化學藥物設計與開發(fā)前沿第一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五一、藥物作用的生物學基礎

藥物作用的生物靶點藥物作用的體內(nèi)過程藥物一受體相互作用的化學本質(zhì)二、藥物開發(fā)的基本途徑與方法先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化方法三、計算機輔助藥物設計簡介四、臨床候選藥物的研究與開發(fā)

臨床前體內(nèi)外藥效學評價臨床前安全性評價

臨床前藥學研究藥物臨床研究目錄第二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五第四講復習思考題藥物作用的生物靶點有哪些？簡述藥物一受體相互作用的化學本質(zhì)。簡述先導化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。簡述先導化合物的優(yōu)化方法。簡述候選藥物的研究與開發(fā)步驟。比較合理藥物設計與非合理藥物設計的概念。第三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五半個世紀之前，人們對在細胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗和嘗試，主要是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預見性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低，促使人們發(fā)展具有較高預測性的更合理的研究方法。第四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…第五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五隨著生命科學的相關學科在上世紀后半期的迅速發(fā)展，定量構效關系、合理藥物設計、計算機輔助藥物設計、組合化學、高通量篩選等新技術、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術被應用到新藥的研究之中，新藥設計學也應運而生。近十年來，新藥設計與開發(fā)有了突飛猛進的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機。第六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五新藥設計新技術…相應模型微生物第七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

藥物作用的生物學基礎第八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結構藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結構藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結構藥物的藥理作用與化學結構類型的關系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結構藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結合，這包括二者在立體空間上互補；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結合，進而引起受體生物大分子構象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關的一系列生物化學反應。第九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五一、藥物作用的生物靶點能夠與藥物分子結合并產(chǎn)生藥理效應的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點。這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點的藥物約占52%；以酶為作用靶點的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點的藥物約占6%；以核酸為作用靶點的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點尚不清楚。

第十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1.以受體為靶點藥物與受體結合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結合。第十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動劑阿芬他尼等。

第十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincross-linkedreceptor）第十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達，有關它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其相應的配基。第十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2.以酶為靶點

由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構成了一類重要的藥物作用靶點。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設計的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

第十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產(chǎn)生或釋放時能介導多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學和藥學研究的前沿領域之一。第十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五3.以離子通道為靶點

帶電荷的離子由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細胞與細胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進出細胞的量，進而調(diào)節(jié)相應的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance第十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五這方面的研究近年來進展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

第十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五4.以核酸為靶點

人們普遍認為腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設計的靶，利用反義技術(antisensetechnology)抑制癌細胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導，以DNA為靶點設計新的抗癌藥物也正在開展。

比如無環(huán)鳥苷。第十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五二、藥物作用的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點相互作用（阻斷或刺激）的能力有關。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個基本因素，一個是藥物到達作用部位的濃度，以藥物作用的動力學時相（pharmacokineticphase）來描述。另一個重要因素是藥物與生物靶點的特異性結合，以藥物作用的藥效學時相（pharmcodynamicphase）來闡述。第二十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1.動力學時相：

對于一個藥物來說，除了必須考慮它與生物靶點的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結構決定其物理化學性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力學過程。一個藥物結構改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內(nèi)動力學過程有關。

吸收(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

第二十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2．藥效學時相：

結構特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機小分子經(jīng)吸收、分布到達其作用的生物靶點后，與受體生物大分子相互作用的結果。藥物與受體分子結合形成復合物，進而引起受體構象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關的一系列生理效應。

第二十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五三、藥物一受體相互作用的化學本質(zhì)藥物分子和受體的結合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學鍵的情況。生長因子和受體…第二十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1．共價鍵結合

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結合而發(fā)揮作用的。第二十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。第二十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2．非共價鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應受體間的結合通常建立在離子鍵或更弱的結合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

第二十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五帶有電荷的蛋白多肽鏈

…第二十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結合點。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。第二十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結構中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結合形成復合物。

第二十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

普魯卡因第三十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五四、藥物與受體相互作用的立體效應由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結構。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結合。第三十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構，即幾何異構和光學異構對藥物活性有較大的影響。幾何異構是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。順反異構第三十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五光學異構分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學異構體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍。第三十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五藥物中光學異構體生理活性的差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個酚羥基；3）側鏈上的醇羥基。而L-異構體只能有兩點結合。第三十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構體則為5-HT3受體的激動劑。

第三十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五除了藥物受體對藥物的光學活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進入機體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結合的情況，可導致藥效上的差別。胃腸道對D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動轉(zhuǎn)運。在藥物代謝過程中代謝酶對藥物的立體選擇性也可導致代謝差異，代謝酶多為光學活性的大分子?？蓪е麓x速率和藥效、毒性的差異。第三十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

藥物開發(fā)的基本途徑與方法第三十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五有目的的研究一個新藥，首先要確定其治療用途，藥物在體內(nèi)可能作用的靶點和判定藥物活性的藥理模型，在這些基礎上進行藥物化學的研究工作。苗頭化合物：類藥性---輝瑞藥物化學家五原則（分子量小于500，氫鍵給體數(shù)目小于5，氫鍵受體數(shù)目小于10，脂水分配系數(shù)小于5，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)小于10）。先導化合物：一是發(fā)現(xiàn)先導化合物，二是對先導化合物進行結構優(yōu)化。候選藥物。成藥性：理化性質(zhì)，生化性質(zhì)

（代謝轉(zhuǎn)化、血漿結合轉(zhuǎn)運）；

藥代性質(zhì)；毒副作用。第三十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點。先導化合物是指有獨特結構且具有一定生物活性的化合物。它可能因為活性太小，選擇性不高，或藥代動力學性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結構的基礎上，進行一系列的結構改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導化合物大體是通過四個途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機制設計藥物。第三十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1、從天然資源得到先導化合物從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。后采用結構修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。從微生物資源的開發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導化合物，近代應用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。第四十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五例如用對β-內(nèi)酰胺類抗生素特別敏感的菌株，并用不同β-內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實驗，發(fā)現(xiàn)了克拉維酸和硫霉素等強力抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的藥物。第四十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2、以現(xiàn)有的藥物作為先導物已有的藥物中有些可被選作先導物，進一步優(yōu)化得到新藥。這可有以下的幾種類型。(1)由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物：在某些情況下，一藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結構類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。第四十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五(2)通過藥物代謝研究得到先導物：藥物通過體內(nèi)代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。采用這類先導物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來藥物更好的藥物。例如，抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原藥強，且有副作用小、生效快的優(yōu)點。第四十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五(3)以現(xiàn)有突破性藥物作先導：近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權保護的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。第四十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物現(xiàn)代生理學認為，人體被化學信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制。體內(nèi)存在一個非常復雜的信息交換系統(tǒng)，每一個信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被識別。患病時機體失去了平衡，而藥物治療，就是用外源性的化學物質(zhì)（信使），來幫助機體恢復平衡。根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，被稱作合理藥物設計（RationalDrugDesign）。通常是針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物。

第四十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五于是內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動劑就順理成章的成了藥物研究的先導化合物。例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作為先導化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體的正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。第四十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五4、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物在上世紀八十年代初，科學家提出一種新藥研究的新思路，即對含有數(shù)十萬乃至數(shù)百萬個化合物的化學品庫進行同步的合成和篩選，這一方法現(xiàn)叫做組合化學(CombinationalChemistry)。組合化學化合物庫的構建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性的化合物分子。傳統(tǒng)化學合成…組合化學合成…第四十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五組合化學也被稱為非合理藥物設計(IrrationalDrugDesign)，其研究策略是采用構建大量不同結構的化合物庫，并不進行混合物的分離，通過高通量篩選(High-ThroughputScreening)，發(fā)現(xiàn)其組分具有生物活性后再進行分離并確定其結構。對沒有活性的大量化合物就不做結構確證和分離的工作。所得到的活性化合物可成為進一步研究的先導化合物。高通量篩選是組合化學能否實施的一個關鍵。以影響生命過程的一些環(huán)節(jié)的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶標進行分離，純化和鑒定，由此建立起分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型。在此基礎上加上自動化操作系統(tǒng)，即可以實現(xiàn)高通量、快速、微劑量的篩選。第四十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五二、先導化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過程中，確定了先導化合物后，進一步的工作就是對先導化合物進行優(yōu)化，以得到與先導化合物類似結構的較好的藥物。使其活性更強、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動力學性質(zhì)。通常用于先導化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進行替換、前藥設計、軟藥設計、定量構效關系研究等等。第四十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1、采用生物電子等排體進行替換元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。這一關系被擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團，被稱作電子等排體。外層電子數(shù)4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI第五十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）的并相互替代應用的較多。利用生物電子電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，是藥物化學家設計研究藥物的經(jīng)典方法。對得到的化合物進行藥理篩選，可能得到比先導化合物更優(yōu)的化合物或藥物。第五十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2、前藥設計

藥物經(jīng)過化學結構修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，但在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，則稱原來的藥物為母體藥物(ParentDrug)，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥(Prodrug)。概括起來前藥設計的目的主要有以下四個方面。⑴增加藥物的代謝穩(wěn)定性。⑵干擾轉(zhuǎn)運特點，使藥物定向靶細胞，提高作用選擇性。⑶消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味。⑷改變?nèi)芙舛纫赃m應劑型的需要。第五十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五如羧芐青霉素口服時對胃酸不穩(wěn)定，易被分解失效。將其側鏈上的羧基酯化為茚滿酯則對酸穩(wěn)定，可供口服，吸收得以改善。雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝，作用時間短暫。與長鏈脂肪酸形成的酯類，因不溶于水而貯存于體內(nèi)脂肪組織中成為延效制劑。

第五十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五利用作用部位的某些特異的物理及化學或生物學特性，應用前藥原理設計前體藥物，可使藥物在某些特定靶組織中定位。如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細胞有良好治療作用，則可以在藥物分子上引入一個載體，使藥物能轉(zhuǎn)運到靶組織細胞部位，而后，通過酶的作用或化學環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來。許多有效的抗癌藥物就是根據(jù)這種設想而設計的，例如從氮芥到環(huán)磷酰胺。

第五十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五許多藥物由于味覺不良而限制其應用。例如抗瘧藥奎寧具有強烈的苦味，利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧，適合于小兒應用。許多抗生素都有強烈的苦味，例如氯霉素、紅霉素等，就是利用結構中的羥基?；饔脕碚诒慰辔兜?，常用的前體藥物有氯霉素棕櫚酸酯和琥珀酸酯，紅霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。第五十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五3、軟藥設計

設計出容易代謝失活的藥物，在完成治療后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為“軟藥”(softdrug)。阿曲庫銨在生理pH和體溫下，進行消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其它代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了氯筒箭毒堿類肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用。第五十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五4、定量構效關系研究

一般的構效關系的研究是根據(jù)同類藥物的結構變化，討論其活性變化的有無或趨勢，而定量構效關系是用數(shù)學函數(shù)式來表示同類藥物結構變化后活性的改變。同類藥物是指具有相同基本結構并有同一藥理作用類型的藥物。用于先導物的優(yōu)化則是指同一個先導物用不同的電子等排體進行替換得的一系列同類物。利用所得的數(shù)學函數(shù)式可以預測未合成的化合物的活性和估計同類藥物中活性最優(yōu)的化合物。定量構效關系經(jīng)常使用的物理化學參數(shù)如下表所示：第五十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五第五十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五在使用的參數(shù)中，有的需用化合物測定，有些可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進行計算?，F(xiàn)在已積累了很多用于定量構效關系研究的數(shù)據(jù)，可在文獻中查到。利用這些數(shù)據(jù)可以推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)，使之可進行活性預測。第五十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五利用定量構效關系方法進行先導物優(yōu)化的一般過程如圖所示：第六十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五計算機輔助藥物設計簡介

第六十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五隨著計算機圖形學的發(fā)展，在20世紀80年代初期出現(xiàn)了計算機輔助分子造型術（Computer-AidedMolecularModeling），該技術一問世，立刻受到了藥物化學家的關注。藥物化學家把該技術與新藥設計的一個分支——合理藥物設計（RationalDrugDesign）相結合，迅速發(fā)展成現(xiàn)在總稱為計算機輔助藥物設計（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大類方法，成為新藥設計的一個有力的研究工具。依據(jù)合理藥物設計的基本假定，藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白質(zhì)分子相結合而產(chǎn)生的。第六十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五研究小分子和大分子的立體空間和化學鍵力的相互作用，是合理藥物設計的重要內(nèi)容。為了直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學結合作用，早期的研究者用示意圖和各種分子模型來進行研究。

二氫葉酸還原酶的分子模型…

第六十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五計算機輔助分子造型術既可以在顯示器屏幕上建立三維化學分子結構模型，而且可利用多年來計算機化學（ComputerChemistry）的成果，在這些模型基礎上來計算各種分子的特性和分子間的相互作用。利用這種圖示化的技術，化學家可在顯示器屏幕上隨意剪裁、連接、建造和組合分子，使之適應所作用的大分子。第六十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五小分子和大分子結合的示意圖…

第六十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五計算機輔助藥物設計現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計算機圖示和計算方法，主要有：分子造形術(MolecularModel)，分子作用力學方法(MolecularMechanics)，分子動力學方法(MolecularDynamics)，靜電學方法(Electrostatics)，量子力學方法(QuantumMechanics)，計算化學方法(ComputationalAlchemy)，對接術(Docking)，從頭設計法(DeNovoDesign)，構象分子場分析方法(ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa)，3-D定量構效關系(3-DQuantitativeStructure-ActivityRelationships，3-DQSAR)，藥效團建模法(PharmacophoreModeling)等。第六十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五廣義的計算機輔助藥物設計也包括利用計算機搜尋，檢索資料，處理信息。如現(xiàn)在建立的受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫，蛋白質(zhì)的立體結構數(shù)據(jù)庫。組合化學（CombinationChemistry）和高通量篩選（HighThroughputScreen）也都必須使用計算機處理。第六十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五在用計算機輔助藥物設計時，可根據(jù)受體的化學和幾何結構是否已知，把研究的問題分成兩大類：對接問題和確定藥效團問題。如果受體的結構已知，目標為設計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能的受體-藥物復合物的小分子藥物。該問題簡稱為對接問題。實際上迄今為止，采用X-射線衍射結晶法或核磁共振技術法詳盡研究過的受體的數(shù)量較少，大部分受體的三維結構都不清楚。一般是通過實驗發(fā)現(xiàn)受體的配體，利用這些配體的幾何結構和化學特征，通過計算機的幫助得到受體的信息，特別是得到該類藥物的藥效團(Pharmacophore)。該類問題簡稱為確定藥效團問題。

第六十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五現(xiàn)已有一些成功的實例的報道。例如美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為靶進行酶抑制劑設計的研究。先利用HIV蛋白酶的晶體結構數(shù)據(jù)推算出該酶結構的互補結構。再以化合物結構數(shù)據(jù)庫中分子形狀進行對比，疊合，打分。然后對分數(shù)高的進行合成和活性篩選。第六十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五依照他們與蛋白質(zhì)表面形成氫鍵能力的大??；分子側鏈被酶的底物包容的情況及合成的難易程度，篩選出一個化合物，溴哌醇。其羥基恰好可以與酶活性部位的天冬氨酸作用。對進一步修飾改造的氟哌啶醇及還原的羥基哌啶醇所進行的活性測定表明其對HIV蛋白酶有抑制活性，并具有很高的選擇性。這說明用計算機數(shù)據(jù)庫方法尋找先導化合物是可以成功的。計算機輔助藥物設計方法現(xiàn)已在制藥工業(yè)中得到廣泛的應用。很多用于計算機輔助藥物設計的軟件已經(jīng)商業(yè)化，也有很多數(shù)據(jù)庫被商品化或可免費使用。據(jù)報道：現(xiàn)在每項有一定規(guī)模的新藥研究工作中，計算機輔助藥物設計的研究都是一部分基本的研究內(nèi)容；現(xiàn)在世界上每一個大的制藥公司都在使用計算機技術以加速新藥的研發(fā)速度。第七十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五臨床候選藥物的研究與開發(fā)第七十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時間…第七十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五一、臨床前體內(nèi)外藥效學評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價新藥的基礎。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價應該在從生物實驗到臨床試驗的所有階段進行。藥物是否有效最終是由臨床試驗決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學評價的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權的問題。藥效學實驗也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結構類型或新的作用機制。因此新藥藥效學評價一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。第七十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五1．藥效學研究的內(nèi)容：

新藥的藥效學研究是研究藥物的生化、生理效應及機制以及劑量和效應之間的關系，主要評價擬用于臨床預防、診斷、治療作用有關的新藥的藥理作用的觀測和作用機理的探討。第七十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五2．藥效學研究的目的

藥效學研究的目的：①確定新藥預期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強度③闡明新藥的作用部位和機制④發(fā)現(xiàn)預期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇合適的適應癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報提供可靠的試驗依據(jù)及促進新藥的開發(fā)。第七十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五3．藥效學評價實驗設計藥效研究的基本要求如下：方法應有兩種以上，其中必須有整體實驗或動物模型實驗，所用方法和模型要能反應藥理作用的本質(zhì)指標應能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應明確、客觀、可定量劑量設計能反應量效關系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實驗應用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應與臨床用藥途徑一致。第七十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五實驗設計要求如下：實驗設計原則：重復、隨機、對照試驗方法和實驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗：反映的藥效結果可靠性大，與臨床實際治療應用比較相近。藥物體內(nèi)試驗結果往往是其藥效評價的主要指標。在動物體內(nèi)試驗中，動物選擇是否得當，直接關系著實驗的成功和質(zhì)量高低。

第七十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五4．藥效學評價分析藥效學評價分析是通過藥效試驗，應用有關指標對藥物的科學評價。通過評價證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強度如何，是否比標準藥物作用強，強多少倍；作用是否持續(xù)，強度變化是否隨時間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點；受什么因素的影響。藥效評價的定量分析方法：量-效關系分析時-效關系分析構-效關系分析時-量關系分析藥-靶關系分析第七十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五5．新藥作用機制的研究藥物作用機制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應的本質(zhì)，同時對于提高療效，設計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機制不清楚，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床應用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當發(fā)現(xiàn)新藥有新作用機制時一方面，盡快開展全面的藥效學，安全性和臨床評價以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機制的苗頭時，應該盡早收集類似化合物進行綜合評選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。第七十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五二、臨床前安全性評價安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應監(jiān)測的范疇，就非臨床研究項目時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等安全性評價研究約占整個臨床前研究時間的90%。臨床前安全性評價的質(zhì)量主要就是看是否認真實施非臨床實驗研究規(guī)范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡稱GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年１月１日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》認證的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。第八十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五（一）新藥臨床前安全性評價的目的預測臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強弱，找出毒性反應及毒性反應的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應及預防和解救措施提供依據(jù)確定新藥