的增高，所以其更新?lián)Q代快，這也要求藥物中間體更新?lián)Q代快。充分挖掘天然產(chǎn)物和生化產(chǎn)品的潛力，及時(shí)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)出品種多、質(zhì)量高、產(chǎn)量大的藥物中間體。第九頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.2雜環(huán)類(lèi)藥物中間體

雜環(huán)化合物是最常用的醫(yī)藥中間體，由于含有N、S、O甚至P元素的雜環(huán)化合物所具有的獨(dú)特生化特性使其特別適用于修飾和改變具有生化活性的前體化合物，以提高其各項(xiàng)性能。例如，常見(jiàn)的喹諾酮類(lèi)和先鋒霉素的側(cè)鏈絕大部分是雜環(huán)化合物。第十頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.2.1哌嗪及其衍生物

哌嗪及其衍生物是一類(lèi)極其重要的醫(yī)藥中間體，如哌嗪是生產(chǎn)氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹諾酮類(lèi)藥物的關(guān)鍵中間體；N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-氧哌嗪等衍生物均廣泛用于抗生素、驅(qū)蟲(chóng)藥等藥物的生產(chǎn)，N-乙基-2，3-氧哌嗪是生產(chǎn)頭孢菌素哌拉西叮的關(guān)鍵中間。

第十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五長(zhǎng)期以來(lái)，盡管許多企業(yè)和科研單位對(duì)此領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究開(kāi)發(fā)工作，在1998年以前，我國(guó)缺乏采用先進(jìn)生產(chǎn)工藝的哌嗪及其衍生物的生產(chǎn)裝置，一直采用乙醇胺為原料，常壓法生產(chǎn)六水哌嗪，工藝落后、生產(chǎn)成本高。1998年之后，以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料的催化環(huán)合裝置后，才改變我國(guó)無(wú)水哌嗪長(zhǎng)期依賴進(jìn)口的局面。

第十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)采用哌嗪為原料生產(chǎn)N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪，一方面哌嗪的價(jià)格高，另一方面哌嗪與甲醛、甲酸反應(yīng)生產(chǎn)N-甲基哌嗪的收率不超過(guò)40%。國(guó)內(nèi)有的采用哌嗪與乙醇的催化胺化工藝，提高了收率，但成本仍較高。國(guó)外用二乙醇胺和乙胺或甲胺為原料生產(chǎn)N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪，成本比我國(guó)低得多。第十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五一哌嗪（Piperazine）

（1）性質(zhì)別名：六氫吡嗪、對(duì)二氮己烷、二亞乙基二胺等，PIP,diethylenediamine.分子式：C4H10N2分子量：86.14結(jié)構(gòu)式：

第十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五基本物化性質(zhì)：

第十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（2）用途

哌嗪與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的鹽廣泛用作人和動(dòng)物的驅(qū)蟲(chóng)劑，有機(jī)酸鹽主要用于人體，而無(wú)機(jī)酸鹽主要用作獸藥。哌嗪代替早期使用的驅(qū)蟲(chóng)藥山道年，服后安全。主要產(chǎn)品有用于生產(chǎn)驅(qū)腸蟲(chóng)藥磷酸鹽哌嗪、硫酸鹽哌嗪、乙二酸哌嗪、枸緣酸哌嗪（驅(qū)蛔靈）以及氟奮乃靜、強(qiáng)痛定和利福平等。

第十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗精神病藥-鹽酸氟奮乃靜癸氟奮乃靜第十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五哌嗪為六元環(huán)二胺，白色葉片狀結(jié)晶，有吸濕性和典型的胺臭味，有咸味。在空氣中吸收水分和二氧化碳。易溶于水和甘油，微溶于乙醇（1g哌嗪可溶于2ml乙醇中），不溶于乙醚。10%水溶液pH值為10.8-11.8。哌嗪具有典型的仲胺反應(yīng)。

第十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

利福霉素-S廣譜抗菌藥-利福平第十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五六水哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸攪拌冷卻即析出乙酸哌嗪；六水哌嗪還可用于生產(chǎn)乙酰哌嗪中間體；哌嗪也是合成氟哌酸、吡哌酸和喹諾酮等藥物的中間體；醋酸茶葉堿哌嗪化合物可用于休克和高血壓。哌嗪雌酮硫酸鹽可用于治療癲癇病等。第二十頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五哌嗪也應(yīng)用于生產(chǎn)潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑等表面活性劑類(lèi)產(chǎn)品；生產(chǎn)抗氧劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、塑料加工助劑和橡膠助劑；測(cè)定鎂、鉍、金的化學(xué)試劑。第二十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）哌嗪的生產(chǎn)

①以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪環(huán)氧乙烷和乙二胺在溶劑中反應(yīng)得β-羥乙基乙二胺，經(jīng)催化脫水縮合成六水哌嗪，再脫水得哌嗪。反應(yīng)式：

第二十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五該工藝是美國(guó)ICA公司采用的生產(chǎn)方法。優(yōu)點(diǎn):a.原料和催化劑價(jià)廉易得;b.反應(yīng)條件較溫和;c.副反應(yīng)少;d.收率高，以乙二胺計(jì)無(wú)水哌嗪的收率82%;e.每步反應(yīng)的產(chǎn)物都可以作為成品出售。

第二十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五②以環(huán)氧乙烷和氨水為原料合成哌嗪環(huán)氧乙烷與氨水反應(yīng)的乙醇胺，酸化至pH值2-3，得乙醇胺鹽酸鹽，再高溫環(huán)化。第二十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五乙醇胺與乙二胺在非均相催化劑的作用下，縮合脫水制得哌嗪，反應(yīng)式如下：

第二十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五③以乙二醇和乙二胺為原料合成哌嗪

Ni-Co氧化物為催化劑，在氨和水存在下胺化，哌嗪收率42%。該工藝路線與環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料的合成是一致的，但生產(chǎn)成本高，不如①工藝路線合理。

第二十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五④以β-羥乙基乙二胺為原料合成哌嗪

Cu-Cr-Fe氧化物為催化劑，壓力為8MPa，溫度為180℃，β-羥乙基乙二胺加氫環(huán)化可制得哌嗪，收率為91.4%，產(chǎn)品純度可達(dá)99.0%。該法副產(chǎn)物少、且哌嗪收率高。第二十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五操作過(guò)程：在高壓釜中按比例先后加入催化劑、β-羥乙基乙二胺。密封高壓釜，通入的氫氣。在反應(yīng)溫度下保持反應(yīng)數(shù)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降溫至60-80℃，出料?；旌衔锝?jīng)過(guò)濾回收催化劑。濾液進(jìn)行精餾，收集144-148℃的餾分即為無(wú)水哌嗪。

第二十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五⑤以氯乙醇為原料合成六水哌嗪

由氯乙醇經(jīng)氨化、環(huán)合合成哌嗪鹽酸鹽，再用NaOH中和得六水哌嗪，反應(yīng)式：

第二十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五乙醇胺鹽酸鹽經(jīng)濃縮后，以石蠟油為溶劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，將得到的反應(yīng)混合物經(jīng)蒸餾、冷卻后析出六水哌嗪結(jié)晶，過(guò)濾得六水哌嗪。此工藝是我國(guó)長(zhǎng)期采用的哌嗪合成工藝，污染嚴(yán)重、成本高、產(chǎn)品質(zhì)量差等應(yīng)淘汰。

第三十頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五⑥乙烯合成乙二胺、乙醇胺、副產(chǎn)哌嗪

乙烯合成路線是目前世界上哌嗪生產(chǎn)最先進(jìn)的工藝之一，其技術(shù)關(guān)鍵是催化劑。目前只有瑞典的Nobel公司解決了這一難題。該工藝收率高、污染少、成本低。但一次投資大，必須與大型的石油化工裝置配套。綜上所述，以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料經(jīng)β-羥乙基乙二胺環(huán)合生產(chǎn)哌嗪的工藝是最合理的。

第三十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五二N-甲基哌嗪（N-Methylpiperazine）

（1）性質(zhì)分子式：C5H12N2分子量：100.167

結(jié)構(gòu)式：

第三十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五N-甲基哌嗪易燃。對(duì)眼睛和皮膚有刺激性。大量使用應(yīng)穿適當(dāng)防護(hù)服。萬(wàn)一接觸到眼睛，應(yīng)立即用大量水沖洗后請(qǐng)醫(yī)生診治。

第三十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(2)用途①藥物中間體用于制取抗菌類(lèi)藥物甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星，抗精神藥三氟拉嗪，安眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐類(lèi)藥物吐立抗（硫乙哌丙嗪）驅(qū)腸蟲(chóng)藥等；②作有機(jī)合成的中間體③在橡膠、塑料等高分子化學(xué)工業(yè)也有廣泛的應(yīng)用。第三十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）N-甲基哌嗪的合成

①以哌嗪為原料合成N-甲基哌嗪方法一六水哌嗪與鹽酸作用生成鹽酸鹽，與甲醛和甲酸反應(yīng)得N-甲基哌嗪。第三十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五方法二

六水哌嗪與甲醛和甲酸反應(yīng)制成N-甲基-N`-甲酰基哌嗪，再水解將甲酰基除去得N-甲基哌嗪。第三十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五方法三六水哌嗪在催化劑作用下與甲醇催化反應(yīng)制得N-甲基哌嗪。反應(yīng)式如下:第三十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五以上三種方法的工藝路線均以哌嗪為原料，由于哌嗪價(jià)格較高，所以這三種路線均不合理。尤其以甲醛、甲酸為原料的路線，三廢量大、產(chǎn)品收率低、成本高，屬于淘汰的工藝。以哌嗪和甲醇為原料，經(jīng)催化胺化得N-甲基哌嗪的工藝是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的工藝，也是上述三條路線中較好的工藝。

第三十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五②以二乙醇胺為原料合成N-甲基哌嗪

以二乙醇胺為原料，經(jīng)催化脫水環(huán)合-高壓反應(yīng)制得N-甲基哌嗪。方法之一

二乙醇胺和甲胺在Cu/Al2O3催化下，于200℃通氫使釜內(nèi)壓力達(dá)到25MPa反應(yīng)，經(jīng)常壓分餾得N-甲基哌嗪（71%）和未反應(yīng)的哌嗪1%。第三十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五特點(diǎn)：①原料價(jià)廉易得；②產(chǎn)品收率高；③反應(yīng)條件苛刻。應(yīng)該是工業(yè)生產(chǎn)的首選。第四十頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五方法之二甲基二乙醇胺和氨在H3PO4催化下于300℃、16.4MPa反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率達(dá)79.1%以上，但分離所得N-甲基哌嗪僅13%。在Cr2O3/ZnO催化下與氨和氫于300℃、26.3MPa反應(yīng)，經(jīng)常壓分餾收集136-137℃的餾分得N-甲基哌嗪，收率達(dá)73%。

第四十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五③以環(huán)氧乙烷和甲胺為起始原料合成N-甲基哌嗪。第四十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五特點(diǎn)：①原料甲胺與環(huán)氧乙烷、液氨來(lái)源豐富；②兩步縮合反應(yīng)的催化劑易得；③中間產(chǎn)品N-甲基乙醇胺、N-甲基乙二胺和N-甲基-N'-β-羥乙基乙二胺均可作為產(chǎn)品出售；④每一步反應(yīng)的收率都較高；⑤缺點(diǎn)是工藝流程長(zhǎng)。

第四十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五三2-甲基哌嗪

（2-Methylpiperazine）

（1）性質(zhì)

有哌嗪臭味的無(wú)色片狀結(jié)晶，易溶于水、乙醇、氯仿和苯，水溶液呈堿性。熔點(diǎn)62℃,沸點(diǎn)155-155.5

℃分子式：C5H12N2分子量：100.167

結(jié)構(gòu)式：

第四十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（2）用途

2-甲基哌嗪主要用于合成喹諾酮類(lèi)抗菌藥洛美沙星（Lomefloxacin）。重要的醫(yī)藥中間體。

第四十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）2-甲基哌嗪的合成

①以1，2-丙二胺和乙醇胺為原料向1，2-丙二胺和乙醇胺中通入氨氣，高溫加壓下氫化，一步制得。

第四十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五②以環(huán)氧丙烷與乙二胺先制成N-(β-羥丙基)乙二胺后再閉環(huán)制得。

路線②反應(yīng)條件溫和、收率高，工藝路線較合理。

第四十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五四N-(β-羥乙基)哌嗪

（N-(2-Hydroxyethyl)piperazine）

別名：哌嗪基乙醇、N-（羥乙基）哌嗪等。（1）性質(zhì)分子式：C6H14N2O分子量：134.190結(jié)構(gòu)式：第四十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五液體，能與水混溶。對(duì)眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性。應(yīng)密封保存。物化性質(zhì)如下：

（2）用途用于精神病藥物氟奮乃靜，也用于有機(jī)合成等。第四十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）合成由六水哌嗪與環(huán)氧乙烷反應(yīng)而得。將哌嗪加水溶解后加入高壓釜中，升溫至60℃，通入環(huán)氧乙烷反應(yīng)7h，然后升溫至80℃，反應(yīng)2h即得N-(β-羥乙基)哌嗪，收率85%以上。第五十頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五在生產(chǎn)過(guò)程中不可避免地產(chǎn)生約5%的N-乙基哌嗪副產(chǎn)品，但由于其沸點(diǎn)與N-(β-羥乙基)哌嗪相近，分離較困難。第五十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五五1-二乙氨基甲?；哙海∟,N-Diethyl-1-piperazinecarboxamide）

(1)性質(zhì)分子式：C9H19N3O分子量：185.27結(jié)構(gòu)式：

第五十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常溫下為液體。

真空度/Pa沸點(diǎn)/℃267175-180333114-116400113.3-115.5（2）用途用于抗絲蟲(chóng)藥物海群生（hetrazan）的合成。

第五十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）合成由六水哌嗪與二乙氨基甲酰氯縮合而成。將派嗪醇溶液與NaOH溶液冷卻至10℃，加入二乙氨基甲酰氯，在15℃以下攪拌2h，即生成1-二乙氨基甲酰基哌嗪。

第五十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五六1-甲基-4-氨基哌嗪

（4-Amino-1-methylpiperazine）

別名：1-氨基-4-甲基哌嗪、1-甲基