心臟能量代謝及治療第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六正常心臟能量代謝第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心臟—耗氧最多的器官心臟每天向全身輸送6~8噸血液！心臟搏動：平均10萬次/天每搏輸出量：60-80ml心臟全天消耗約43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）能量儲備：僅20mmolPi（ATP和PCr中的高能磷酸鍵）＞90%的無機磷酸鹽(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供＞90%的無機磷酸鹽來自心肌細胞線粒體線粒體占心肌細胞體積的30%劇烈運動時，心臟動用>90%的氧化能力第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心臟—供氧的調(diào)節(jié)心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小因為冠脈血流經(jīng)心臟后，65%～70%的氧已被心肌攝取心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過冠脈血管舒張，即增加冠脈血流量的途徑心肌代謝產(chǎn)物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)作用：短暫、弱慢性供血不足時，由增加能量供給改為增加能量利用第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌能量代謝心肌收縮與舒張是一個主動耗能的過程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的轉(zhuǎn)運和肌絲滑動都需要ATP能量代謝ATP生成儲存（磷酸肌酸）利用第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六ATP來源60%-90%脂肪酸10%-40%碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮體）正常心肌ATP的來源第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心臟的供能方式葡萄糖Glu游離脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮體ketonebodies在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌代謝特點正常供氧狀態(tài)的心臟代謝第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六缺血心臟的能量代謝第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六臨床治療的啟示ACS心肌缺血，緊急開通血管是當務之急。但臨床上往往發(fā)現(xiàn)進行了PCI或CABG，開通或重建了血運，心功能也不能立即恢復，有時心電圖的恢復要延遲到數(shù)周以后.以上情況說明心肌血供（氧供）和能量生成之間尚有一系列復雜的代謝過程，缺血所致的損傷需要一定的時間進行修復.第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六臨床治療的啟示在心肌缺血的治療中除了降低O2耗，增加O2供（恢復血運）之外，能否對其能量代謝進行干預，糾正缺血時的異常代謝，以求能更有效地利用O2資源，促進能量生成改善心肌功能？開源——節(jié)流——提高O2利用率

心肌能量代謝藥第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌代謝特點正常供氧狀態(tài)的心臟代謝第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌代謝特點心肌缺血缺氧狀態(tài)的能量代謝的變化糖代謝：有氧氧化受限

糖酵解為在無氧狀態(tài)下的有效代謝方式，同時乳酸生成，可以使心肌細胞受損脂代謝：脂肪酸氧化脂酰輔酶A經(jīng)過脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A缺氧時受限，導致游離脂肪酸堆積

第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心臟能量代謝途徑的變化5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情況低氧狀況第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六無氧酵解增強動員游離脂肪酸脂肪酸氧化速度增加

顯著降低葡萄糖氧化糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián)酸中毒，胞內(nèi)Ca2+超載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮力心肌缺血時：第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌缺血與缺氧引起的心臟改變結(jié)構(gòu)改變：心臟重塑功能異常：心肌頓抑、心肌冬眠心血管事件發(fā)生時，既有不可逆的部分心肌發(fā)生壞死；同時還有存活心肌，包括頓抑心肌、冬眠心肌與正常心肌如何提高存活心肌的能力問題值得我們關注第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心力衰竭時心肌缺血缺氧

的主要原因

冠狀動脈狹窄導致心肌供血不足心肌肥厚導致氧及其它代謝底物的彌散距離增大心肌細胞線粒體密度相對減少室壁張力增大，心肌耗氧增加心肌微血管功能障礙第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心力衰竭時心肌能量代謝的變化心肌細胞能量產(chǎn)生障礙：衰竭心肌中ATP的濃度較正常下降約25%-30%心肌細胞能量利用障礙：心力衰竭時，磷酸化作用減弱，衰竭心肌組織中ATP酶的活性降低約20％一30％。這使得心肌收縮和舒張的能力下降。

主要原因：心臟底物利用的變化線粒體的氧化機能障礙

第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善心肌細胞的能量代謝過程，使心肌細胞獲得更多的能量物質(zhì)，來滿足保存細胞完整性，實現(xiàn)其生理功能需要的一種治療方法心肌能量代謝治療不是通過增加供能和減少耗能實現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響因此，代謝治療是對原有治療的補充和完善，不是替代原有治療第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌能量代謝治療改善心肌代謝的藥物機制：主要以刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝為主，脂肪酸氧化為心臟提供60％－70％的能量與蛋白質(zhì)和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如果以每消耗1升氧產(chǎn)生的熱量計算，脂肪產(chǎn)熱4.69卡，蛋白質(zhì)產(chǎn)熱4.60卡，糖產(chǎn)熱505卡。因此，從能量產(chǎn)生來講，糖比脂肪更好，因為他付出的代價少

第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六常用的心肌能量代謝藥物曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六曲美他嗪(Trimetazine)新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑通過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六曲美他嗪：作用機制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促進葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時細胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過載增加細胞膜磷脂的合成Ref:ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細胞第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六

抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化與傳統(tǒng)抗心肌缺血治療藥物不同，不通過血流動力學機制

作用于線粒體水平，直接細胞保護作用

減少細胞酸中毒，減少細胞內(nèi)鈣超負荷，減少自由基損害是傳統(tǒng)抗缺血治療的重要補充，可聯(lián)合應用曲美他嗪（Trimetazidine，萬爽力）第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六左卡尼汀（卡尼汀，肉堿，肉毒堿）1905年俄國科學家在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代謝必須的輔助因子左卡尼汀首要功能是促進脂類代謝，長鏈脂肪酸不能直接透過線粒體內(nèi)膜，需要卡尼汀的參與第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六又稱左旋肉毒堿脂肪酸代謝的必需輔助因子具有氨基酸結(jié)構(gòu)是小分子物質(zhì)：分子量為162道爾頓血漿清除半衰期：1小時左卡尼?。撼煞莺徒Y(jié)構(gòu)CH3CH3

CH3━NOHO

Oˉ+第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六脂?？嵬∫阴？嵬∫阴］o酶A左卡尼汀脂酰輔酶A脂?？嵬∫阴？嵬【€粒體內(nèi)膜線粒體外膜細胞液CT：肉堿-直線肉堿轉(zhuǎn)移酶CAT：肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代謝障礙能量產(chǎn)生障礙游離脂肪酸堆積脂肪酸β氧化ATP生成心臟收縮功能受損長鏈脂酰

CoA堆積脂?？嵬?卡尼汀比值細胞膜穩(wěn)定性下降

心衰時心肌能量代謝的改變第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用生化作用加速心肌脂肪酸的β-氧化降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低酰基卡尼汀/游離卡尼汀比值減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用

臨床作用防治心肌缺血，提高運動耐力縮小心肌梗死面積，減輕心室重構(gòu)抗心律失常，減少室顫發(fā)生率改善心臟功能第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷酸肌酸（PCr）：一種內(nèi)源性物質(zhì)PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 12000卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備在心肌細胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的消耗來維持當心肌缺血時，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先消耗PCr來維持ATP濃度第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷酸肌酸鈉：分子結(jié)構(gòu)高能N-P鍵，水解釋放12,000卡/mol的能量羧基以負離子形式存在氨基以正離子形式存在化學名：N-[亞氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物攜帶N～P高能磷酸鍵，能直接生成ATP

第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；在細胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；在肌原纖維為肌動蛋白－肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有保護纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：能量快速釋放和利用第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸鈉ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應）線粒體膜磷酸肌酸細胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸H+細胞膜主要機制：Lohmann反應第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應。在這一反應中,PCr具有陽性和陰性雙重極性的兩性離子,分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。磷酸肌酸鈉分子通過電荷反應粘附于膜磷脂減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細胞膜穩(wěn)定膜電位，減少了細胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生一、穩(wěn)定膜電位磷酸肌酸：膜保護作用第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷脂酶

溶血磷脂

PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+積蓄無氧酵解供能氧供應不足H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保護作用磷酸肌酸第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細胞膜，減少細胞過氧化損害。通過抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。

磷酸肌酸：抵抗膜磷脂過氧化損害第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六磷酸肌酸鈉具有三重作用機制的心肌細胞保護劑直接供能保護細胞膜緩解細胞能量代謝障礙保持心肌細胞結(jié)構(gòu)完整保護心肌細胞抑制自由基生成減少細胞過氧化損傷第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六1,6二磷酸果糖（FDP）糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的重要催化劑通過酶變構(gòu)效應，直接激活細胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促進糖酵解、糖利用促進ATP生成提高功能效率進入病損細胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時消耗ATP減少心肌細胞的能源消耗，有益于細胞在損傷狀態(tài)下的細胞能量代謝和葡萄糖的利用第三十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六第四十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六1,6二磷酸果糖（FDP）FDP可抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放從而減輕自由基對組織的直接損害FDP有利于增加紅細胞韌性及其在毛細血管中的變形能力，并抑制紅細胞聚集FDP可增加紅細胞內(nèi)2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于紅細胞向周圍組織釋放氧，提高紅細胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán)第