圍生期藥理學(xué)第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)圍生期藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、胎盤藥物代謝動(dòng)力學(xué)

胎盤的解剖和生理胎盤絨毛與母體直接接觸的面積約10～15平方米50年代西德生產(chǎn)的新藥反應(yīng)停用于治療早孕反應(yīng)，短短5年間西德出生5000多例海豹樣畸胎。圍生期:妊娠第28周到產(chǎn)后一周第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五呼吸器官循環(huán)器官代謝器官排泄器官營養(yǎng)器官內(nèi)分泌器官胎盤的生理作用各種細(xì)胞因子産生各種酶産生消化器官第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五單純擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用（一）胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)功能幾乎所有藥物都可以通過胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)影響藥物在胎盤擴(kuò)散的常見因素1，分子量分子量<400者容易透過胎盤，分子量>1000一般難于擴(kuò)散2,脂溶性脂溶性高容易透過胎盤甾體類激素脂溶性低不容易透過胎盤肝素轉(zhuǎn)運(yùn)生理性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和藥物第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五3，極性極性高的藥物不易透過胎盤琥珀膽堿4，血藥濃度血藥濃度在母體側(cè)高胎兒血藥濃度在胎兒側(cè)高母體5，血漿蛋白結(jié)合率藥在母血與胎血中的血漿蛋白結(jié)合率不同6,胎盤屏障的完整性及其表面積妊毒，感染，缺氧等胎盤屏障破壞通透性增強(qiáng)妊娠不同時(shí)期表面積不一樣第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五（二）胎盤的代謝功能足月胎盤微粒體中存在細(xì)胞色素P-450同工酶的活性胎盤的代謝功能《〈〈肝臟第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)妊娠期用藥第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五

第二節(jié)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物在孕婦體內(nèi)的

吸收分布代謝排泄均有不同程度的改變。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五一、妊娠期藥物的吸收妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

二、妊娠期藥物的分布第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五三、藥物與蛋白結(jié)合很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥

地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五

四、妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五五、妊娠期藥物的排泄晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五二，胎兒和新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)胎兒新生兒吸收胃內(nèi)pH高，不宜口服給藥胃腸道酶活性低分布細(xì)胞外液與體重比是成人的2倍，易使藥物稀釋代謝肝藥酶少，代謝能力差肝藥酶少，代謝能力差排泄胎盤胎兒羊水羊水腸道循環(huán)藥物羊水中蛋白少游離型藥物多羊水中藥物入皮膚藥物肝臟藥物腦血漿蛋白結(jié)合率低游離型高半衰期長于母體藥物胎糞羊水尿脂溶性藥物吸收下降體表面積大，易經(jīng)皮吸收血藥濃度低游離型藥物相對多半衰期長于母體腎小球?yàn)V過率低，經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)藥物對胎兒和新生兒的不良反應(yīng)一，藥物的致畸作用世界大約有3％的新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天性畸形我國目前共有先天性畸形患者2000多萬人

每年有60萬缺陷嬰兒出世，近半數(shù)存活?。?！1%-5%與藥物有關(guān)?。。〉谑隧?，共三十頁，編輯于2023年，星期五致畸源孕婦父親第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五飲酒對胎兒的影響慢性酒精成癮婦女胎兒先天性畸形發(fā)生率30%中毒酒精成癮婦女胎兒先天性畸形發(fā)生率50%孕婦攝取酒精量28g/天自發(fā)性流產(chǎn)率為非飲酒者的2-4倍低體重兒胎兒酒精綜合癥小頭，智力減退，唇裂，腭裂第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五(二）藥物對胎兒危險(xiǎn)度的分類美國FDA于1979年制定A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察對胎兒無損害B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床（-）或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（-），臨床驗(yàn)證資料（-）青霉素鈉等。C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，臨床驗(yàn)證資料（-）如阿司匹林、利福平D類：臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替之藥物，其效益明顯超過其危害時(shí)，再考慮應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉等。X類：證實(shí)對胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五（三）藥物對新生兒的不良反應(yīng)1,高膽紅素血癥或核黃疸磺胺類、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、西地蘭膽紅素血漿蛋白競爭性結(jié)合游離膽紅素增多腦細(xì)胞核黃疸2，高鐵血紅蛋白血癥磺胺類、對氨基水楊酸、非那西丁高鐵血紅蛋白還原酶活性低氧化高鐵血紅蛋白血癥第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五3，抗生素對新生兒的不良影響氨基苷類第八對腦神經(jīng)損害四環(huán)素類骨骼和牙齒的損害氯霉素灰嬰綜合征青霉素中樞神經(jīng)的刺激癥狀，如肌肉震顫甚至驚厥4，抗高血壓藥利血平及普萘洛爾胎兒心動(dòng)過緩利血平中樞抑制作用5，解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸出血傾向抑制血小板聚集第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五

第四節(jié)妊娠早期用藥妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。此期用藥應(yīng)特別慎重。在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第五節(jié)分娩期用藥一、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用阿片類，全身麻醉藥新生兒呼吸抑制二、子宮收縮藥和抑制藥麥角生物堿制劑子宮強(qiáng)直性收縮不適于催產(chǎn)和引產(chǎn)三，防治子癇抽搐藥物硫酸鎂過量可抑制呼吸和心臟四，分娩后子宮收縮劑麥角新堿，催產(chǎn)素，前列腺素第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第六節(jié)哺乳期用藥藥物母體血液乳汁嬰兒一，影響藥物從乳汁排泄的因素1，分子量〈200的藥物容易從乳汁排泄胰島素，肝素分子量大，不易從乳汁排泄母體中游離型藥物可從乳汁排泄3，脂溶性脂溶性大的藥物易從乳汁排泄