一相分泌與餐后血糖控制的重要性詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)（優(yōu)選）一相分泌與餐后血糖控制的重要性當(dāng)前第2頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)正常人的胰島素分泌合成的胰島素儲(chǔ)存在b細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的Ca++增加微管微絲活動(dòng)，加速細(xì)胞顆粒的移動(dòng)基礎(chǔ)分泌量：約24U，進(jìn)餐刺激：24U左右當(dāng)前第3頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)正常人的胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加,使餐后血糖水平維持在一個(gè)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988當(dāng)前第4頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)正常人的胰島素分泌特點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時(shí)間當(dāng)前第5頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(post-absorptive)夜間胰島素分泌負(fù)荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負(fù)荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗(yàn)，將血糖維持 在高水平口服葡萄糖負(fù)荷后(OGTT)混合餐后胰島素分泌當(dāng)前第6頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(yīng)(AIR)受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速(1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應(yīng)”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平當(dāng)前第7頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)

快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)當(dāng)前第8頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放(AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平當(dāng)前第9頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)當(dāng)前第10頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)0100200300400500600700800早期晚期總計(jì)血漿胰島素(pmol/l)之前之后DelPratoSetal.Diabetologia1994;37:1025–1035在正常人，給予較輕程度的高糖鉗

夾(110mg/dl)，觀察胰島素的分泌當(dāng)前第11頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)OGTT時(shí)早期胰島素分泌的特點(diǎn)OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達(dá)峰值此反映胰島素早期分泌當(dāng)前第12頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)當(dāng)前第13頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)討論內(nèi)容

正常人的胰島素分泌

2型糖尿病人的胰島素分泌早期（第一）分泌時(shí)相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)當(dāng)前第14頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病患者靜注葡萄糖

后的血漿胰島素應(yīng)答減低PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病-健康對照IRIμU/ml6040200-601005分鐘精氨酸2.5g葡萄糖20g-601005當(dāng)前第15頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)3.316.7mmol/lglucose3.3健康胰島細(xì)胞在葡萄糖刺激下的胰島素分泌當(dāng)前第16頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)健康和2型糖尿病胰島細(xì)胞在葡萄糖

刺激下的胰島素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3當(dāng)前第17頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)在經(jīng)過48小時(shí)的高濃度FFA環(huán)境培養(yǎng)的健康胰島細(xì)胞和2型糖尿病胰島細(xì)胞的胰島素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3當(dāng)前第18頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)在2型糖尿病，早期相的胰島素分泌缺失WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖

–30 0 30 60 90 120120100806040200時(shí)間(分鐘)Plasmainsulin(μU/ml)20g

葡萄糖

–30 0 30 60 90 120時(shí)間(分鐘)120100806040200Plasmainsulin(μU/ml)當(dāng)前第19頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)TimecoursesofseruminsulinconcentrationduringFSIGTTSeruminsulin(mU/L)

Time(min)當(dāng)前第20頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)OGTT時(shí)早期胰島素分泌的特點(diǎn)OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達(dá)峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高

(高血糖刺激所致)當(dāng)前第21頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)正常人和2型糖尿病的病理生理學(xué):

一相消失、餐時(shí)胰島素分泌不足隨空腹血糖升高而加重nmol/L當(dāng)前第23頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式當(dāng)前第24頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病胰島素分泌的搏動(dòng)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰腺胰島素分泌pmol/min時(shí)間060500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時(shí)間當(dāng)前第25頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病胰島素原的分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988非糖尿病者2型糖尿病患者pmol/L胰島素原150100500601202400180時(shí)間（分鐘）8004000601202400180胰島素pmol/L時(shí)間（分鐘）當(dāng)前第26頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)B細(xì)胞功能減退趨勢AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995

–10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12當(dāng)前第27頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰島素分泌特點(diǎn)缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答缺乏對進(jìn)餐后的早相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則胰島素原分泌增加胰島素分泌逐年減少當(dāng)前第28頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)討論內(nèi)容

正常人的胰島素分泌

2型糖尿病人的胰島素分泌

早期（第一）分泌時(shí)相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)當(dāng)前第29頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥一相釋放消失可預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時(shí)胰島素分泌對維持24小時(shí)血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放當(dāng)前第30頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖當(dāng)前第31頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P<0.01;P<0.05與研究1及3比較血漿胰島素(mU/mL)胰島素早期(第一)分泌時(shí)相與

肝糖輸出的關(guān)系研究I研究II研究III6050403020100*肝糖產(chǎn)生

(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相當(dāng)前第32頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖當(dāng)前第33頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)胰島素快速分泌相的減退

預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生N=254自正常人進(jìn)展為IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累積發(fā)病率010203040AIR低AIR高4年dm累積發(fā)病率N=145自IGT進(jìn)展為2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001當(dāng)前第34頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)在不同的糖耐量狀態(tài)下，胰島素敏感性和胰島素分泌在

2型糖尿病陽性()和陰性()家族史人群中的分布NGTIGTDMHOMAIRNGTIGTDMb-細(xì)胞分泌指數(shù)Log[pmolinsulin.120min-1.m-2]當(dāng)前第35頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病的進(jìn)展過程中，胰島素作用(M)和快速胰島素分泌(AIR)的狀態(tài)4-yr累計(jì)糖尿病發(fā)病率AIRMNGTIGTM4-yr累計(jì)糖尿病發(fā)病率AIRIGTDMWeyersCKetal2001;DiabetesCare24:89-94當(dāng)前第36頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)服糖后2小時(shí)血糖與

2小時(shí)胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關(guān)系MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-29Plasmainsulinpmol/l2-hrplasmaglucose(mmol/l)012024036060057134809Insulinresponseat30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hrplasmaglucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p<0.0001r=0.52p<0.01Insulinresponseat2-hr當(dāng)前第37頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)NGTNGTNGTNGTIGTDMWeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–7945004003002001000

0 1 2 3 4 5無糖耐量減退者總例數(shù)=23糖耐量進(jìn)行性減退者總例數(shù)=11胰島素快速釋放的變化

和糖耐量減退的進(jìn)展---5年追蹤快速胰島素分泌U/mL總葡萄糖消耗率－低濃度胰島素輸注當(dāng)前第38頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病的自然病程胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用

(mg/kg/minute)OGTT時(shí)，血漿胰島素濃度(μU/ml)OGTT時(shí)，血漿葡萄糖濃度(mg/dl)DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–68718014010060204003202401608030024018012060 正常 肥胖 肥胖 肥胖 消瘦 肥胖+DM+ +IGT +DM +DM 低胰島素分泌當(dāng)前第39頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)有糖尿病史的患者其他引起糖尿病異常的疾病無糖尿病家族史的健康個(gè)體有糖尿病家族史的健康個(gè)體糖尿病患者的子女糖尿病患者的孿生兄弟姊妹Prevalenceoflowinsulinresponse(%)020406080100在各種類型糖尿病家族史的人群中，低胰島素分泌指數(shù)（0.5）的分布頻率KosakaKetal1996;DiabetMed13:S109-S119當(dāng)前第40頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)人類胰島IRS-1的多態(tài)性變化：Gly972ArgGly/GlyGly972ArgMarchettiPetal.Diabetes,2002當(dāng)前第41頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)在人類胰島中，成熟及未成熟分泌顆粒在自然型()和Gly972ArgIRS-1變異型()中的分布情況未成熟成熟未成熟成熟MarchettiPetal.Diabetes,2002當(dāng)前第42頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)在鉗夾狀態(tài)，存在Gly972ArgIRS-1變異()及無變異()的B細(xì)胞功能StumvollMetal,Diabetes,2001;50:882-6當(dāng)前第43頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)總結(jié)胰島素抵抗與胰島素分泌異常（不正常的早期分泌）與糖尿病的發(fā)病相關(guān)并且是獨(dú)立且累計(jì)性相關(guān)第一相胰島素分泌的缺失可能受遺傳的影響，并且由代謝環(huán)境的變化而進(jìn)展（葡萄糖毒性和脂毒性）當(dāng)前第44頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)改善胰島素早期分泌的措施外源性胰島素替代正規(guī)胰島素快速胰島素類似物L(fēng)yspro、Aspartinsulin快速促胰島素分泌劑那格列奈(唐力)瑞格列奈(諾和龍)格列吡嗪當(dāng)前第45頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰島素分泌劑對餐后血糖的影響當(dāng)前第46頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.不同促胰島素分泌劑對餐后胰島素的影響當(dāng)前第47頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().不同促胰島素分泌劑對餐后胰島素分泌率的影響當(dāng)前第48頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負(fù)荷的影響(1)血漿葡萄糖(mmol/l)血漿胰島素(pmol/l)

血漿C-肽(mmol/l)4161006000.5分鐘01603202.5-4080240普通人胰島素快速作用胰島素類似物*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05當(dāng)前第49頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)mg/kg/min分鐘02346-30803005120葡萄糖清除率180分鐘-1.0-0.50.51.02.5-303002.0內(nèi)源性葡萄糖生成2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負(fù)荷的影響(2)1mg/kg/min0.01.50240801201800240普通胰島素快速作用胰島素類似物當(dāng)前第50頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于口服糖負(fù)荷的影響******當(dāng)前第51頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)2型糖尿病患者中，早期相胰島素的再造對于混合餐負(fù)荷后葡萄糖的影響血漿胰島素血糖變化BruceGetal.Diabetes1988;37:736–744當(dāng)前第52頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)討論內(nèi)容正常人的胰島素分泌2型糖尿病人的胰島素分泌

早期（第一）分泌時(shí)相缺如的后果餐后血糖定義及狀態(tài)當(dāng)前第53頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)糖尿病合并癥的病生理基礎(chǔ)高血糖餐后血糖的升高基礎(chǔ)血糖的升高HbA1c當(dāng)前第54頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)餐后血糖定義及狀態(tài)進(jìn)餐后的血糖，隨餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分鐘左右自基礎(chǔ)狀態(tài)開始升高正常人進(jìn)餐后1小時(shí)血糖達(dá)到峰值（140mg/dl）；

2－3小時(shí)回復(fù)至餐前水平食物中的碳水化合物在進(jìn)餐后的5－6小時(shí)內(nèi)仍然繼續(xù)被吸收2型糖尿病患者,由于胰島素分泌峰值延遲,加之胰高糖素、肝糖利用及周圍組織糖利用的異常，造成餐后血糖的持續(xù)升高,在餐后2小時(shí)達(dá)峰當(dāng)前第55頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)餐后階段急性高血糖和糖尿病合并癥GlucoseFFA,LipidsPKCGlucoseauto-oxidationAGELabileglycationOxidativestressCarbonylstress血管壁緊張動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)前第56頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖增加腎小球?yàn)V過率和腎血流增加視網(wǎng)膜血流降低運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度損壞內(nèi)皮介導(dǎo)的功能激活蛋白激酶C(PKC)

誘導(dǎo)前凝固狀態(tài)增加粘附蛋白誘導(dǎo)氧化應(yīng)激當(dāng)前第57頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)餐后血糖(急性高血糖）和冠心病(CHD)6050403020100每1,000例患者發(fā)生

CHD的危險(xiǎn)性40–114mg/dl115–133mg/dl134–156mg/dl157–189mg/dl190–532mg/dl血糖水平

致死性CHD 總CHDDonahueRPetal.Diabetes1987;36:689–92當(dāng)前第58頁\共有68頁\編于星期三\17點(diǎn)1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979餐后高血糖

是心血管并發(fā)癥的獨(dú)立高危因素1999DECODE1,餐后2小時(shí)血糖是心血管死亡率的獨(dú)立高危因素1999PacificandIndianOcean2,餐后2小時(shí)血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無此相關(guān)性1998TheRancho-BernardoStudy3,餐后2小