房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識演示文稿當(dāng)前第1頁\共有68頁\編于星期三\5點優(yōu)選房顫抗凝治療藥物再認(rèn)識當(dāng)前第2頁\共有68頁\編于星期三\5點房顫是卒中強(qiáng)烈的獨立危險因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）疾病風(fēng)險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4當(dāng)前第3頁\共有68頁\編于星期三\5點1/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham心臟病研究(N=5,070)當(dāng)前第4頁\共有68頁\編于星期三\5點房顫并發(fā)腦卒中的機(jī)制當(dāng)前第5頁\共有68頁\編于星期三\5點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險評估

出血風(fēng)險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄當(dāng)前第6頁\共有68頁\編于星期三\5點抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消融轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預(yù)防的核心策略抗凝治療ESCAFGuidelinesEHJ2010當(dāng)前第7頁\共有68頁\編于星期三\5點全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布既往有房顫病史，CHADS2≥2分者給予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****當(dāng)前第8頁\共有68頁\編于星期三\5點全球不同地區(qū)warfarin使用達(dá)標(biāo)率

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個最近的INR控制情況(%)P≤0.005vs.北美******20%0%當(dāng)前第9頁\共有68頁\編于星期三\5點存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林使用局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INR當(dāng)前第10頁\共有68頁\編于星期三\5點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析

卒中風(fēng)險評估

出血風(fēng)險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄當(dāng)前第11頁\共有68頁\編于星期三\5點CHADS2評分(2012房顫抗凝治療中國專家共識)簡單實用適合發(fā)現(xiàn)真正的高危患者心房顫動抗凝治療中國專家共識2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2評分分?jǐn)?shù)罹患率(%)充血性心力衰竭132高血壓165年齡>75歲128糖尿病118中風(fēng)或TIA210CHADS2評分的優(yōu)點風(fēng)險分?jǐn)?shù)罹患率(%)中高危險≥250--60低危險0-140-50CHADS2評分適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊弋?dāng)前第12頁\共有68頁\編于星期三\5點ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險(b)基于危險因素的CHA2-DS2-VASc評分危險因素評分心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡≥75歲2糖尿病1卒中/一過性腦缺血發(fā)作/血栓－栓塞2((MI,PAD,aorticath))血管疾病a1年齡65－74歲1性別因素(如女性)1最多得分9卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞，以及年齡超過75歲被認(rèn)為是主要危險因素，其余則為與臨床相關(guān)的非主要危險因素CammAJetal.EurHeartJ2012當(dāng)前第13頁\共有68頁\編于星期三\5點Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1當(dāng)前第14頁\共有68頁\編于星期三\5點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計量為0.537(0.539－0.608)；當(dāng)包含CHA2DS2-VASc時，該統(tǒng)計量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9當(dāng)前第15頁\共有68頁\編于星期三\5點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險“真正低?！被颊摺罢嬲臀！?/p>

◆年齡＜65歲的孤立性AF患者

◆

CHA2DS2-VACs=0分對象

NVAF患者CHADS2

評分0分意義“真正卒中低?！被颊卟恍杩鼓委煯?dāng)前第16頁\共有68頁\編于星期三\5點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險“高危”患者“高?！?/p>

◆

CHA2DS2-VACs≥2分對象

NVAF患者CHADS2

評分0-1分意義NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推薦積極抗凝治療當(dāng)前第17頁\共有68頁\編于星期三\5點當(dāng)前第18頁\共有68頁\編于星期三\5點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險評估

出血風(fēng)險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄當(dāng)前第19頁\共有68頁\編于星期三\5點HAS-BLED出血評分H高血壓（1分）A肝功能和腎功能異常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血傾向（1分）LINR值波動大（1分）E老年（年齡>65歲）（1分）D藥物和酗酒（各1分）

評分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險患者評分≥3分時提示患者出血風(fēng)險增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010當(dāng)前第20頁\共有68頁\編于星期三\5點ESC2012房顫指南對出血風(fēng)險的推薦意見推薦推薦級別證據(jù)水平抗凝治療的同時應(yīng)評估患者的出血風(fēng)險IAHAS-BLED≥3分為出血高?；颊?，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗栓藥物，且需定期評估其出血風(fēng)險IIaAHAS-BLED評分有助于用于鑒別可逆的危險因素(如未控制的高血壓，INR不穩(wěn)定等)以及合并用藥(如NSAIDs,ASA等)IIaBHAS-BLED評分并不能是抗凝治療的禁忌癥IIaB抗血小板治療(包括阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥的出血風(fēng)險接近IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012當(dāng)前第21頁\共有68頁\編于星期三\5點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風(fēng)險評估

出血風(fēng)險評估

抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄當(dāng)前第22頁\共有68頁\編于星期三\5點抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時代NOACs時代當(dāng)前第23頁\共有68頁\編于星期三\5點單個抗血小板藥物（阿斯匹林）復(fù)合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷）單個抗血小板藥物＋華發(fā)林VKAs時代當(dāng)前第24頁\共有68頁\編于星期三\5點相對危險度下降[95%CI]房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林當(dāng)前第25頁\共有68頁\編于星期三\5點當(dāng)前第26頁\共有68頁\編于星期三\5點ASA+Warfarin不良事件增加當(dāng)前第27頁\共有68頁\編于星期三\5點2012中國心房顫動抗凝治療共識

在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷當(dāng)前第28頁\共有68頁\編于星期三\5點ESC2012房顫指南推薦推薦級別證據(jù)水平CHA2DS2VASc=0(年齡<65歲和孤立性房顫)患者，如無其他危險因素，不推薦進(jìn)行抗栓治療IACHA2DS2VASc=1的患者推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調(diào)整的VKA(INR2-3),達(dá)比加群、利伐沙班等ⅡaACHA2DS2VASc≥2的患者推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調(diào)整的VKA(INR2-3),達(dá)比加群、利伐沙班等IA當(dāng)患者拒絕接受OAC治療時(無論是VKAs還是NOACs)，可考慮采用抗血小板治療IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012推薦意見推薦類別證據(jù)級別當(dāng)患者拒絕接受OAC治療時(無論是VKAs還是NOACs)，可考慮采用抗血小板治療，即每日聯(lián)合服用75－100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷，或僅服用75－325mg阿司匹林(療效略低)。IIaB當(dāng)前第29頁\共有68頁\編于星期三\5點AHA/ACC2014房顫指南當(dāng)前第30頁\共有68頁\編于星期三\5點

抗血小板藥物在預(yù)防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于VKAs抗血小板藥物與口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險接近，特別是對老年患者。目前沒有證據(jù)表明應(yīng)用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預(yù)防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板藥物在房顫抗凝意見CammAJetal.EurHeartJ2012當(dāng)前第31頁\共有68頁\編于星期三\5點NOAC時代(DRAW)

達(dá)比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）華法林(warfarin)

當(dāng)前第32頁\共有68頁\編于星期三\5點NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶點當(dāng)前第33頁\共有68頁\編于星期三\5點達(dá)比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Pradaxa?)機(jī)制:強(qiáng)效、可逆性、直接抗凝血酶抑制劑(DTI)前體藥物需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性達(dá)比加群起效快(3小時內(nèi)達(dá)峰),半衰期為12-17小時生物利用率低(6%)，經(jīng)腎臟排泄率為80%用法:

110/150mg口服每日兩次固定劑量,無需調(diào)整無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測INR當(dāng)前第34頁\共有68頁\編于星期三\5點利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h達(dá)峰值）；半衰期7-11小時生物利用度高(60-80%)雙通道排泄（1/3腎臟排泄；2/3肝臟代謝)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004當(dāng)前第35頁\共有68頁\編于星期三\5點阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（

Eliquis）

機(jī)制:直接抑制Xa因子快速起效（3h達(dá)峰值）；半衰期9-14小時生物利用度高(50%)雙通道排泄（25%腎臟排泄；75%腸道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日兩次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004當(dāng)前第36頁\共有68頁\編于星期三\5點NOACs臨床使用優(yōu)點當(dāng)前第37頁\共有68頁\編于星期三\5點PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點當(dāng)前第38頁\共有68頁\編于星期三\5點新型口服抗凝藥

研究名稱

直接凝血酶抑制劑

達(dá)比加群

RE-LY1-3

直接Xa因子抑制劑

利伐沙班

ROCKET-AF4

阿哌沙班

ARISTOTLE5

依度沙班

ENGAGE

AF

TIMI

486NOAC

vswarfarin三大研究

當(dāng)前第39頁\共有68頁\編于星期三\5點40RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實達(dá)比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF同時伴有

1項高危因素?zé)o禁忌癥*R達(dá)比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達(dá)比加群150mgBIDn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險增高，肌酐清除率<30mL/min，活動性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比率當(dāng)前第40頁\共有68頁\編于星期三\5點主要療效終點:中風(fēng)或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.華法林Dabigatran150vs.華法林非劣效性p-值<0.001<0.001優(yōu)效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009當(dāng)前第41頁\共有68頁\編于星期三\5點達(dá)比加群150mg顯著降低血管性死亡風(fēng)險血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.當(dāng)前第42頁\共有68頁\編于星期三\5點43主要安全終點：總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性當(dāng)前第43頁\共有68頁\編于星期三\5點150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363當(dāng)前第44頁\共有68頁\編于星期三\5點RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量在預(yù)防卒中方面顯示出優(yōu)勢達(dá)比加群150mg更有效，而達(dá)比加群110mg有更好的安全性當(dāng)前第45頁\共有68頁\編于星期三\5點當(dāng)前第46頁\共有68頁\編于星期三\5點當(dāng)前第47頁\共有68頁\編于星期三\5點利伐沙班組（%）華法林組（%）HR

(95%CI)P-值總出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345顱內(nèi)出血0.50.70.67（0.47-0.93）0.02主要安全終點：總體出血事件當(dāng)前第48頁\共有68頁\編于星期三\5點ROCKETAF

結(jié)論Rivaroxaban在預(yù)防卒中及非中樞栓塞方面優(yōu)于華發(fā)林出血和不良事件發(fā)生率與華發(fā)林相當(dāng)，減少顱內(nèi)出血發(fā)生率在具有中至重度卒中風(fēng)險非瓣膜病房顫患者中，Rivaroxaban優(yōu)于華發(fā)林當(dāng)前第49頁\共有68頁\編于星期三\5點ARISTOTLE研究設(shè)計

當(dāng)前第50頁\共有68頁\編于星期三\5點ARISTOTLE研究結(jié)果

21%RRR31%RRR當(dāng)前第51頁\共有68頁\編于星期三\5點MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011當(dāng)前第52頁\共有68頁\編于星期三\5點研究提示阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或非中樞性栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率降低當(dāng)前第53頁\共有68頁\編于星期三\5點NOACs研究特征比較當(dāng)前第54頁\共有68頁\編于星期三\5點NOACs研究結(jié)果對比當(dāng)前第55頁\共有68頁\編于星期三\5點NOACs研究結(jié)果對比當(dāng)前第56頁\共有68頁\編于星期三\5點ESC2012AFGuideline推薦意見推薦類別證據(jù)級別CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根據(jù)性別計算評分為1分的女性)IIaA在華法林劑量調(diào)整用藥INR不穩(wěn)定或相關(guān)不良反應(yīng)，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應(yīng)用NOACsIB根據(jù)凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012當(dāng)前第57頁\共有68頁\編于星期三\5點CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風(fēng)險評估(CHA2DS2-VASc評分)01≥2評估出血風(fēng)險(HAS-BLED評分);

考慮患者評價/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達(dá)比加群阿哌沙班維生素K拮抗劑不進(jìn)行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫當(dāng)前第58頁\共有68頁\編于星期三\5點2012ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分需使用口服抗凝藥物時，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對頭的研究，故對于新型抗凝藥，并沒有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。當(dāng)前第59頁\共有68頁\編于星期三\5點ESC2012AFGuideline推薦意見推薦類別證據(jù)級別CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根據(jù)性別計算評分為1分的女性)IIaA在華法林劑量調(diào)整用藥INR不穩(wěn)定或相關(guān)不良反應(yīng)，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應(yīng)用NOACsIB根據(jù)凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012ACC2014AFGuideline推薦意見推薦類別證據(jù)級別既往中風(fēng),TIA,orCHA2DS2-VAScscore≥2,口服抗凝藥物選擇:WarfarinIANOACs(Dabigatran,Rivaroxaban,orApixaban)IB不能維持治療范圍INR情況下,推薦應(yīng)用NOACsIC2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000當(dāng)前第60頁\共有68頁\編于星期三\5點華法林優(yōu)點INR評價抗凝強(qiáng)度VitK可以拮抗漏服一、二劑通常不會產(chǎn)生臨床問題多年使用經(jīng)歷了時間的考驗維持目標(biāo)INR的能力仍可提高價格便宜當(dāng)前第61頁\共有68頁\編于星期三\5點臨床試驗中TTR的情況RE-LYROCKETAFARISTOTLETimeinTherapeuticRange(TTR)64%Mean55%Median58%Mean62%Median66%C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)當(dāng)前第62頁\共有68頁\編于星期三\5點SPORTIFIII和V華法林組與對照組患者結(jié)果事件差異

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%結(jié)果TTR<60%TTR60-75%TTR>75%死亡率,%4.21.841.69嚴(yán)重出血,%3.851.961.58中風(fēng)/外周栓塞,%2.101.341.07ArchInternMed.

2007.WhiteHD,Gr